晚期结直肠癌化疗研究进展

1、 晚期结直肠癌化疗研究进展晚期结直肠癌化疗研究进展中国医学科学院肿瘤医院 冯奉仪大肠癌的流行病学大肠癌的流行病学 欧美发病率为50-60/10万/年，我国为32/10 万/年(上海) 我国10大肿瘤之一，发病率 大城市仅次于肺癌和胃癌，农村居第5位 我国在国际发病率排行 1999中国卫生统计年鉴05101520253035胃癌肝癌肺癌食道癌结直肠癌 淋巴瘤 宫颈癌 鼻咽癌 乳腺癌 膀胱癌男女(1/100,000)f 5fu 已经应用于临床治疗乳腺、胃肠道肿瘤近40年5-fu开发5060708090 20005-fu针剂非选择性口服5fuft207uft肿瘤选择性口服5fu前体药futulon新

2、一代口服经三步活化5-fu药物希罗达5-fu治疗大肠癌方案治疗大肠癌方案欧洲欧洲(滴注滴注)方案方案 aio方案：5-fu 23002600mg/m2/24h d1.8.15.22.29.36 fa 500mg/m2/2h d1.8.15.22.29.36 dgm方案：5-fu 400mg/m2/推注 600mg/m2/22h d1.2 fa200mg/m2/2h d1.2/2w 6w美国美国(推注推注)方案方案 mayo方案：5-fu 425mg/m2/d d1.2.3.4.5 fa 20mg/m2/d d1.2.3.4.5 4w 希罗达希罗达的作用机理的作用机理肠道肠道肝脏肝脏希罗达希罗达

3、5-dfcr5-dfurcyd5-dfcr5-dfur5-fu肿瘤肿瘤 正常组织正常组织希罗达希罗达胸苷磷酸化酶胸苷磷酸化酶 （tp）cydce5-dfcr = 5-脱氧脱氧-5-氟胞苷氟胞苷; 5-dfur = 5-脱氧脱氧-5-氟尿苷氟尿苷cyd = 胞苷脱氨酶；胞苷脱氨酶；ce = 羧酸酯酶羧酸酯酶 希罗达与氟铁龙比较希罗达与氟铁龙比较 希罗达 氟铁龙 成分成分 卡培他滨（卡培他滨（500mg片剂片剂 ） 脱氧氟尿苷（脱氧氟尿苷（200mg胶囊）胶囊）代谢代谢 希罗达希罗达 ce 5-dfcr cyd 5-dfur tp 5-fu 5-dfur tp 5-futp酶活性酶活性 肿瘤组织大

4、于正常组织肿瘤组织大于正常组织 肿瘤组织大于正常组织，但在一肿瘤组织大于正常组织，但在一 些新陈代谢活跃的组织如些新陈代谢活跃的组织如小肠小肠也很高也很高吸收吸收 以原形从小肠吸收，经酶以原形从小肠吸收，经酶 只能部分以原形吸收，另一部分在只能部分以原形吸收，另一部分在tp 三步活化后作用于肿瘤组织，三步活化后作用于肿瘤组织， 酶活性很高的小肠就被转化为酶活性很高的小肠就被转化为5fu， 使肿瘤组织中的使肿瘤组织中的5fu浓度大大浓度大大 从而因正常小肠组织暴露在从而因正常小肠组织暴露在5fu中而中而 高于正常组织，大大降低全身高于正常组织，大大降低全身 引起引起腹泻腹泻 正常组织暴露在正常组

5、织暴露在5fu中的危险中的危险人体组织的人体组织的tp活性活性tp 活性活性 （g 5-fu/mg 蛋白蛋白/小时）小时）01002003004005001151152913513093098131718142324371311363525271620结直肠结直肠胃胃乳腺乳腺子宫颈子宫颈子宫子宫卵巢卵巢肾肾膀胱膀胱甲状腺甲状腺肝脏肝脏肝脏肝脏 （转移灶）（转移灶）（n=）正常组织正常组织肿瘤组织肿瘤组织*p0.05miwa m et al. eur j cancer 1998;34:127481*希罗达与氟铁龙希罗达与氟铁龙比较比较 希罗达 氟铁龙 治疗指数治疗指数 25倍倍于于5fu 12倍

