晚期非小细胞肺癌的一线治疗进展

1、晚期非小细胞肺癌的一线治疗进展晚期非小细胞肺癌的一线治疗进展非小细胞肺癌规范化多学科综合治疗的多中心协作研究 主要内容主要内容 概况概况 晚期晚期nsclcnsclc一线化疗方案的选择一线化疗方案的选择 晚期晚期nsclcnsclc一线化疗一线化疗+ +靶向治疗靶向治疗 晚期晚期nsclcnsclc一线化疗一线化疗 vsvs 靶向治疗靶向治疗 总结总结parkin dm，et al. ca cancer j clin. 2005;55:74-108病理评价病理评价分子诊断研究分子诊断研究 egfregfr突变，尤其是外显子突变，尤其是外显子1919缺失，与缺失，与tkitki治疗治疗疗效之间相

2、关。所以，疗效之间相关。所以， egfregfr突变可用于选择突变可用于选择有效患者。有效患者。 k-rask-ras在约在约15%-30%15%-30%的的 肺腺癌患者突变，并且肺腺癌患者突变，并且与烟草暴露有关。尽管其突变与结直肠癌患与烟草暴露有关。尽管其突变与结直肠癌患者抗者抗egfregfr单抗治疗有关，但与单抗治疗有关，但与tkitki治疗尚无明治疗尚无明确关系。确关系。 alk(alk(间变性淋巴瘤激酶）突变约占间变性淋巴瘤激酶）突变约占5%5%的的nsclcnsclc患者，常见于腺癌和女性，曾吸烟或不吸烟患者，常见于腺癌和女性，曾吸烟或不吸烟患者。克唑替尼（患者。克唑替尼（cri

3、zotinibcrizotinib) )缓解率达缓解率达60%60%。病理评价病理评价细支气管肺胞癌（细支气管肺胞癌（bacbac） 细支气管肺胞癌（细支气管肺胞癌（bacbac）由于其发病率升高，而且表皮）由于其发病率升高，而且表皮生长因子受体生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（酪氨酸激酶抑制剂（egfr-tkiegfr-tki）对该）对该类型肺癌有较好的疗效，近年来受到重视。类型肺癌有较好的疗效，近年来受到重视。 病理组织学将具有支气管肺泡癌特征的肺癌分为粘液病理组织学将具有支气管肺泡癌特征的肺癌分为粘液型、非粘液型和混合型支气管肺泡癌三类。非粘液型型、非粘液型和混合型支气管肺泡癌三类。非粘液型

4、bacbac表达表达ttf-1ttf-1、ck7ck7，而不表达，而不表达ck20ck20。粘液型则有一种。粘液型则有一种变异的免疫表型，表达变异的免疫表型，表达ck20ck20、ck7ck7，而不表达，而不表达ttf-1ttf-1。 严格意义上，支气管肺泡癌仅沿着原有的肺泡结构蔓严格意义上，支气管肺泡癌仅沿着原有的肺泡结构蔓延，既不侵犯肺实质和胸膜，又不侵入淋巴引流系统。延，既不侵犯肺实质和胸膜，又不侵入淋巴引流系统。此类单纯的支气管肺泡癌只占全部此类单纯的支气管肺泡癌只占全部nsclcnsclc的的2%-5%2%-5%，但，但大约大约20% nsclc 20% nsclc 的肿瘤组织中包含

5、支气管肺泡癌成分。的肿瘤组织中包含支气管肺泡癌成分。13 wclc公布了最新的肺癌分期系统 肿瘤大小由3组增至5组：t1,7cm 同一肺叶的卫星结节划为t3 同侧肺不同肺叶由m1改为t4 伴胸膜结节或恶性胸膜播散由t4改为m1 m1a结节位于对侧肺；伴胸膜结节或恶性胸膜播散 m1b远处转移2009年国际肺癌研究协会（iaslc)第7版肺癌国际分期预测性和预后性标记物预测性和预后性标记物预后预后性性提供治疗效果信息，提供治疗效果信息，与何种治疗无关与何种治疗无关预测预测性性提供治疗效果信息，提供治疗效果信息，与某种特定治疗有关与某种特定治疗有关如：如：psps评分、性别、年龄、组织评分、性别、年

