伊布利特新型抗心律失常药物的药理和药代动力学

1、伊布利特新型抗心律失常药物的药理及药代动力学 .txt 你站在那不要动！等我飞奔过去！ 雨停了 天 晴了 女人你慢慢扫屋 我为你去扫天下了你是我的听说现在结婚很便宜， 民政局 9 块钱搞定，我请你吧你个笨蛋啊遇到这 种事要站在我后面！ 跟我走总有一天你的名字会出现在我家的户口本上。 伊 布利特一新型的抗心律失常药伊布利特（Ibutilide）是一种新近推出的川类抗心律失常药物，但其作用机制与其它的川类抗心律失常药不同，更与其它类抗心律失常药作用机制不同。它即是B -肾上腺素受体拮抗剂的同系物，又是一种甲基磺胺类化合物。此药仅供静脉注 射,主要用于快速转复心房颤动（房颤，AF ）/心房扑动（房扑

2、，AFL ）,尤其对房扑 效果更为显着。1995年12月,美国食品及药物管理局（FDA ）已批准其应用于临床。本文就伊布利特的药理作用、药代动力学、临床应用及不良反应等研究情况作一综述。一、药理作用（ 一） 化学结构富马酸伊布利特（Fumaratelbutilide）,化学名为（土 ）- N-4-4-（ 乙基庚基氨基 ）-1- 羟丁基 苯基 甲磺酰胺富马酸盐 , 是由美国普强公司研 制开发的一种新型离子通道拮抗剂类抗心律失常药 ,1996 年首次在美国上市 , 商品名 Convert ,另在德国等11个国家上市。文献1以甲磺酰苯胺为起始原料,在 无水三氯化铝催化下,与丁二酸酐经Friedel-

3、 Crafts反应制得 4-氧代-4-（4-甲磺酰胺基苯基）丁酸，在N , N -二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑催化下与N-乙基庚胺缩合成酰胺，经四氢铝锂还原后，再与富马酸成盐得富马酸伊布利特 总收率 17.6%。( 二 ) 作用机制伊布利特的结构与索他洛尔相似 , 均是甲基磺酰胺的衍生物。 伊布利特具有延长复极 的作用，属川类抗心律失常药物。与其它川类抗心律失常药物一样，它的基本作用原理是延长动作电位时间(APD )，但有独特的作用特点。1. 伊布利特抗心律失常作用的电生理基础(1) 抑制复极时K +外向电流(Ikr ):心肌细胞复极时K +外流是促进心肌细胞复极的主要离子流,Ca 2+

4、和Na +内流和K +外流的相对速率决定了复极平台期的长短。 细胞电生理证明伊布利特有抑制K+外向电流的作用，这也是本药作为川类抗心律失常药物的理由。通过对K +外向电流的抑制，可延长心肌动作电位时限、延长QT间 期和有效不应期。(2) 促进平台期缓慢内向Na +电流:这是本药独特的电生理特征，其他川类抗心律失 常药物无此作用。研究表明伊布利特在常用剂量下就具有促进缓慢Na +内流的作用 通过这一作用可延长动作电位时限、 延长心肌的有效不应期和QT间期，减慢传导使 折返激动不易形成，本药的这一作用使其终止AF和AFL转复窦性心律的作用加强。在人的心房细胞实验中，伊布利特诱导的内向电流是通过L型

5、钙通道的钠电流,可能介导其抗心律失常作用 2 。(3) 促进平台期内向Ca 2+内流:这是本药区别于其他川类抗心律失常药物的另一个 特点。在复极U相时由于Ca 2+内流，抵消了部分K +外流的作用，使复极U相出现平 台期。最终K +外流速率超过Ca 2+内流,或Ca 2+内流停止使复极U相结束。伊布利特通过促进Ca 2+内流,也可起到延长动作电位时限和延长QT间期的作用。由于APD延长,使Ca 2+在2相平台期内流增多,易诱发早期后除极,它是伊布利特致 心律失常作用的机制之一 2,3 。此外,本药尚有阻滞延迟的整流K +电流作用4 o但本药的这一作用目前尚未发现与 其临床抗心律失常作用之间的关