6、倍于于5fu推荐剂量推荐剂量 口服，口服，单药治疗单药治疗 口服，口服，联合化疗联合化疗 2500mg/m2，bid 800- 1200mg/日日 ，tid/qid治疗方案治疗方案 单药，结直肠癌的一单药，结直肠癌的一 取代联合化疗方案中的取代联合化疗方案中的 线治疗，蒽环类和紫杉线治疗，蒽环类和紫杉 5-fu 醇治疗失败的晚期乳腺癌醇治疗失败的晚期乳腺癌已上市国家已上市国家 超过超过80个国家，个国家， 日本、韩国、中国日本、韩国、中国 包括美国、欧洲、亚洲包括美国、欧洲、亚洲effect of hepatic dysfunction on kinetics of 5-dfur4.54.03

7、.53.02.52.01.51.00.50mean plasma concentration(g/ml)024681012normal hepatic function (n=14)abnormal hepatic function (n=13)time (hours)twelves c et al. clin cancer res 1999;5:16967021schller j et al. cancer chemother pharmacol 2000;45:29172kovach js, beart rw jr. invest new drugs 1989;7:132522201816

8、141210864205-fu平均比值平均比值希罗达希罗达15-fu2原发肿瘤原发肿瘤:正常结肠正常结肠/直肠直肠正常结肠正常结肠/直肠直肠:血浆血浆原发肿瘤原发肿瘤:血浆血浆给予希罗达或给予希罗达或5-fu后，人体后，人体5-fu 浓度的平均比值浓度的平均比值 希罗达希罗达的肿瘤选择性的肿瘤选择性治疗大肠癌药物治疗大肠癌药物 5-fluorouracil ( 5-fu ) - capecitabine ( xeloda ) - uft+cf irinotecan / cpt-11 ( campto ) oxaliplatin ( eloxatin )*美国 fda 批准治疗晚期结直肠药物2个

9、随机、开放、多中心个随机、开放、多中心iii期临床试验期临床试验希罗达希罗达 对比对比mayo方案作为一线化疗治疗进展期或转移方案作为一线化疗治疗进展期或转移性性crc一个中心设在美国，另一个中心则在欧洲、以色列、澳一个中心设在美国，另一个中心则在欧洲、以色列、澳大利亚、台湾。大利亚、台湾。2个中心方案相同个中心方案相同治疗治疗希罗达希罗达 2,500mg/m2/天，连续天，连续14 天，天，3周一周期周一周期mayo方案方案: 5-fu 425mg/m2 + lv 20mg/m2 d15，每每4周重复，周重复，静脉推注静脉推注主要目的主要目的 证明至少在总有效率上与证明至少在总有效率上与5-

10、fu/cf 方案相方案相当当次要目的次要目的 比较疗效比较疗效比较药物安全性比较药物安全性比较生活质量比较生活质量比较医护资源利用情况比较医护资源利用情况 ttp st rtintegrated crc希罗达(n=603)5-fu/lv(n=604)男/女 (%)59/4161/39 年龄: 平均(范围)64 (2386)63 (2487)kps : 平均(范围)90 (70100)90 (70100) 结直肠癌 (%)70/3071/29主要转移灶 肝脏 (%) 肺脏 (%)72127314 既往辅助化疗 (%)2426希罗达 (n=603) 5-fu/lv (n=604) pr + cr

11、(%) 25.7 16.7 p0.0002 病情稳定 (%)47.8 52.2 irc* pr + cr (%) 22.4 13.2 p0.0001 病情稳定 (%)52.9 57.6 *irc =独立审查委员会integrated crc观察者integrated crc p60 岁辅助化疗 辅助化疗#integrated crc希罗达 (n=603)5-fu/lv (n=604)中位生存期 (ci)5-fu/lv: 13.1 (11.914.2)13.113.1051015202530时间 (月)估计可能性1.00.80.60.40.20024681012141618希罗达 (n=596)

12、5-fu/lv (n=593)患者(%) 腹泻口炎手足恶心 呕吐 白细胞减少综合症 发热败血症integrated crc*p147/53转移部位转移部位 (%)肝肝/肺肺78/32既往接受既往接受(新新)辅助治疗辅助治疗 (%)27*4例病人未注明例病人未注明卡培他滨和奥沙利铂联合方案卡培他滨和奥沙利铂联合方案ii期临床试验期临床试验入选时间从入选时间从2000 年年7月到月到2001年年2月月治疗中位持续时间治疗中位持续时间: 8个治疗周期个治疗周期(一例病人接受一例病人接受了了19个治疗周期的治疗个治疗周期的治疗)29%的病例在停用奥沙利铂后继续接受卡培他滨的病例在停用奥沙利铂后继续接受