6、龄、组织学类型、分期等学类型、分期等如：性别、种族、吸烟状态、如：性别、种族、吸烟状态、ercc1ercc1等基因突变、组织学类型等等基因突变、组织学类型等nsclc一线个体化治疗策略ps, ps, 性别性别, , 分期分期, , 种族种族, ,组织学组织学生物标记生物标记物物细胞毒药物细胞毒药物: :ercc1; rrm1;ercc1; rrm1;brca1brca1靶向药物靶向药物: : 1)egfr mutation; 1)egfr mutation; fish; egfr copies; fish; egfr copies; kraskras2) indications for 2)

7、indications for avastinavastin单核苷多态性单核苷多态性细胞通路的方法细胞通路的方法基因组或蛋白组基因组或蛋白组预后性预后性预测性预测性药效学相关药效学相关晚期晚期nsclc: nsclc: 治疗目的治疗目的? ? longer life 延长总体生存 better life 改善症状 延长ttp 改善疾病控制率 较低毒性* 改善qol* 在二线治疗时尤其重要晚期晚期nsclcnsclc一线化疗方案的选择一线化疗方案的选择比较比较第三代新药的随机临床研究结果第三代新药的随机临床研究结果authorregimensno. ofpatientsrr(%)ms (mont

8、hs)1-year survival (%)kelly(swog 9509)tax/cbdcavnb/cddp2082022528883836schiller(ecog 1594)tax/cddpgem/cddpdocet/cddptax/cbdca292288293290212117158.18.17.48.331363135scagliotti(ilcp)gem/cddptax/cbdcavnb/cddp2052012013032309.089.099.05374337eortctax /cddpgem/cddpgem/tax3136278.18.86.9353226 cisca (cis

9、ca (顺铂顺铂cis vs. cis vs. 卡铂卡铂car) car) 荟萃分析荟萃分析: :晚期非小细胞肺癌（晚期非小细胞肺癌（nsclcnsclc）一线治疗中）一线治疗中比较顺铂和卡铂为基础化疗的独立患者数据的一项荟萃分析比较顺铂和卡铂为基础化疗的独立患者数据的一项荟萃分析. . 9 项数据 / 2 968 患者subgroupshr95% cipnon squamous 1.121.01-1.230.026squamous0.970.85-1.100.586ii generation ct0.940.80-1.110.467iii generation ct1.111.01-1.21

10、0.028meta-analysis cisca cis + new agent vs carbo + new agentardizzoni et al. asco 2006, abstract 7011晚期晚期nsclc 一线化疗（美国与日本）一线化疗（美国与日本）2004 asco annual meeting proceedings : 7006gem/cispac/cisdoc/cispac/carbo总缓解率 (%)22211717中位生存期 (月)8.17.87.48.11年生存率 (%)363131342年生存率 (%)13101111疾病进展时间ttp (月)4.2*3.43.

11、73.1schiller et al., 2002, n engl j med 346( 2), p. 95组织学类型在组织学类型在nsclcnsclc个体化个体化治疗中的地位治疗中的地位 现在，组织学类型不仅是病理学概念，更与药物的疗效和毒性有关 组织学类型已成为一些化疗药物疗效的标志物ecog 1594的回顾性分析wclc 2009- tien hoang, et al. abstract # pd6.4.1.三代化疗药物治疗不同组织学类型的三代化疗药物治疗不同组织学类型的osos和和pfspfs方案鳞癌(n=224)腺癌(n=647)大细胞癌(n=74)其他(n=194)p值mos(m)

12、紫杉醇/顺铂6.99.16.160.09健择/顺铂9.48.19.77.90.63多西紫杉醇/顺铂8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡铂9.37.68.36.90.37p值0.180.390.390.82pfs(m)紫杉醇/顺铂2.63.73.52.80.43健择/顺铂4.44.44.53.40.43多西紫杉醇/顺铂3.13.74.23.60.54三代化疗药物对不同组织学类型的nsclc疗效没有差异cis/pem vs cis/gem一线治疗nsclc 不同组织学的疗效mst, mos调整调整 p-值值hr (95% ci) pfs, mos调整调整 p-值值hr (95% ci)rr,

13、 % p-值值c/pc/gc/pc/gc/pc/g腺癌 (n=847)12.610.9p=0.0330.84 (0.71, 0.99)5.55.0p=0.1250.90 (0.78, 1.03)31.924.50.024大细胞 (n=153)10.46.7p=0.0270.67 (0.48, 0.96)4.54.2p=0.4990.89 (0.65, 1.24)31.330.90.954鳞癌 (n=473)9.410.8p=0.0501.23 (1.00, 1.51)4.45.5p=0.0021.36 (1.12, 1.65)26.936.70.033其他 nsclc(n=252)8.69.2

