抗肿瘤药物的现状

1、引言肿瘤的本质是基因病。各种环境和（或）遗传的致癌因素，以协同和（或）序贯的方式，引起DNA 改变，继而引起基因表达水平异常， 导致局部组织靶细胞克隆性异常增生。恶性肿瘤最重要的特点是能够局部浸润和远处转移，这是恶性肿瘤导致死亡的主要原因。目前，手术治疗、放射治疗与药物治疗被认为是人类对抗癌症的3 条有效途径，其中化学药物治疗在癌症的治疗中起着不可替代的作用。但化学药物治疗由于在杀伤癌细胞的同时，对正常机体细胞也有巨大杀伤力。因而研发出高效低毒的化疗药物、辅助治疗药及其它抗肿瘤药是摆在药学工作者面前迫在眉睫的问题。化学药物研发现状及药物根据药物的化学结构、来源及作用原理，一般将抗肿瘤药物分为以

2、下5 类：细胞毒类药物、激素类、生物反应调节剂、单克隆抗体及其它（包括一些目前机制不明和有待进一步研究的药物）。其中化学治疗药的研发热点主要有靶向药物、多靶点药物、天然植物活性成分和一些微量元素等，1 烷化剂这类药物有一个或多个活跃的烷化基，能与机体细胞的核酸结合而使癌细胞受到抑制、破坏。目前I临床常用的仍以传统的烷化剂为主，如盐酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、噻替哌等。一、 氮芥类氮芥类是-氯乙胺类化合物。具有以下通式：R=脂烃基，称为脂肪氮芥；R=芳烃基，称为芳香氮芥。1.氮芥类药物作用机制脂肪氮芥碱性较强，在生理pH时，先生成亲电性的高活性乙撑亚铵正离子，极易与细胞中的亲

3、核中心起烷基化反应，氮芥类主要通过在DNA上鸟嘌呤结构中7位发生烷剂化，与DNA交联，使DNA失活。 芳香氮芥碱性较弱，不能象脂肪氮芥那样生成乙撑亚铵正离子，而是失去氯离子生成碳正离子中间体，再与细胞中的亲核中心起烷基化反应。2.盐酸氮芥（ChlormethineHydrochloride）化学名：N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐盐酸氮芥是第一个在临床中使用的抗肿瘤药，仅对恶性淋巴瘤有效，选择性差，毒性很大。为了提高氮芥类药物的选择性，降低毒副作用，试验并研究了多种方法。制成芳香氮芥，减小氮原子上电子云密度，降低其活性，提高选择性。例如苯丁酸氮芥（Chlorambucil）用于慢

4、性淋巴细胞白血病。应用氨基酸、嘧啶、甾体激素作载体，提高肿瘤组织的药物浓度。例如美法仑（Melphalan）是用苯丙氨酸为载体设计的，主要用于多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌等。将美法仑结构中苯丙氨酸部分的氨基甲酰化，称为氮甲（Formylmerphan），毒性低于美法仑，可以口服给药。将氮芥基团磷酰化，由于磷酰基的吸电子作用，使其成为体外无活性的前药。从中筛选出环磷酰胺（Cyclophosphamide）是目前广泛应用的氮芥类药物。异环磷酰胺（Ifosfamide）是环磷酰胺的类似物，两者作用机制相似，抗瘤谱不完全相同。3.环磷酰胺（Cyclophosphamide） 化学名：P-N，N-双-（

5、2-氯乙基）-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物。性质：1.环磷酰胺含一分子结晶水，为白色结晶或粉末。失去结晶水即液化。2.环磷酰胺可溶于水，水溶液不稳定，遇热更易被水解。注射剂为其灭菌结晶或粉末，溶解后应尽快使用。3.环磷酰胺是一个前药，由于氮芥部分上连有一个吸电子的环状磷酰基，降低了烷基化的能力，体外几乎无抗肿瘤活性，进入体内后在肝中被细胞色素P450氧化酶氧化生成4-羟基环磷酰胺，通过互变异构与醛型平衡存在，在正常组织中氧化为无毒代谢物，对正常组织无影响。而肿瘤细胞中缺乏正常组织所具有的酶，不能进行上述转化，代谢物经消除产生丙烯醛、磷酰氮芥及其水解产物氮芥。三者都是较强的