13、卡培他滨的单药治疗的单药治疗病人基本情况病人基本情况n = 96 肝转移：75 肺转移：31 ( 新 ) 辅助化疗：26 未曾化疗：70 kps 80分：15 90-100：81疗效疗效 病例病例(%)95% ci总有效率总有效率 rr*5545- -65疾病稳定疾病稳定3223- -43疾病进展疾病进展62- -13早期停药早期停药62- -13*who 标准标准疾病进展时间疾病进展时间1.00.80.60.40.20.0估计概率估计概率02468101214时间时间(月月)7.1生存情况和随访生存情况和随访最后一例病人入选后最后一例病人入选后7个月以及试验开始后个月以及试验开始后15个月个

14、月, 尚尚未到中位生存期未到中位生存期到总结为止，到总结为止，96例病人中有例病人中有17例死亡例死亡22 例病人仍在接受治疗例病人仍在接受治疗34 例病人疾病尚未有进展例病人疾病尚未有进展20%的病人发生治疗相关性的病人发生治疗相关性毒副反应毒副反应(who)0 02020404060608080100100 感觉感觉恶心恶心/腹泻腹泻疲乏疲乏/手足手足神经性神经性口炎口炎神经病变神经病变呕吐呕吐无力无力综合征综合征疼痛疼痛 i.ii度度 iii.iv度度病例病例 (%)安全性总结安全性总结最常见的毒副反应是轻最常见的毒副反应是轻/中度感觉神经病变中度感觉神经病变腹泻的发生率和奥沙利铂腹泻的

15、发生率和奥沙利铂/5-fu/lv联合治疗相似联合治疗相似 34% 发生手足综合征，但仅有发生手足综合征，但仅有2%为为iii度反应度反应iii度高胆红素血症发生率度高胆红素血症发生率17%，但无临床意义，但无临床意义iv度副反应少见，和两药单独使用的安全性相似度副反应少见，和两药单独使用的安全性相似有有1例治疗相关死亡例治疗相关死亡(呼吸衰竭呼吸衰竭)结论结论卡培他滨卡培他滨 + 奥沙利铂和奥沙利铂和5-fu + 奥沙利铂奥沙利铂 (folfox 4) 疗疗效相似效相似 总有效率为总有效率为 55%，所有病例亚组资料一致具有可比性，所有病例亚组资料一致具有可比性 中位中位ttp 目前为目前为7

16、.1 个月个月 中位生存期尚未到达中位生存期尚未到达安全性好安全性好研究显示研究显示, 卡培他滨可替代卡培他滨可替代5-fu，成为治疗结直肠癌的成为治疗结直肠癌的 基本药物基本药物希罗达希罗达+ 依立替康依立替康希罗达希罗达 + 依立替康依立替康: crc治疗原理治疗原理希罗达和依立替康作为一线药物，单药有效率高希罗达和依立替康作为一线药物，单药有效率高在在5-fu/lv 基础上加用依立替康，有效率、疾病进展基础上加用依立替康，有效率、疾病进展时间以及生存率均有明显改善时间以及生存率均有明显改善依立替康对依立替康对5-fu耐药病人仍有效耐药病人仍有效作用机理不同作用机理不同 主要毒副反应仅有部

17、分交叉主要毒副反应仅有部分交叉在临床前期研究中，在临床前期研究中， 希罗达希罗达+依立替康至少具有累加依立替康至少具有累加疗效疗效希罗达希罗达 + 依立替康依立替康 i 期研究期研究: 治疗方案治疗方案181522293649依立替康依立替康70/80/90mg/m2 30 分钟分钟 静脉滴注静脉滴注希罗达口服希罗达口服1,000/1250mg/m2 一天两次一天两次第第50天重复整个治疗周期天重复整个治疗周期第第 114天天间歇间歇第第2235天天间歇间歇tewes m et al. proc am assoc cancer res 2001;42 (abst 3752)天数天数希罗达希罗达

18、 + 依立替康依立替康 i 期研究期研究: dlts与剂量的关系与剂量的关系i 期研究期研究(病例数病例数)i 期扩展研究期扩展研究 (病例数病例数)剂量剂量水平水平治疗治疗发生发生dlt治疗治疗总例数总例数dlts (病例数病例数)1,000/70309 (进行中进行中)12时间过早时间过早1,250/7082715g3 中性粒细胞减少症中性粒细胞减少症 (1)g4 腹泻腹泻(3)g4 腹泻伴腹泻伴中性粒细胞减少症中性粒细胞减少症/感染感染(1)1,250/8063g3 腹泻腹泻 (1)g3 腹泻伴腹泻伴g4 中性中性 粒细胞减少症粒细胞减少症 (1)g3 无力无力 (1)tewes m e