14、p=0.5861.08 (0.81, 1.45)4.55.6p=0.0641.28 (0.99, 1.67)33.024.20.156giorgio vittorio scagliotti, j clin oncol 2008, 26:3543-3551.jmdbjmdb东亚亚组不同组织学类型的东亚亚组不同组织学类型的osos( (韩国与中国台湾韩国与中国台湾) )非鳞癌亚组鳞癌亚组鳞癌亚组y yangang ch, et al. j t ch, et al. j thorachorac oncol. 2010; 5(5): 1-8 oncol. 2010; 5(5): 1-8力比泰力比泰 /

15、 /顺铂顺铂用于东亚人群非鳞癌患者的用于东亚人群非鳞癌患者的osos可达到可达到21.221.2月月白蛋白结合型紫杉醇的生物学依据 白蛋白结合型紫杉醇利用gp60/caveolin-1/sparc*的转胞吞途径进入肿瘤微环境，肿瘤内药物高浓度效果(desai,2008) caveolin-1和sparc在nsclc中的过度表达与预后不良相关 (yoo,2002; chin 2005; koukorakis, 2003)*gp60 白蛋白受体白蛋白受体 caveolin-1 窖蛋白窖蛋白 sparc 富含半胱胺酸的酸性分泌蛋白富含半胱胺酸的酸性分泌蛋白nab-p/cnab-p/c与与p/cp/c

16、比较的比较的期试期试验设计验设计初次化疗初次化疗ps 0-1b/ 期期nsclcn=1,0501：1白蛋白结合型紫杉：白蛋白结合型紫杉： 100mg/m2 ，第，第1、8、15天天卡铂：卡铂：auc 6，第，第1天天无预处理无预处理n=525溶剂型紫杉醇溶剂型紫杉醇： 200mg/m2 ，第，第1天天卡铂：卡铂：auc 6，第，第1天天地塞米松地塞米松+抗组胺药预处理抗组胺药预处理n=525分层因素：分层因素：分期分期(b或或 期期)年龄年龄(70或或70)性别性别组织学组织学(鳞状细胞鳞状细胞非鳞状细胞非鳞状细胞)地理区域地理区域每三周重复每三周重复abstract # lba 7511,a

17、sco2010主要终点orr-所有组织学类型rr = 1.31(1.082-1.593)33%25%缓解比例缓解比例独立放射学评价独立放射学评价nab-p/cp/cp=0.005abstract # lba 7511,asco2010主要终点orr-组织学分层41%24%缓解比例缓解比例nab-p/cp/c26%25%独立放射学评价独立放射学评价n=228n=221n=292n=310p0.001p=0.808鳞癌鳞癌非鳞癌非鳞癌abstract # lba 7511,asco2010剂量强度和治疗周期nab-p/c(n=514)p/c(n=524)紫杉醇剂量强度(mg/m2/wk) 中位(最

18、小, 最大)83(26.7,102.9) 66(32.9,88.9)治疗周期 中位(最小,最大)6(1,17)6(1,22)周期数未设定上限周期数未设定上限abstract # lba 7511,asco2010结论 在此期随机临床试验中，白蛋白结合型紫杉醇的客观缓解率显著高于溶剂型紫杉醇 (33%vs 25%,p=0.005) 白蛋白结合型紫杉醇和溶剂型紫杉醇在鳞状细胞癌亚组患者中的缓解率分别为41%vs 24% (p80 vs 80 分期分期iii vs ivrpd或毒性或毒性pd或毒性或毒性研究结果 pfs(itt) os(itt)29asco 2010 e. a. quoix, et

19、al., abstract # 2多变量生存分析(cox模型)30asco 2010 e. a. quoix, et al., abstract # 2变量变量hr(95% ci)p组组 b a0.639(0.51-0.801)10.0001ps 0-1 20.580(0.45-0.747)10.00026吸烟史吸烟史 无无 有有0.664(0.488-0.90)10.0092组织学类型组织学类型 腺癌腺癌 鳞癌鳞癌 其他其他0.679(0.497-0.929)0.843(0.507-1.17)10.01550.3072adl 6 5%0.669(0.527-0.85)10.001ifct-0