6、烷化剂。用途：环磷酰胺抗瘤谱较广，毒性较其他氮芥类药物小。对淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤等均有效。4.异环磷酰胺（Ifosfamide）异环磷酰胺也是前药，体外无活性，需在体内经代谢活化后发挥药效。体内代谢途径与环磷酰胺相似。抗瘤谱与环磷酰胺不完全相同，临床与尿路保护剂美司纳（Mesna）配合使用，以减小对尿道刺激引起的毒性。用于骨及软组织肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌等。二、乙撑亚胺类氮芥类药物是通过在体内转变成乙撑亚胺中间体发挥烷化剂作用，乙撑亚胺的磷酰胺衍生物，可提高抗肿瘤作用及减小毒性，用于临床的例如替哌（Tepa）用于治疗白血病。塞替派（Thiotepa）在体内代谢成替哌而发挥作用，临床

7、用于治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。三、甲磺酸酯类及多元醇类甲磺酸酯及多元醇的衍生物是一类非氮芥类的烷化剂。甲磺酸酯是较好的离去基团，生成碳正离子或与生物大分子发生亲核取代反应进行烷基化，例如白消安（Busulfan，又称马利兰Myleran）化学名为1，4-丁二醇二甲磺酸酯。临床用于慢性粒细胞白血病的治疗。临床应用的多元醇类药物主要是卤代多元醇，这类药物进入体内后会形成双环氧化物而产生烷化作用。例如二溴甘露醇（Dibromomannitol）、二溴卫矛醇（Dibromodulcilol）等。四、亚硝基脲类亚硝基脲类具有-氯乙基亚硝基脲结构N-亚硝基的存在使该氮原子与邻近羰基之间的键变得不稳定，

8、在体内分解生成亲电性基团，破坏DNA的结构。此类药物有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液，适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤，主要副作用为迟发性骨髓抑制。用于临床的例如卡莫司汀（Carmustine，BCNU），洛莫司汀（Lomostine，CCNU，环己亚硝脲），司莫司汀（Semustine，me-CCNU，甲环亚硝脲），尼莫司汀（Nimustine）等。卡莫司汀（Carmustine，BCNU）化学名：1，3-双（2-氯乙基）-1-亚硝基脲，又称卡氮芥，卡莫司汀在酸性条件下较稳定；在碱性条件下不稳定，易被分解。卡莫司汀有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液，适用于脑

9、瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤，主要副作用为迟发性骨髓抑制。五、三氮烯咪唑类三氮烯咪唑类也属烷化剂，例如达卡巴嗪（Dacarbazine）化学名为5-（3，3-二甲基-1-三氮烯基）-咪唑-4-甲酰胺，为红棕色粉末。遇热、光和酸均不稳定。在体内代谢产生甲基叠氮离子使DNA甲基化。主要用于黑色素病和何杰金氏病的治疗。六、肼类肼类也属烷化剂，例如盐酸丙卡巴肼（ProcarbazineHydrochloride）化学名为N-异丙基-（2-甲基肼基）-对甲苯甲酰胺盐酸盐。经体内代谢生成具有烷化作用的叠氮化合物，对DNA进行烷基化从而抑制癌细胞的生长。2抗代谢药抗代谢物是应用代谢拮抗原理设

10、计的，在结构上与代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构生物作细小改变，例如将代谢物结构中的-H换为-F或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2.这种改变应用了电子等排原理。一、嘧啶拮抗物嘧啶拮抗物有尿嘧啶衍生物和胞嘧啶衍生物，用于临床的药物例如氟尿嘧啶（Fluorouracil）、替加氟（Tegafur）是尿嘧啶衍生物。盐酸阿糖胞苷（CytarabineHydrochloride）是胞嘧啶衍生物。1.氟尿嘧啶（Fluorouracil）化学名：5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮用氟原子取代代谢物尿嘧啶结构中5位的氢原子，得到抗代谢物氟尿嘧啶。-H与-F为非经典的电子等排体，氟的原子半径与氢的