19、t al. proc am assoc cancer res 2001;42 (abst 3752)希罗达希罗达 + 依立替康依立替康 i 期研究期研究: 初步结果初步结果在接受评估的在接受评估的19例病人中例病人中 42% (95% ci: 2067)的病例有效的病例有效 (cr/pr) 另外另外53% (95% ci: 3076) 的病例疾病的病例疾病 稳定稳定tewes m et al. proc am assoc cancer res 2001;42 (abst 3752)希罗达希罗达 + 依立替康依立替康 i 期研究期研究: 结结 论论主要的主要的dlts 是腹泻和中性粒细胞减少症是

20、腹泻和中性粒细胞减少症 mtd 剂量为：依立替康剂量为：依立替康80mg/m2 和希罗达和希罗达 1,250mg/m215例例(33%)病人接受评估，治疗剂量为病人接受评估，治疗剂量为 依立替康依立替康 70mg/m2 +希罗希罗达达 1,250mg/m2 一天两次，有一天两次，有5例发生例发生dlts 依立替康依立替康70mg/m2 + 希罗达希罗达 1,000mg/m2 一天两次一天两次的临床的临床试验正试验正接受进一步评估接受进一步评估初步结果显示，希罗达和依立替康联合方案有明显抗肿瘤活性初步结果显示，希罗达和依立替康联合方案有明显抗肿瘤活性tewes m et al. proc am

21、assoc cancer res 2001;42 (abst 3752)英国英国/荷兰荷兰 i期研究期研究依立替康依立替康200350mg/m2 30分钟静脉滴注分钟静脉滴注口服希罗达口服希罗达7501,250mg/m2 一天两次一天两次间歇间歇天数天数 181521第第 114天天第第22天重复治疗周期天重复治疗周期英国英国/荷兰研究荷兰研究: 剂量限制性毒副反应剂量限制性毒副反应(dlts)发生率发生率剂量剂量水平水平希罗达希罗达/依立替康剂量依立替康剂量 (mg/m2)病例病例数量数量dlts(第一治疗周期第一治疗周期) dlt类型类型1750/200302750/25061*iii度肝

22、酶升高度肝酶升高31,000/2503041,000/3003+051,250/30062 iii度腹痛度腹痛iii度中性粒细胞减少症度中性粒细胞减少症*61,250/350*第第2治疗周期治疗周期3例例dlts：iii度腹泻，度腹泻，iv度发热性中性粒细胞减少症，度发热性中性粒细胞减少症，iii度度手足综合征手足综合征 英国英国/荷兰研究荷兰研究: 总总 结结最大耐受剂量最大耐受剂量 (mtd) 是是1250/300mg剂量水平剂量水平将对更多的病人进行治疗以确定推荐剂量将对更多的病人进行治疗以确定推荐剂量 希罗达希罗达 1,000mg/m2 一天两次，第一天两次，第114天天 依立替康依立

23、替康250mg/m2 30分钟静脉滴注，第分钟静脉滴注，第1天天初步疗效结果令人鼓舞，各剂量水平均有反应初步疗效结果令人鼓舞，各剂量水平均有反应ii 期临床和药代动力学研究已在计划中期临床和药代动力学研究已在计划中德国德国 i/ii 期研究期研究schleucher n et al. proc am soc clin oncol 2001;20:141a (abst 561)181522293649依立替康依立替康70 or 80mg/m2 30分钟静脉滴注分钟静脉滴注口服希罗达口服希罗达1,000 或或1,250mg/m2 一天两次一天两次间歇期间歇期第第2235天天间歇期间歇期天数天数第第

24、 114天天第第50天重复治疗周期天重复治疗周期德国研究德国研究: 总结总结推荐剂量推荐剂量 希罗达希罗达 1,000mg/m2 一天两次，第一天两次，第114，第第2235天天 依立替康依立替康 70mg/m2 30分钟静脉滴注，每周一次，分钟静脉滴注，每周一次，7周内前周内前6周周dlts 为中性粒细胞减少症和腹泻为中性粒细胞减少症和腹泻总有效率总有效率 = 45%希罗达联合放疗希罗达联合放疗希罗达希罗达 应用于放化疗的依据应用于放化疗的依据希罗达和持续输注希罗达和持续输注5-fu 的作用相似的作用相似 tp 是希罗达活化所必需的是希罗达活化所必需的1tp 在肿瘤组织中的活性高于正常组织，