20、501ifct-0501研究带来的启示研究带来的启示 ifct-0501研究中，70%的老年患者ps 0-1。因此，对于ps较好的老年晚期nsclc患者，可考虑选择以卡铂为基础的三代化疗药物。 该研究为体能状况好的老年nsclc患者提供了联合化疗的循证医学证据。31依据依据ercc1ercc1表达设计的药物对照研究（第一个表达设计的药物对照研究（第一个iiiiii期期试验试验) )444例例iv期期nsclc均有组均有组织标织标本ercc1，m rna 表达表达1：2随机入组随机入组对照组多西他赛顺铂ercc1检测ercc1低低表达表达多西他赛多西他赛顺铂顺铂ercc1高高表达表达多西他赛多西

21、他赛/吉西他滨吉西他滨有效率结论：结论：ercc 1的检测可预测多的检测可预测多西他赛西他赛/顺铂的疗效顺铂的疗效cobo m. jco,2007,25(19):2747spainp=0.02madeit研究 研究设计：iiib or iv期期nsclc初治初治患者患者通过实时、定通过实时、定量量rt-pcr对对ercc1 mrna表达进表达进行分析行分析铂类耐药铂类耐药分析分析rrm1表达表达铂类为基础治疗铂类为基础治疗 分析分析rrm1表达表达多西他赛多西他赛60mg/m2 + 诺诺维本维本 45mg/m2 d 1, 14 every 28 days健择健择1250mg/m2 多西多西他赛

22、他赛 40mg/m2 d 1, 8 every 21 days卡铂卡铂 auc5 + 多西他赛多西他赛 75mg/m2 d 1 every 21 days卡铂卡铂auc5 + 健择健择 1250mg/m2d 1, 8 every 21 daysercc1高表达高表达 ercc1低表达低表达rrm1高表达高表达rrm1低表达低表达 rrm1高表达高表达rrm1低表达低表达首要终点首要终点: orr次要终点次要终点: os, pfssimon g, et al., j clin oncol, 2007; 25(19): 2741-46madeit研究 研究结果：n=55disease respon

23、se: n (%) cr pr sd pd 0 (0%) 23 (44%) 23 (44%) 6 (12%) overall survival (95% ci) median (months) 12 month 24 month 13.3 (11.5 - ) 59% (42 72%) 37% (21 54%)progression-free survival (95% ci) median (months) 12 month 24 month 6.6 (4.7 to 8.8) 14% (5 27%) 7% (1 19%) simon g, et al., j clin oncol, 2007;

24、 25(19): 2741-46madeit研究 研究结果：simon g, et al., j clin oncol, 2007; 25(19): 2741-46gem/cispac/cisdoc/cispac/carbo总缓解率 (%)22211717中位生存期 (月)8.17.87.48.11年生存率 (%)363131342年生存率 (%)13101111疾病进展时间ttp (月)4.2*3.43.73.113.3月6.6月madeit研究 研究结论：基于rrm1和ercc1的表达，对nsclc进行治疗决策是可行的，而且有望改善患者的预后。different impact of exc

25、ision repair cross-complementation group 1 on survival in male and female patients with inoperable nonsmall-cell lung cancer treated with carboplatin and gemcitabineholm, b. et al. j clin oncol; 27:4254-4259 2009copyright american society of clinical oncologyholm, b. et al. j clin oncol; 27:4254-425

26、9 2009fig 1. (a) kaplan-meier overall survival curve for 163 carboplatin-treated patients with non-small-cell lung cancer (nsclc) according to excision repair cross-complementation group 1 (ercc1) expression and h-score higher than 012月vs 8.2月,p=0.0211.8月vs7.9月,p=0.005小结小结 本研究证实ercc1可作为以铂类药物为基础化疗的预测

27、指标 在男性，ercc1阴性患者较阳性患者明显延长总生存目前目前ascoasco指南对分子标志物的推荐指南对分子标志物的推荐 2009年asco药物治疗iv期nsclc临床实践指南推荐d1：对晚期nsclc患者，尚无充分证据显示应常规使用分子标志物来选择治疗方案(包括rrm1在内的分子标记物)d2：基于获得更准确的组织学分类 或研究的目的，指南更新委员会支 持获得比常规细胞学检查标本更多 量的合理的组织学标本量nsclcnsclc一线化疗方案的选择相关因素一线化疗方案的选择相关因素ps ps 评分评分 重要的参考重要的参考病理组织学类型是目前病理组织学类型是目前nsclcnsclc化疗方案选择