6、系。2. 伊布利特对不同部位心肌组织的作用（1） 对窦房结的作用 : 动物实验发现 5, 伊布利特降低家兔窦房结细胞的自律性及最大舒张电位的除极，延长动作电位时间（APD ） o 对心房肌的作用：伊布利特在延长APD同时，也同时延长心肌细胞的有效不应期（ERP ）,其对心房ERP的作用比心室更为明显（约为10倍）。Easki n等报道，离体白鼬心房心室细胞实验中，伊布利特增加心房ERP （90%110%）比增 加心室ERP （10%20%）更有效。提示药物终止房性心律失常可能比室性更为有效。（3）对房室结的作用：临床应用中发现，伊布利特可延长AH间期、房室结文氏周期长 度, 房室结有效不应期明

7、显延长。（4）对希氏束 -蒲肯野纤维系统的作用 : 试验表明 , 用药后 , 希氏束 -蒲肯野纤维系统相 对以及有效不应期均增加 61%7 。（5）对心室肌的作用 : 动物实验结果表明 , 伊布利特可延长家兔心室肌有效不应期 , 延长豚鼠游离心室肌的动作电位时限和QT间期。近期动物试验中已证实，伊布利特对抑制室性心律失常也有作用 , 在狗的心肌梗死模型上伊布利特抑制心室颤动 （以下简 称室颤 ）和室性心动过速 （以下简称室速 ）的发生 ,并降低室性心动过速 /心室颤动时 的除颤阈值3 o Chen等8报道伊布利特延长狗的心室复极和增加心室复极离 散度呈剂量依赖性和慢频率依赖性（reverser

8、atedependence ），心室肥厚在伊布利特的致心律失常中有重要作用。Wood等9对一组55例冠脉疾病患者的电生理研究中发现 , 使用伊布利特后有 44%的患者不能再次诱发出单 形型室速,且心室肌的ERP、QTc和心室单相APD均延长,呈剂量依赖性。对旁路（AP ）的作用:Kathry n等7报道，伊布利特可延长房室结、希氏束 - 蒲肯野纤维系统和AP的不应期。旁路前传的有效不应期延长，可使AP前传阻滞。3. 对人整体的作用人体研究表明,当伊布利特剂量为 0.03 mg / kg时,可延长AH间期、房室结文氏 周期长度、心房和心室有效不应期、心房和心室单相动作电位时限和校正的QT间 期（

9、QTc ）10。虽然伊布利特可轻度减慢窦性心率和房室结传导，延长心房、心室有效不应期，但对正常心肌传导很少有影响。因而在治疗剂量时对心率、PR间期和QRS时限无影响。在房扑患者中，应用伊布利特可延长扑动周期11,减慢频率12, 有利于房扑的转复 , 对房颤患者作用相似。伊布利特对血液动力学影响很小 , 可用于心功能不全的患者3 o Stambler等13对一组左室射血分数（LV EF ）35%的病人静脉注射伊布利特后发现，患者的心输出量，平均动脉压和肺动脉楔嵌压与对照组相比无明显改变。、药代动力学由于肝脏的首过代谢效应 ,伊布利特口服生物利用度低 , 因此无口服制剂 ,所以目前 此药仅供静脉注

10、射。其药物动力学与剂量呈线性相关。静脉用药后迅速分布于细胞 外液,血浆分布容积为6.613.4 L / min0体循环廓清率高,其半衰期为212 h , 平均为6ho 41%药物与血浆蛋白结合,主要通过肝脏代谢。除1个代谢产物外,其余 7 个代谢产物均无活性0代谢产物基本无药理作用0其代谢产物均无抗心律失常作 用, 主要通过尿液排出体外0 主要代谢途径为庚基侧链氧化0 因药物的肝内代谢的酶 系尚未确定 , 所以难以评价与其它药物相互之间的作用0 本药代谢不受地高辛、 钙离 子拮抗剂、B受体阻滞剂影响。大约5%10%勺药物以原型由尿排泄。肝脏功能受损时药物清除可能减少 , 作用时间会延长 , 因