11、相近，抗代谢物氟尿嘧啶分子的体积与代谢物尿嘧啶分子的体积几乎相等，而且碳氟键很稳定，在代谢过程中不易分解，因此抗代谢物能在分子水平代替正常代谢物。氟尿嘧啶在体内转变为氟尿嘧啶脱氧核苷，抑制胸腺嘧啶合成酶，使酶失活，抑制DNA的合成，导致肿瘤细胞死亡。氟尿嘧啶抗瘤谱比较广，对消化道癌和其他实体肿瘤有良好疗效，但毒副作用较大。对氟尿嘧啶进行结构改造，发展了一些氟尿嘧啶衍生物用于临床，例如替加氟（Tegafur，呋氟尿嘧啶）、卡莫氟（Carmofur）等，二者均为氟尿嘧啶的前体药物，在体内转变为氟尿嘧啶发挥抗癌作用，不良反应较轻。2.盐酸阿糖胞苷（CytarabineHydrochloride）化学

12、名：1-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H）-嘧啶酮盐酸盐阿糖胞苷在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷，抑制DNA多聚酶及少量渗入DNA中，阻止DNA的合成，发挥抗肿瘤作用。阿糖胞苷口服吸收较差，需注射给药。由于该药在体内迅速被肝脏的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷，因此需要静脉连续滴注给药，才能得到较好效果。盐酸阿糖胞苷临床用于急性粒细胞白血病。为了延长的作用时间，将阿糖胞苷氨基酰化例如依诺他滨（Enocitabine），或环化形成环胞苷（Cyclocytidine），他们在体内代谢转变为阿糖胞苷而起作用，作用时间长，副作用较轻。二、嘌呤拮抗物巯嘌呤（6-Mercaptopu

13、rine）化学名：6-嘌呤巯醇一水合物巯嘌呤为黄色结晶性粉末。化学结构为嘌呤环（芳香环）的6位有巯基取代，性质不稳定，遇光易变色。化学结构与黄嘌呤类似，在体内转变为有活性的6-巯代次黄嘌呤核苷酸（硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶和肌苷酸脱氢酶，从而抑制DNA和RNA的合成，可用于各种急性白血病的治疗。三、叶酸拮抗物叶酸是核酸生物合成的代谢物，叶酸缺乏时白细胞减少，因此叶酸拮抗物可用于治疗急性白血病。用于临床的例如甲氨喋呤（Methotrexate，MTX）。甲氨喋呤（Methotrexate，MTX）化学名：L-（+）-N-4-（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基甲胺基苯甲酰基谷氨酸性质：1.

14、甲氨喋呤为橙黄色结晶性粉末，几不溶于水。具酸、碱两性，可溶于稀盐酸，易溶于稀碱液。2.在强酸性溶液中不稳定，酰胺键易被水解，失去活性。用途：甲氨喋呤为二氢叶酸还原酶抑制剂，对酶的抑制几乎是不可逆的，通过抑制二氢叶酸还原酶，抑制DNA和RNA的合成，阻碍肿瘤细胞的生长。临床用于急性白血病和绒毛膜上皮癌。临床上常与亚叶酸钙合用降低毒性。3络铂类药物1.1  第1代铂类抗肿瘤药物 顺铂是顺二氯二氨合铂()的简称，缩写为DDP或CDDP(）。1979年首次在美国上市，是第一个上市的铂类抗肿瘤药物，早期的顺铂合成是以 K2PtCl4为原料与氨水反应得到，但因重现性

15、差且含有大量的杂质被放弃。目前顺铂合成(收率为 80%)以 K2PtCl4为起始原料，通过下面三个步骤来实现: (1)加入 KI ,转化成 K2 PtI4，与氨水反应，制备出相应cis-Pt(II)I2(NH3)2中间体。(2)中间体与AgNO3 (或Ag2SO4/Ag2O)反应，过滤分离AgI得到cis-Pt(NH3)2(H2O)2 2 +母液。(3)母液与 KCl反应,制得顺铂1.2  第2代铂类抗肿瘤药物 卡铂(carboplatin)缩写为CBP，

16、是唯一进入临床的第2代铂类络合物。卡铂毒副作用小，疗效与顺铂相似。卡铂的化学稳定性好，与顺铂相比，水中溶解度较高，毒副作用较低（主要为骨髓抑制），作用机制相同，因此可替代顺铂用于某些肿瘤的治疗；与非铂类抗肿瘤药物无交叉耐药性，可与多种抗肿瘤药物联合使用。卡铂除可作为非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、卵巢癌(上皮)、胚细胞瘤、肝胚细胞瘤5种肿瘤的首选治疗药物外，还可作为膀胱癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、生殖细胞癌、肾癌、头颈部癌、成神经细胞癌、成视网膜细胞癌8种肿瘤的次选治疗药物卡铂的制备，先用氯铂酸钾制备顺碘氨铂(cisdiiododiam mineplatinum），