28、的化疗方案选择的主主要依据要依据年龄年龄不是主要影响因素、慎重不是主要影响因素、慎重 主要脏器功能主要脏器功能需要仔细分析需要仔细分析尚无充分证据显示应常规使用分子标志物来选尚无充分证据显示应常规使用分子标志物来选择化疗方案择化疗方案晚期晚期nsclcnsclc一线化疗一线化疗+ +靶向治疗靶向治疗 单克隆抗体 贝伐单抗 西妥昔单抗贝伐单抗的关键临床研究*no crossover permitted; cp = carboplatin/paclitaxelcg = cisplatin/gemcitabine; pd = progression of disease1. sandler, et

29、al. nejm 20062. manegold, et al. jco 2007pdpdpd*bevplacebo + cg x 6 (n=347)bev (15mg/kg) every 3 weeks + cg x 6 (n=351)bev (7.5mg/kg) every 3 weeks + cg x 6 (n=345)既往未化疗iiib/iv期非鳞癌 (n=1,043)bevcp x 6 (n=444)bev (15mg/kg) every 3 weeks + cp x 6 (n=434)pd*pdbeve4599 研究设计1avail 研究设计2既往未化疗iiib/iv期非鳞癌 (n

30、=878)贝伐单抗的选择条件 ecog4599研究的特定排除标准 鳞癌为主的病理类型 咯血(半茶勺以上) 中枢神经系统转移 出凝血异常或伴用抗凝治疗 常规使用阿司匹林(325mg/日)n engl j med 2006;355:2542-50以上条件并非为了选择对贝伐单抗更敏感的患者，以上条件并非为了选择对贝伐单抗更敏感的患者，而是为了排除用药后可能产生严重毒副作用。而是为了排除用药后可能产生严重毒副作用。贝伐单抗联合化疗提高缓解率overall response rate (%)e45991bev 15mg/kg+ cp (n=381)cp (n=392)p0.00140302010015%

31、35%bev 7.5mg/kg+ cg (n=323)bev 15mg/kg+ cg (n=332)placebo + cg (n=324)avail2p=0.0023p0.000140302010020%30%34%overall response rate (%)cp = carboplatin/paclitaxel; cg = cisplatin/gemcitabine1. sandler, et al. nejm 20062. manegold, et al. jco 2007贝伐单抗联合化疗的pfse45991avail21. sandler, et al. nejm 20062.

32、manegold, et al. jco 2007cp = 卡铂/紫杉醇cg = 顺铂/吉西他滨; hr = hazard ratio1.00.80.60.40.20time (months)0369121518avastin 15mg/kg + cghr=0.82 (0.680.98);p=0.0301avastin 7.5mg/kg + cghr=0.75 (0.620.91);p=0.0026placebo + cgprobability of pfs6.16.76.5time (months)06121824304.56.21.00.80.60.40.20probability of

33、pfsavastin 15mg/kg + cphr=0.66 (0.570.77);p0.001cp贝伐单抗联合化疗的生存疗效但吉西他宾顺铂联合贝伐单抗但吉西他宾顺铂联合贝伐单抗生存无显著延长生存无显著延长n engl j med 2006;355:2542-50.治疗治疗osp*gc+bev 7.5mg13.6m0.42gc+bev 15mg13.4m0.76gc+安慰剂13.1mna*:与安慰剂相比manegold et al 2008 esmo贝伐单抗在紫杉醇卡铂的基础上延长生存贝伐单抗在紫杉醇卡铂的基础上延长生存生存期 (月)os概率1.00.80.60.40.20 061218243

34、0364248avastin + cp (n=300)cp (n=302)10.314.2os长达 14.2 个月死亡风险下降达 31% sandler, et al. jto 2008贝伐珠单抗为基础的治疗在组织学为腺癌的患者中达到前所未有的生存获益ecog4599ecog4599腺癌亚组腺癌亚组的的osos为目前最长为目前最长ecog4599 ecog4599 研究中老年患者分析研究中老年患者分析suresh s. ramalingam, et al. , 2008, jco. vol (1). p60-65overall survival pfsoverall survival pfse

35、cog4599 ecog4599 研究中老年患者分析研究中老年患者分析suresh s. ramalingam, et al. , 2008, jco. vol (1). p60-65egfr单抗联合含铂两药化疗：flexpirker r et al, lancet 2009; 373: 152531nsclc湿性（有胸水）iiib/iv期egfr表达长春瑞滨顺铂+ 西妥昔单抗长春瑞滨顺铂化疗顺铂 80mg/m2, d1长春瑞滨 25(30)mg/m2, d1& 8每3周方案，最多6周期维持西妥昔单抗直到pd或出现不可耐受毒性西妥昔单抗起始剂量 400mg/m2随后每周 250mg/m