11、此在应用时需延长监测时间0人体静脉滴注伊布利特所致的QT间期延长，与用药剂量、血药浓度和给药速度有关。最大QT间期延长随剂量和滴速而变化，最大剂量和最大滴速时QT间期延长最多°QT间期延长峰值出现在滴注结束时,26h后又恢复至基线值，即用药前水平14 °临床研究表明，伊布利特作用迅速，其延长QTc的作用与血浆药物浓度成正 相关，在10mi n内快速静脉滴注伊布利特0.03 mg / kg时或8 h内缓慢静脉滴注0.01 mg / kg时，使QTc延长36%和 45%15。伊布利特与华法令、B受体阻断剂、 钙离子拮抗剂无相互作用0 在各种动物模型 , 心功能正常病人和有心功能

12、不全病人上 伊布利特对血流动力学无负性作用 , 不加重心衰0 临床研究也表明本药对心率、 血压 及其他血流动力学指标无明显影响 , 伊布利特无明显负性肌力作用 , 静脉滴注后原有 心功能不良者心排出量、肺动脉压、肺毛细血管楔压等均无明显变化0三、临床应用（一）伊布利特对房颤 /房扑的治疗伊布利特的抗心律失常临床研究始于 90 年代初 , 临床上主要用来转复房颤和房扑 , 多个临床试验已报道伊布利特转复房颤和房扑是有效的。大部分报告转复AF的成功率可达到30% 50%,转复AFL的成功率可达到50% 70%甚至可高达80%- 90% 伊布利特转复AF / AFL的时间平均为 19± 1

13、5 min （370min ）。近80%病人病人多在治疗后 30mi n内转复至窦性。 伊布利 特对终止房扑效果更佳，但存在着发生多形性室速和TdP的危险。大部分资料研究表明年龄、性别、有无器质性心脏病（包括慢性心瓣膜病）、左室EF、以前服药（B阻滞剂、钙拮抗剂、地高辛）情况、血浆伊布利特浓度和QTc延长程度对转律与否无预测作用。但Gowda等 16发现，伊布利特转复AF / AF L有种族差异。非洲人QTc的延长较白种人明显，转复AF /AFL更有效，但发生 尖端扭转室速（TdP ）的风险也随之增加。Antonicell i等17在80多 岁的人群中研究发现伊布利特 0.87 mg ,10

14、min静注，可使房扑快速转复，转复成 功率为75.9%,平均转复时间为31 ± 20min。但TdP发生率为 6.9%,且均为女性。QTc延长不能预示心律失常的终止 ，但是心律失常的终止与其持续时间有关。房颤患者如房颤持续时间短、 左房较小则复律成功率高 , 而房扑患者无此规律。 伊布利特 对收缩压、舒张压无明显影响 18 。伊布利特不加重心力衰竭。伊布利特复律不成 功者无其他并发症。本药复律失败也可使其后快速心房调搏终止房扑的成功率增加19 。在犬的房扑模型中 20, 发现伊布利特使折返环局部传导减慢 , 而致房扑折返环长度 增加 , 使房扑终止。但在房扑患者中 , 伊布利特引起复

15、极延长可能比减慢传导作用更 为明显 , 引起折返环兴奋性降低 , 有助于转复房扑 21 。对房扑患者 , 在伊布利特 （0.0050.025 mg / kg ）应用前、转律前和转律后作房扑时联律间距测定，结果表明复律成功者在复律前房扑联律间距变异性增大, 而复律不成功者无此变化。 但无论 复律成功或不成功 , 伊布利特均使房扑波联律间距增加。伊布利特转复房扑/房颤,24 h内86.3%的转复病人不复发22。（二）伊布利特对房颤 / 房扑伴有心力衰竭的治疗2000年Varriale报告伊布利特对AF/ AFL伴有心力衰竭患者的转复功率高 , 对血流动力学无影响 , 心功能状态无进一步恶化 , 具