25、而且放疗可进一在肿瘤组织中的活性高于正常组织，而且放疗可进一步提高步提高tp的活性的活性2在人结肠癌移植物模型中希罗达在人结肠癌移植物模型中希罗达/放疗联合应用的疗效明放疗联合应用的疗效明显优于两者单独治疗；而放疗和显优于两者单独治疗；而放疗和5-fu的联用则无明确的的联用则无明确的累加效应累加效应 21schller j et al. cancer chemother pharmacol 2000;45:29172sawada n et al. clin cancer res 1999;5:294853希罗达希罗达 在放化疗中的优势在放化疗中的优势标准标准5-fu 持续输注很不方便持续输注很

26、不方便单用放疗需要病人每天到医院治疗，因此应尽可单用放疗需要病人每天到医院治疗，因此应尽可能避免更多的不便能避免更多的不便联合放化疗对病人和医疗资源都有很高的要求联合放化疗对病人和医疗资源都有很高的要求口服希罗达可在家中服用，因此避免了上述问题口服希罗达可在家中服用，因此避免了上述问题希罗达希罗达 + 放疗放疗:治疗直肠癌的原理治疗直肠癌的原理作为放疗的联合治疗手段，与间断给药相比，作为放疗的联合治疗手段，与间断给药相比，5-fu 持续持续输注可延长生存期，而希罗达的作用类似于输注可延长生存期，而希罗达的作用类似于5-fu持续输持续输注注1 放疗提高肿瘤细胞内胸苷磷酸化酶的活性，但对正常组放疗

27、提高肿瘤细胞内胸苷磷酸化酶的活性，但对正常组织无明显作用织无明显作用2希罗达希罗达/放疗联合后疗效明显优于两者单用，而放疗和放疗联合后疗效明显优于两者单用，而放疗和5-fu合用合用 则无明确的累加效应则无明确的累加效应21oconnell mj et al. n engl j med 1994;331:50272sawada n et al. clin cancer res 1999;5:294853希罗达希罗达 + 放疗放疗 i 期研究期研究: 剂剂 量量 方方 案案 放疗放疗 1.8 gray/天天 5 天天/周，周，5周周+增强治疗骶增强治疗骶2骶骶5 5.4 gray，总剂量达总剂量达

28、50.4 gray 口服希罗达口服希罗达 放疗期间每天使用放疗期间每天使用 剂量水平剂量水平: 250，375，500，650，825以及以及 1,000 mg/m2 一天两次一天两次reese t et al. int j radiat oncol biol phys 2000;48(3 suppl.):120 (abst 20)希罗达希罗达 + 放疗放疗 i 期研究期研究: dlts 和剂量的关系和剂量的关系剂量剂量(mg/m2 一天两次一天两次)病例病例 数量数量dlts (病例数病例数)250337535006650682581,0006iii度手足综合征度手足综合征 (2) *分别在

29、治疗开始第分别在治疗开始第22天和第天和第30天发生天发生reese t et al. int j radiat oncol biol phys 2000;48(3 suppl.):120 (abst 20)希罗达希罗达 + 放疗放疗 i 期研究：不良反应期研究：不良反应 (iiv度度)发生率发生率与剂量的关系与剂量的关系这些不良反应大多为这些不良反应大多为i.ii度度， 除外除外1例例iiii度局部皮肤反应度局部皮肤反应 (650mg/m2 剂量组剂量组) 和和1例例iii度腹泻度腹泻 (1,000mg/m2 剂量组剂量组) 白细胞减少白细胞减少局部皮肤毒性局部皮肤毒性腹泻腹泻1008060

30、40200250mg/m2375mg/m2 500mg/m2650mg/m2825mg/m21,000mg/m2发生率发生率 (% 病例数病例数)reese t et al. int j radiat oncol biol phys 2000;48(3 suppl.):120 (abst 20)希罗达希罗达 + 放疗放疗 i 期研究期研究:不良反应不良反应(iiv度度)发生率和剂量的关系（续）发生率和剂量的关系（续）不良反应均为不良反应均为i.ii度度恶心恶心便秘便秘腹痛腹痛100806040200发生率发生率 (% 病例数病例数)250mg/m2375mg/m2 500mg/m2650mg/m2825mg/m21,000mg/m2reese t et al. int j radiat oncol biol phys 2000;48(3 suppl.):120 (abst 20)希罗达希罗达 + 放疗放疗 i 期研究期研究: 安全性总结安全性总结大部分不良反应为轻到中度大部分不良反应为轻到中度i.ii度度白细胞减少是最常见的毒副反应白细胞减少是最常见的毒副反应血红蛋白无明显下降血红蛋白无明显下降手足综合征仅在希罗达剂量为手足综合征仅在希罗达剂量为1,