36、2主要终点os入组包括了所有组织学类型患者及体力状态评分较差患者flex研究：总生存期pirker r et al, asco 2008.hr:0.871 (0.762-0.996) log rank: p=0.044mos: 11.3m vs 10.1m不同人种间的生存差异 高加索人群高加索人群亚裔仅占总体患者的10亚裔人群亚裔人群西妥昔单抗的标志物但是其他时间点的皮疹未出现如此明确的预测效应生物学机制仍需进一步明确obyrne et al 2009 asco单克隆抗体的个体化治疗 贝伐单抗的患者选择是“避害”而不是“趋利” 在nsclc中西妥昔单抗的生物标志物还不明确 在未经特定选择的患者

37、中，在一线含铂方案的基础上联合使用贝伐单抗或西妥昔单抗可延长患者生存，但延长的程度有限抗抗igf-1rigf-1r单抗联合化疗未显著改单抗联合化疗未显著改善生存善生存 胰岛素样生长因子1受体（igf-1r）酪氨酸激酶以及其下游调控的raf-mek-erk和akt-mtor-s6k信号通路对于肿瘤细胞的增殖、分化和转移过程起着重要的作用。 jassem等报告了抗igf-1r单抗figitumumab联合紫杉醇/卡铂对比紫杉醇/卡铂一线治疗晚期nsclc的随机、开放期临床研究结果。681例晚期nsclc患者，按1:1的比例随机分入figitumumab联合紫杉醇/卡铂或紫杉醇/卡铂治疗组。6个周期

38、治疗的评价结果表明，加入figitumumab并未显著改善患者os，甚至可能由于更多的不良反应反而缩短了总生存期。 分子标志物分析显示，外周血游离igf1基线水平1ng/ml患者的os在联合治疗组有获益趋势（10.2个月7.0个月），但值得注意的该亚组分析的hr接近于1（hr=0.97），因此igf11ng/ml是否可以作为figitumumab治疗的分子标志物还需要进一步的研究。n恩度组较安慰剂组进展的风险降低恩度组较安慰剂组进展的风险降低2.66 倍倍（rr2.66，p0.0000）n恩度组恩度组ttp延长延长 2.7 月（月（ 6.3 月月vs 3.6 月月, ，p0.0000） 王金万

39、，孙燕等，中国肺癌杂志王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2005；8:283-290np恩度治疗nsclc的iii期临床研究0.000.250.500.751.00050010001500analysis time （天）t组c组kaplan-meier survival estimates, by group404天277天n治疗周期：治疗周期长的病例进展的风险治疗周期：治疗周期长的病例进展的风险降低，平均每延长降低，平均每延长1个周期，风险降低约个周期，风险降低约 40%（rr0.59，p0.0000）n两组患者中位两组患者中位 生存期比较（生存期比较（ 14.9 月月vs 9.9 月月, 延

40、长延长 5.0 月，月，p0.0000）overall survival恩度联合化疗 一线治疗nsclc患者生存获益更多！np 恩度恩度 np + 安慰剂安慰剂p值值总中位生存时间（月总中位生存时间（月）14.879.900.0000初治初治15.169.770.0000复治复治14.6710.000.0186晚期晚期nsclcnsclc一线化疗一线化疗 vsvs 靶向治疗靶向治疗ipassipass：研究设计：研究设计yang ch, et al. ann oncol 2010; 21(s8):viii1-viii12. lba2.吉非替尼250 mg/d卡铂(auc5或6)紫杉醇200mg

41、/m2每3周方案* 入组患者 既往未接受化疗 年龄18岁 腺癌 不吸烟或少吸烟* 生存预期12周 ps 0-2 可测量的iiib/iv期病灶终点 主要终点：pfs(非劣效性) 次要终点- 缓解率- 总生存- 生活质量- 疾病相关症状- 安全性和耐受性 探索性终点- 生物标记物 egfr突变 egfr基因拷贝数 egfr蛋白表达*不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟15年和吸烟10包年*最大6个周期吉非替尼进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗ipass: pfs与egfr基因突变状态mokmok t et al. annals of oncology 2008, 19 (s8): lba2 t et al