16、有良好的耐受性 23 。（三）伊布利特对室性心律失常的治疗伊布利特终止室性心律失常的临床经验有限 , 目前尚未见大规模临床试验报告。（四）伊布利特对预激综合征伴房颤患者的治疗房颤在预激综合征患者中可引起致命性的室性心律失常°Kathry n等7研究发现，伊布利特可延长AP前传的有效不应期,从而使AP前传阻滞。（五） 伊布利特对心脏手术后出现AF/ AFL的治疗有学者24统计一组心脏手术治疗后出现房扑、房颤的300例患者,静注总量为2mg伊布利特可使57%患者转复为窦律，同期安慰剂组转复率为15%但Richard等25认为，术后阵发的AF , 不必进行常规的抗心律失常治疗。（六） 伊布

17、利特与其它抗心律失常药物的比较伊布利特终止AF/ AFL起效快、疗效 高,与其他川类抗心律失常药相互作用强。1 伊布利特与索他洛尔的比较 1996 年公布欧洲的一项多中心研究比较了伊布利特和索他洛尔治疗AF /AFL的疗效，结果伊布利特治疗的患者转复窦性心律的成功 率高于索他洛尔组。伊布利特2mg组使65%勺AFL患者和40%勺AF患者转复为窦性心律，而索他洛尔1.5 mg / kg仅使20%勺AFL和15%勺AF患者转复为窦性 心律 15 。2伊布利特与amiodarone的比较Bernard等 26在心脏手术后出 现房颤的病人中比较了伊布利特和胺碘酮的疗效，研究发现:40名患者，AF持续时

18、间3 h。伊布利特组，给予伊布利特0.008 mg / kg ,静注10min ,如果AF / AF L持续，可重复给药。如果 4 h内仍未转复，可给予胺碘酮5mg / kg ,静注30mi n ,随后给予胺碘酮15mg / kg ,静注24 h。胺碘酮组，给予胺碘酮5mg / kg ,静 注30min ,如果AF / AFL持续，随之再给予胺碘酮15 mg / kg ,静注24h。结 果:用药后前4h，伊布利特组AF转复率为9/20(45%),胺碘酮组为10/20(50%),两组无显着差异。 但胺碘酮组 2 例患者出现严重的低血压 , 而伊布利特组无此不良作用 出现。3伊布利特、propaf

19、enone与amiodarone对房扑作用的比较 在典型房扑病人中，伊布利特与propafenone、amiodarone比较研究中，伊布利特延长心房有效不应期和在短起搏周期(250 ms )时减慢心房峡部传导速度 , 对心房游离壁传导速度无影响 , 终止房扑 67%(8/12), propafeno ne减慢峡部和心房游离壁传导速度并延长心房有效不应期，但终止房扑33%(4/12),amiodarone对传导速度和心房有效不应期的影响小于前两种药物，终止房扑 33%(4/12), 心房扑动的终止是由于冲动波的前沿不能通过峡部 27 。静脉胺碘 酮对心房组织仅有轻微的作用 , 但通过钙通道阻滞

20、和抗交感神经作用显着减慢房室 结传导和延长房室结有效不应期 28 。伊布利特延长正常房室组织的动作电位时间 和不应期，从而使QT间期延长，可引起尖端扭转性室速。而长期应用胺碘酮（ami odarone ）也能明显延长QT间期，但很少引起尖端扭转性室速。四、不良反应（ 一 ） 伊布利特对动物的毒性实验研究动物毒性实验研究表明: 该药的大鼠静注给药半数致死量大于50mg / kg。高剂量时会产生神经毒性,如中枢抑制、呼吸急促、 抽搐等。 对鼠的生殖研究提示 29, 伊布利特对胎儿可能有致畸作用。 对药物排入乳 汁无研究报告。包括Amesassay在内的多中心试验均未有遗传毒性报告。 目前尚未见动物