17、然后与1，1-环丁烷二羧酸钡反应而制得。工艺流程如下51.3  第3代铂类抗肿瘤药物奥沙利铂(oxaliplatin)是草酸-(反式- 11,2 -环己烷二胺)合铂的全称，缩写为L-OHP。它作为一种稳定的、水溶性铂类烷化剂，是第一个明显对结肠癌有效及在体内外均有广谱抗肿瘤活性的铂类抗肿瘤药物，对耐顺铂的肿瘤细胞亦有作用。该铂化合物的合成方法已有文献报道，与其他抗肿瘤铂()化合物的制备相似。一般先由四氯合铂酸钾与左旋的( 1R, 2R)-环己二胺在水溶液中反应得到含氯离子和二胺配位的铂化合物然后通过两种方法:一是与硝酸银或银离子的其他

18、盐反应除去氯离子得到二胺二水合铂配合物中间体，在一定的 pH值内与草酸或草酸盐衍生物反应制得；二是与草酸银直接作用得到目标产物4 激素类药物肾上腺皮质激素能抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解。对急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤的疗效较好，效快但短暂，且易产生耐药性。对慢性淋巴细胞白血病除减低淋巴细胞数目外，还可缓解伴发的自身免疫性贫血。对其他癌无效，且可能因抑制免疫功能而助长癌瘤扩展。仅在癌瘤引起发热不退、毒血症状明显时可少量短期应用以改善症状（应合用抗癌药及抗菌药）。常用的有泼尼松、泼尼松龙、氟美松等。雌激素用于前列腺瘤治疗，因可抑制下丘脑及垂体，减低促间质细胞激素的分泌，从而减少睾丸间质

19、细胞分泌睾丸酮；减少肾上腺皮质分泌雄激素；还用于绝经7年以上的乳癌而有内脏或软组织转移者。雄激素对晚期乳癌，尤其是骨转移者效佳；可抑制促卵泡激素的分泌，在肿瘤细胞对抗乳腺促进激素（或催乳素）的促进作用，不利于乳癌生长。他莫西芬他莫西芬（tamoxifen）为抗雌激素药,它可在靶组织上拮抗雌激素的作用.已证实，某些乳癌细胞的生长有赖于雌激素，且在乳癌组织上已检出雌激素受体，故可用于治疗晚期乳癌。与雄激素的疗效同，但无后者的男性化副作用。 氨鲁米特氨鲁米特（氨基导眠能，aminoglutethimide）为催眠药格鲁米特（导眠能）的衍生物，具有抑制肾上腺皮质激素合成及阻止雄激素转变为雌激素的作用。

20、可用于绝经后晚期乳腺癌。5 拓扑异构酶抑制剂2 拓扑异构酶抑制剂基于Topo的抗癌药物研究已经取得了很大进展，已有此类抑制剂类药物应用于临床，或者处于临床研究阶段。依据此类抑制剂的作用机制可分为3 大类: 1) Topo毒剂，喜树碱是这类药物的代表。2) Topo阻遏剂，例如乙酰紫草素。3) 2. 1 喹啉类喹啉类Topo抑制剂是一类生物活性很强的化合物，这类结构中已经成功上市的药物和正在进行临床研究的化合物有几十种之多。在这类化合物中，喹啉环都与其他结构并联，因此，根据总体官能团的特点把这一类结构分为喜树碱类、苯并菲啶类和茚酮并异喹啉类。2. 1. 1 喜树碱及其衍生物喜树碱( camptothecin，CPT，1) 是1966 年由Wall等人从珙桐科植物喜树中提取的抗癌生物碱。研究证实，喜树碱的抗癌作用机制是抑制Topo，它与Topo-DNA 可逆性结合，形成CPT-Topo-DNA 三元络合物，阻断了单链或双链DNA 在切口部位的重新结合，从而导致DNA 断裂和细胞死亡。在此之后，研究人员对喜树碱的全合成、结构修饰与构效关系开展了大量研究工作。20 世纪70 90 年代刘建利等4 5还开展了喜树碱仿生合成方面的研究，并且取得了一定的成果。Staker 等2对CPT 与DNATopo形成的三元络合物进行X