42、. annals of oncology 2008, 19 (s8): lba20 04 48 81212161620202424time from randomisation (months)time from randomisation (months)0.00.00.20.20.40.40.60.60.80.81.01.0probabilityprobabilityof pfsof pfsgefitinibgefitinib egfr m+ (n=132) egfr m+ (n=132)gefitinib egfr m- (n=91)gefitinib egfr m- (n=91)car

43、boplatincarboplatin / / paclitaxelpaclitaxel egfr m+ (n=129) egfr m+ (n=129)carboplatin / paclitaxel egfr m- (n=85)carboplatin / paclitaxel egfr m- (n=85)ipassipass：osos最终结果最终结果吉非替尼组卡铂/紫杉醇组phr95%ci全组 (n)609608中位os (月)18.817.40.1090.9010.793-1.023egfr m+ (n)132129中位os (月)21.621.90.9901.0020.756-1.328

44、egfr m- (n)9185中位os (月)11.212.70.3091.1810.857-1.628egfr m未知386394yang ch, et al. ann oncol 2010; 21(s8):viii1-viii12. lba2.egfr突变组间交互检验突变组间交互检验p=0.480ipass：os最终结果吉非替尼吉非替尼组组卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇组组phr95%cifish+ (n)124125中位中位os (月月)19.618.50.8161.0340.782-1.366fish- (n)8176中位中位os (月月)13.419.70.1371.3040.919-1.8

45、51fish未知未知 (n)404407中位中位os (月月)19.417.00.0060.7990.682-0.936蛋白表达蛋白表达+ (n)132134中位中位os (月月)19.618.50.7311.0490.800-1.374蛋白表达蛋白表达- (n)5346中位中位os (月月)19.520.70.6921.0930.704-1.698蛋白表达未知蛋白表达未知 (n)424428中位中位os (月月)18.216.90.0240.8370.717-0.976yang ch, et al. ann oncol 2010; 21(s8):viii1-viii12. lba2.egfr

46、 fish组间交互检验组间交互检验p=0.428；egfr蛋白表达组间交互检验p=ncipassipass：后续治疗情况：后续治疗情况吉非替尼组吉非替尼组卡铂卡铂/紫杉醇组紫杉醇组后续化疗后续化疗 (%)49- egfr m+ (%)55- egfr m- (%)57- egfr m未知未知 (%)46-后续吉非替尼后续吉非替尼 (%)-51 egfr m+ (%)-64 egfr m- (%)-49 egfr m未知未知 (%)-47研究结论：研究结论：成熟的成熟的osos数据没有显示吉非替尼与卡铂数据没有显示吉非替尼与卡铂/ /紫杉醇在全组或紫杉醇在全组或各各egfregfr生物标记物阳性

47、生物标记物阳性/ /阴性人群中有差异，可能与较高比例患者后阴性人群中有差异，可能与较高比例患者后续接受交叉或其他有效治疗有关续接受交叉或其他有效治疗有关yang ch, et al. ann oncol 2010; 21(s8):viii1-viii12. lba2.optimaloptimal：研究设计：研究设计入组患者 (n=165) iiib/iv期nsclc 既往未经治疗 egfr m+ (19或21外显子l858r突变) ecog ps 0-2厄洛替尼150mg/d卡铂+吉西他滨卡铂auc 5 d1吉西他滨1g/m2d1/8, q3w4主要终点： pfs次要终点： orr/os/tt

48、p/缓解持续/安全性/qol探索性分析 生物标记物1:1r分层因素：突变类型；组织学；吸烟状态zhou c, et al. ann oncol 2010; 21(s8):viii1-viii12. lba13.wu yl, et al. ann oncol 2010; 21(s8):viii1-viii12. lba14.基线特征厄洛替尼 (n=82) 吉西他滨/卡铂 (n=72)中位年龄 (岁)57 (31-74)59 (36-78)年龄65岁 (%)7771男性 (%)4240腺癌 (%)8886曾或正吸烟 (%)283119位外显子缺失/l858r突变 (%)52/4854/46opti

49、maloptimal：主要终点：主要终点pfspfszhou c, et al. ann oncol 2010; 21(s8):viii1-viii12. lba13.wu yl, et al. ann oncol 2010; 21(s8):viii1-viii12. lba14.e(n=82)gc(n=72)pcr/pr (%)2/810/36orr (%)83360.0001sd (%)1346dcr (%)96820.002pd (%)417中位pfs (月)13.14.60.00011.00.80.60.40.2005101520时间时间 (月月)pfs概率概率4.613.1厄洛替尼厄