21、试验有关药物致癌报告。（ 二） 伊布利特对人体的不良作用在静推伊布利特转复房颤、房扑过程中 , 发生最多且最值得注意的不良事件为多形性室性心动过速 （PVT ）,其中包括TdP （文献报道 发生率4.3%30）。TdP的发生,绝大多数在静脉用药起 40mi n之内3,故早期 心电监测十分必要。而用药 1 h后出现严重不良反应的几率明显减小 ，安全性提高, 这一特点有利于临床治疗。逻辑回归分析发现 , 女性、非白种人、持续心衰、体重较轻 , 心率偏慢可能是诱发心 律失常的危险因素。TdP的发生率女性高于男性,男女人群对伊布利特的QTc反 应性存在性别差异，并与月经周期相关，其中月经期和排卵期QT

22、c延长最明显 31 。伊布利特引起尖端扭转性室性心动过速的机制与其延迟复极有关 ,值得注意。 但只要选择合适的患者 , 排除血流动力学不稳定、 血电解质紊乱和以前发生过尖端扭 转性室性心动过速 , 掌握好合适的剂量 , 用药过程中进行严密的监测 , 尖端扭转性室 性心动过速的危险性可减少。目前尚无死亡的报告。除TdP外，其他常见的心血管系统不良事件有 :单形性室性心动过速、室性早搏、低血压、束支阻滞、心动过缓等。有资料表明 : 小剂量伊布利特以传导阻滞和低血压 （1.8%） 多见 , 大剂量则以多源室性心动过速 （0 9%）最重32 。伊布利特心脏以外的不 良反应小 , 最常见心外副作用为恶心

23、 （2%）, 还可见其他非特异性反应 , 如头痛、胸痛、 呕吐、发热、腹泻、眩晕、脑血管事等。曾有报道 33 使用伊布利特后发生严重急 性肾衰 1 例, 但此后未再有类似不良反应的发生。综上所述 , 伊布利特的一个重要优 点是起效快、疗效高，可用于首次发作的AF / AFL ,也可用于慢性AF / AFL , 是目前用于终止AF / AFL转复窦性心律的重要药物，值得深入研究。伊布利特（Ibutilide ）是一种新近推出的川类抗心律失常药物，但其作用机制与其它的川类抗心律失常药不同，更与其它类抗心律失常药作用机制不同。它即是B -肾上腺素受体拮抗剂的同系物，又是一种甲基磺胺类化合物。此药仅供

24、静脉注 射，主要用于快速转复心房颤动（房颤，AF ）/心房扑动（房扑，AFL ）,尤其对房扑 效果更为显着。1995年12月,美国食品及药物管理局（FDA ）已批准其应用于临床。 本文就伊布利特的药理作用、药代动力学、临床应用及不良反应等研究情况作一综 述。一、药理作用（ 一） 化学结构富马酸伊布利特 （Fumaratelbutilide）,化学名为（土 ）- N-4-4-（ 乙基庚基氨基 ）-1- 羟丁基苯基甲磺酰胺富马酸盐 ,是由美国普强公司研 制开发的一种新型离子通道拮抗剂类抗心律失常药 ,1996 年首次在美国上市 ,商品名Convert ,另在德国等11个国家上市。文献1以甲磺酰苯胺

25、为起始原料,在无水三氯化铝催化下,与丁二酸酐经Friedel- Crafts反应制得 4-氧代 -4-（4-甲磺酰胺基苯基）丁酸，在N , N -二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑催化下 与N-乙基庚胺缩合成酰胺，经四氢铝锂还原后，再与富马酸成盐得富马酸伊布利特 , 总收率 17.6%。（ 二） 作用机制伊布利特的结构与索他洛尔相似 , 均是甲基磺酰胺的衍生物。 伊布利特具有延长复极 的作用，属川类抗心律失常药物。与其它川类抗心律失常药物一样，它的基本作用原理是延长动作电位时间（APD ），但有独特的作用特点。1. 伊布利特抗心律失常作用的电生理基础（1）抑制复极时K +外向电流（Ikr ）:

26、心肌细胞复极时K +外流是促进心肌细胞复极的主要离子流,Ca 2+和Na +内流和K +外流的相对速率决定了复极平台期的长短。 细胞电生理证明伊布利特有抑制K+外向电流的作用，这也是本药作为川类抗心律失常药物的理由。通过对K +外向电流的抑制，可延长心肌动作电位时限、延长QT间 期和有效不应期。（2）促进平台期缓慢内向Na +电流:这是本药独特的电生理特征，其他川类抗心律失常药物无此作用。研究表明伊布利特在常用剂量下就具有促进缓慢Na+内流的作用通过这一作用可延长动作电位时限、 延长心肌的有效不应期和QT间期，减慢传导使 折返激动不易形成，本药的这一作用使其终止AF和AFL转复窦性心律的作用加

27、强。在人的心房细胞实验中，伊布利特诱导的内向电流是通过L型钙通道的钠电流,可能介导其抗心律失常作用 2 。（3）促进平台期内向Ca 2+内流:这是本药区别于其他川类抗心律失常药物的另一个 特点。在复极U相时由于Ca 2+内流，抵消了部分K +外流的作用，使复极U相出现平 台期。最终K +外流速率超过Ca 2+内流,或Ca 2+内流停止使复极U相结束。伊布 利特通过促进Ca 2+内流,也可起到延长动作电位时限和延长QT间期的作用。由于APD延长,使Ca 2+在2相平台期内流增多,易诱发早期后除极,它是伊布利特致 心律失常作用的机制之一 2,3 。此外,本药尚有阻滞延迟的整流K +电流作用4 o但

28、本药的这一作用目前尚未发现与 其临床抗心律失常作用之间的关系。2. 伊布利特对不同部位心肌组织的作用（1） 对窦房结的作用 : 动物实验发现 5, 伊布利特降低家兔窦房结细胞的自律性及最 大舒张电位的除极，延长动作电位时间（APD ） o 对心房肌的作用：伊布利特在延长APD同时，也同时延长心肌细胞的有效不应 期（ERP ）,其对心房ERP的作用比心室更为明显（约为10倍）。Easki n等报道，离体白鼬心房心室细胞实验中，伊布利特增加心房ERP （90%110%）比增 加心室ERP （10%20%）更有效。提示药物终止房性心律失常可能比室性更为有效。（3）对房室结的作用：临床应用中发现，伊布

29、利特可延长AH间期、房室结文氏周期长 度, 房室结有效不应期明显延长。（4）对希氏束 -蒲肯野纤维系统的作用 :试验表明 ,用药后,希氏束-蒲肯野纤维系统相 对以及有效不应期均增加 61%7 。（5）对心室肌的作用 : 动物实验结果表明 ,伊布利特可延长家兔心室肌有效不应期, 延长豚鼠游离心室肌的动作电位时限和QT间期。近期动物试验中已证实，伊布利特对抑制室性心律失常也有作用 , 在狗的心肌梗死模型上伊布利特抑制心室颤动（以下简称室颤 ）和室性心动过速 （以下简称室速 ）的发生 , 并降低室性心动过速 /心室颤动时 的除颤阈值3 o Chen等8报道伊布利特延长狗的心室复极和增加心室复极离 散

30、度呈剂量依赖性和慢频率依赖性（reverseratedependence ），心室肥厚在伊布利特的致心律失常中有重要作用。Wood等 9对一组55例 冠脉疾病患者的电生理研究中发现 , 使用伊布利特后有 44%的患者不能再次诱发出单 形型室速,且心室肌的ERP、QTc和心室单相APD均延长,呈剂量依赖性。对旁路（AP ）的作用:Kathry n等7报道，伊布利特可延长房室结、希氏束 - 蒲肯野纤维系统和AP的不应期。旁路前传的有效不应期延长，可使AP前传阻滞。3. 对人整体的作用人体研究表明,当伊布利特剂量为 0.03 mg / kg时,可延长AH间期、房室结文氏 周期长度、心房和心室有效不应