50、洛替尼 (n=82)吉西他滨卡铂吉西他滨卡铂 (n=72)hr=0.16 (0.10-0.26)log-rank p0.0001optimal：pfs的亚组分析zhou c, et al. ann oncol 2010; 21(s8):viii1-viii12. lba13.wu yl, et al. ann oncol 2010; 21(s8):viii1-viii12. lba14.00.51.01.5hr厄洛替尼更好吉西他滨卡铂更好全组0.16 (0.10-0.26)hr (95% ci)n154iv期0.18 (0.11-0.28) 138iiib期0.27 (0.06-1.16) 1

51、6女性0.13 (0.07-0.24) 91男性0.26 (0.14-0.50) 63年龄65岁0.17 (0.07-0.43) 38年龄65岁0.19 (0.11-0.31) 116ps 0-10.16 (0.10-0.26) 144ps 20.21 (0.04-1.28) 10不吸烟0.14 (0.08-0.25) 109曾/正吸烟0.21 (0.09-0.49) 45腺癌0.17 (0.11-0.28) 134非腺癌0.22 (0.06-0.73) 20optimal：研究结论 (1/2) optimaloptimal是第一项头对头比较厄洛替尼与含铂两药化是第一项头对头比较厄洛替尼与含铂

52、两药化疗一线治疗疗一线治疗egfregfr突变突变nsclcnsclc的前瞻性研究的前瞻性研究 厄洛替尼显示出明显优势，中位厄洛替尼显示出明显优势，中位pfs13.1pfs13.1个月，个月，hr=0.16(hr=0.16(对比化疗对比化疗) ) 厄洛替尼的获益贯穿于所有组织学类型、吸烟状态、厄洛替尼的获益贯穿于所有组织学类型、吸烟状态、年龄、性别及疾病分期患者年龄、性别及疾病分期患者 除皮疹外（绝大多数为轻、中度），厄洛替尼组的除皮疹外（绝大多数为轻、中度），厄洛替尼组的严重毒性反应少于化疗组严重毒性反应少于化疗组zhou c, et al. ann oncol 2010; 21(s8):v

53、iii1-viii12. lba13.wu yl, et al. ann oncol 2010; 21(s8):viii1-viii12. lba14.optimal：研究结论 (2/2) 无论何种无论何种egfregfr突变，厄洛替尼均能获益，但突变，厄洛替尼均能获益，但1919位外显位外显子突变患者的子突变患者的pfspfs略长于略长于l858rl858r突变突变 (p=0.0567)(p=0.0567) 与其他报道相似，与其他报道相似，egfregfr突变患者中其他基因突变的发突变患者中其他基因突变的发生率罕见生率罕见 基线基线c-metc-met扩增状态不能预测厄洛替尼或化疗的疗效扩增

54、状态不能预测厄洛替尼或化疗的疗效 没有发现除没有发现除egfregfr突变外的足以影响患者治疗决策的其突变外的足以影响患者治疗决策的其他基因他基因zhou c, et al. ann oncol 2010; 21(s8):viii1-viii12. lba13.wu yl, et al. ann oncol 2010; 21(s8):viii1-viii12. lba14.西班牙研究：厄洛替尼一线单药治疗gfr突变患者sirera r et al, n engl j med 2009;361:958-67.p0.001p=0.04p=0.03生存时间(月)汇总分析：egfr基因突变人群中，eg

55、fr-tki与化疗疗效比较paz-ares, et al. wclc 2009; rosell, et al. nejm 2009; mok, et al. nejm 2009. 汇总的中位汇总的中位pfs(95% 可信区间可信区间) pfs (月月)0612185.9 (5.36.5)化疗化疗 (n=375)9.8 (9.210.4)吉非替尼吉非替尼 (n=1,069)13.2 (12.014.7)特罗凯特罗凯 (n=365)torchtorch研究研究oral presentationinternational multicenter randomized phase iii study

56、of first-line erlotinib (e) followed by second-line cisplatin plus gemcitabine (cg) versus first-line cg followed by second-line e in advanced non-small cell lung cancer (ansclc) c. gridelli, et al. phase iii trial 2010 asco, # 750875torch研究：一线健择一线健择 / /顺铂治疗组的顺铂治疗组的osos优于优于一线厄洛替尼组一线厄洛替尼组中期评估时两组的中期评估时两组的os 随访随访12.9月月(至至2010年年5月月) 两组的两组的os76asco 2010 c. gridelli, et al., abstract # 7