31、期、心房和心室单相动作电位时限和校正的QT间 期（QTc ）10。虽然伊布利特可轻度减慢窦性心率和房室结传导，延长心房、心室有效不应期，但对正常心肌传导很少有影响。因而在治疗剂量时对心率、PR间期和QRS时限无影响。在房扑患者中，应用伊布利特可延长扑动周期11,减慢频率12, 有利于房扑的转复 , 对房颤患者作用相似。伊布利特对血液动力学影响很小 , 可用于心功能不全的患者3 o Stambler等13对一组左室射血分数（LV EF ）&lt；35%的病人静脉注射伊布利特后发现，患者的心输出量，平均动脉压和肺动脉楔嵌压与对照组相比无明显改变。、药代动力学由于肝脏的首过代谢效应 ,伊布利

32、特口服生物利用度低 , 因此无口服制剂 ,所以目前 此药仅供静脉注射。其药物动力学与剂量呈线性相关。静脉用药后迅速分布于细胞 外液,血浆分布容积为6.613.4 L / min0体循环廓清率高,其半衰期为212 h , 平均为6ho 41%药物与血浆蛋白结合,主要通过肝脏代谢。除1个代谢产物外,其余 7 个代谢产物均无活性0代谢产物基本无药理作用0其代谢产物均无抗心律失常作 用, 主要通过尿液排出体外0 主要代谢途径为庚基侧链氧化0 因药物的肝内代谢的酶 系尚未确定 , 所以难以评价与其它药物相互之间的作用0 本药代谢不受地高辛、 钙离 子拮抗剂、B受体阻滞剂影响。大约5%10%勺药物以原型由

33、尿排泄。肝脏功能受损时药物清除可能减少 , 作用时间会延长 , 因此在应用时需延长监测时间0人体静脉滴注伊布利特所致的QT间期延长，与用药剂量、血药浓度和给药速度有关。最大QT间期延长随剂量和滴速而变化，最大剂量和最大滴速时QT间期延长最多°QT间期延长峰值出现在滴注结束时,26h后又恢复至基线值，即用药前水平14 °临床研究表明，伊布利特作用迅速，其延长QTc的作用与血浆药物浓度成正 相关，在10mi n内快速静脉滴注伊布利特0.03 mg / kg时或8 h内缓慢静脉滴注0.01 mg / kg时，使QTc延长36%和 45%15。伊布利特与华法令、B受体阻断剂、 钙离

34、子拮抗剂无相互作用0 在各种动物模型 , 心功能正常病人和有心功能不全病人上 伊布利特对血流动力学无负性作用 , 不加重心衰0 临床研究也表明本药对心率、 血压 及其他血流动力学指标无明显影响 ,伊布利特无明显负性肌力作用 , 静脉滴注后原有 心功能不良者心排出量、肺动脉压、肺毛细血管楔压等均无明显变化0 三、临床应用（一）伊布利特对房颤 / 房扑的治疗伊布利特的抗心律失常临床研究始于 90 年代初 , 临床上主要用来转复房颤和房扑, 多个临床试验已报道伊布利特转复房颤和房扑是有效的。大部分报告转复AF的成功率可达到30% 50%,转复AFL的成功率可达到50% 70%甚至可高达80%- 90

35、% 伊布利特转复AF / AFL的时间平均为 19± 15 min （370min ）。近80%病人病人多在治疗后 30mi n内转复至窦性。 伊布利 特对终止房扑效果更佳，但存在着发生多形性室速和TdP的危险。大部分资料研究表明年龄、性别、有无器质性心脏病（包括慢性心瓣膜病）、左室EF、以前服药（B阻滞剂、钙拮抗剂、地高辛）情况、血浆伊布利特浓度和QTc延 长程度对转律与否无预测作用。但Gowda等16发现，伊布利特转复AF / AFL有种族差异。非洲人QTc的延长较白种人明显，转复AF /AFL更有效，但发生 尖端扭转室速（TdP ）的风险也随之增加。Antonicell i等1

36、7在80多 岁的人群中研究发现伊布利特0.87 mg ,10 min静注，可使房扑快速转复，转复成功率为75.9%,平均转复时间为31 ± 20min。但TdP发生率为 6.9%,且均为女性。QTc延长不能预示心律失常的终止，但是心律失常的终止与其持续时间有关。房颤患者如房颤持续时间短、 左房较小则复律成功率高 , 而房扑患者无此规律。 伊布利特 对收缩压、舒张压无明显影响 18 。伊布利特不加重心力衰竭。伊布利特复律不成 功者无其他并发症。本药复律失败也可使其后快速心房调搏终止房扑的成功率增加19 。在犬的房扑模型中 20, 发现伊布利特使折返环局部传导减慢 , 而致房扑折返环长度

37、 增加 , 使房扑终止。但在房扑患者中 , 伊布利特引起复极延长可能比减慢传导作用更 为明显 , 引起折返环兴奋性降低 , 有助于转复房扑 21 。对房扑患者 , 在伊布利特（0.0050.025 mg / kg ）应用前、转律前和转律后作房扑时联律间距测定,结果表明复律成功者在复律前房扑联律间距变异性增大 , 而复律不成功者无此变化。 但无论 复律成功或不成功 , 伊布利特均使房扑波联律间距增加。伊布利特转复房扑/房颤,24 h内86.3%的转复病人不复发22。（ 二） 伊布利特对房颤 /房扑伴有心力衰竭的治疗2000年Varriale报告伊布利特对AF/ AFL伴有心力衰竭患者的转复功率高

38、 , 对血流动力学无影响 , 心功能状态无进一步恶化 , 具有良好的耐受性 23 。（ 三） 伊布利特对室性心律失常的治疗伊布利特终止室性心律失常的临床经验有限 , 目前尚未见大规模临床试验报告。（ 四） 伊布利特对预激综合征伴房颤患者的治疗房颤在预激综合征患者中可引起致命性的室性心律失常°Kathry n等 7研究发现，伊布利特可延长AP前传的有 效不应期，从而使AP前传阻滞。（五） 伊布利特对心脏手术后出现AF/ AFL的治疗有学者24统计一组心脏手术治疗后出现房扑、房颤的 300例患者,静注总量为2mg伊布利特可使57%患者转复 为窦律，同期安慰剂组转复率为15%但Richar

39、d等25认为，术后阵发的AF , 不必进行常规的抗心律失常治疗。（六） 伊布利特与其它抗心律失常药物的比较伊布利特终止AF/ AFL起效快、疗效 高,与其他川类抗心律失常药相互作用强。1 伊布利特与索他洛尔的比较 1996 年公布欧洲的一项多中心研究比较了伊布利特 和索他洛尔治疗AF /AFL的疗效，结果伊布利特治疗的患者转复窦性心律的成功 率高于索他洛尔组。伊布利特 2mg组使65%勺AFL患者和40%勺AF患者转复为 窦性心律，而索他洛尔1.5 mg / kg仅使20%勺AFL和15%勺AF患者转复为窦性 心律 15 。2伊布利特与amiodarone的比较Bernard等 26在心脏手术

40、后出 现房颤的病人中比较了伊布利特和胺碘酮的疗效，研究发现:40名患者，AF持续时间3 h。伊布利特组，给予伊布利特0.008 mg / kg ,静注10min ,如果AF / AF L持续，可重复给药。如果 4 h内仍未转复，可给予胺碘酮5mg / kg ,静注30mi n ,随后给予胺碘酮15mg / kg ,静注24 h。胺碘酮组，给予胺碘酮5mg / kg ,静 注30min ,如果AF / AFL持续，随之再给予胺碘酮15 mg / kg ,静注24h。结 果:用药后前4h，伊布利特组AF转复率为 9/20(45%),胺碘酮组为10/20(50%),两 组无显着差异。 但胺碘酮组 2 例患者出现严重的低血压 , 而伊布利特组无此不良作用 出现。3伊布利特、propafenone与amiodarone对房扑作用的比较 在典型房扑病人中，伊布利特与propafe