08研究生临床药理7

1、1妊娠期和哺乳期临床用药妊娠期和哺乳期临床用药drug therapy during pregnancy and lactation药学院药理教研室吕艳青2general introduction 特殊时期特殊时期 历时历时10月月 特殊的病理、生理状态特殊的病理、生理状态 谨慎用药（杜绝两种偏向）谨慎用药（杜绝两种偏向） 疾病对孕妇及胎儿的危害疾病对孕妇及胎儿的危害要求用药要求用药 历史事件使人们历史事件使人们害怕用药害怕用药3第第1 1节节 妊娠期药代动力学特点妊娠期药代动力学特点一、药物吸收一、药物吸收 1 1、肠道吸收药物变慢，吸收的峰值推迟、肠道吸收药物变慢，吸收的峰值推迟 2 2、

2、药物吸收减少（孕吐）、药物吸收减少（孕吐）二、药物分布二、药物分布: :分布容积明显增加分布容积明显增加正正常妊娠后期血容量约增加常妊娠后期血容量约增加35-50，体液，体液总量平均增加总量平均增加8000ml，体重平均增长，体重平均增长10-20kg4三、药物与蛋白结合三、药物与蛋白结合 蛋白结合率下降，蛋白结合率下降，游离药物游离药物增多增多血浆容积增加，白蛋白浓度减低血浆容积增加，白蛋白浓度减低很多蛋白结合部位被内泌素等物质占据很多蛋白结合部位被内泌素等物质占据妊娠期药物非结合部分增加的常用药有：妊娠期药物非结合部分增加的常用药有：地西泮地西泮( (安定安定) )，苯妥英钠，苯巴比妥，苯

3、妥英钠，苯巴比妥，利多卡因，哌替啶，地塞米松，普萘洛利多卡因，哌替啶，地塞米松，普萘洛尔，水杨酸，磺胺异噁唑等尔，水杨酸，磺胺异噁唑等5四、药物的代谢四、药物的代谢 少数：药物从胆汁排出及从肝脏清除减慢少数：药物从胆汁排出及从肝脏清除减慢 多数：多数：药物代谢过程加快药物代谢过程加快五、药物的排泄五、药物的排泄 妊娠期从肾排出的药物增加，尤其是一些妊娠期从肾排出的药物增加，尤其是一些主要从尿排出的药主要从尿排出的药 晚期妊娠仰卧位时肾血流减少而使由肾排晚期妊娠仰卧位时肾血流减少而使由肾排出的药物作用延长出的药物作用延长 病理状态影响药物排泄：妊高症等病理状态影响药物排泄：妊高症等表表7-1 7

4、-1 妊娠期药动学特点妊娠期药动学特点生理变化生理变化对药动学的影响对药动学的影响血浆浓度血浆浓度胃肠活动胃肠活动 、phph值值 吸收吸收/ /生物利用度生物利用度 血浆容积、血浆容积、组织间组织间液、脂肪组织液、脂肪组织 表观分布容积表观分布容积 白蛋白减少白蛋白减少结合率结合率 c cf f 肝药酶活性肝药酶活性 生物转化生物转化 肾肾血流血流 清除率清除率 排泄排泄 7第第2 2节节 药物在胎盘的转运药物在胎盘的转运一、药物在胎盘的转运部位一、药物在胎盘的转运部位 转运部位转运部位：血管合体膜，由合体滋养细胞、血管合体膜，由合体滋养细胞、基底膜、绒毛间质、毛细血管基膜及毛细基底膜、绒毛

5、间质、毛细血管基膜及毛细血管内皮细胞构成血管内皮细胞构成 胎盘转运的作用胎盘转运的作用：主要将母血中的营养物主要将母血中的营养物质、氧气等转运到胎儿血中，并将胎儿代质、氧气等转运到胎儿血中，并将胎儿代谢产物排出体外谢产物排出体外8二、胎盘转运药物的方式二、胎盘转运药物的方式简单扩散简单扩散( (包括易化扩散包括易化扩散) )：顺浓度梯度顺浓度梯度水、电解质、气体及分子量水、电解质、气体及分子量 1000的药物的药物转运速度受膜的厚度影响转运速度受膜的厚度影响主动转运主动转运：借助载体系统的能量通过胎盘：借助载体系统的能量通过胎盘氨基酸、水溶性维生素、钙、铁等氨基酸、水溶性维生素、钙、铁等胞饮作

6、用胞饮作用：大分子物质被合体细胞吞饮入胎体：大分子物质被合体细胞吞饮入胎体蛋白质、病毒及抗体等蛋白质、病毒及抗体等经膜孔或细胞裂隙，直接进入胎儿血循环经膜孔或细胞裂隙，直接进入胎儿血循环少见，仅限分子量少见，仅限分子量100的分子的分子9三、影响药物通过胎盘的因素三、影响药物通过胎盘的因素 脂溶性高低脂溶性高低：硫喷妥钠：硫喷妥钠 vs 肝素肝素 分子的大小分子的大小：分子量越大，越难通过：分子量越大，越难通过 离子化程度离子化程度：na+,k+,cl- vs h2o,co(nh2)2 蛋白结合率蛋白结合率：甲氧西林：甲氧西林 vs 双氯西林双氯西林 胎盘屏障完整性胎盘屏障完整性：糖尿病、心脏

7、病、妊高症：糖尿病、心脏病、妊高症10第第3 3节节 胎儿的药代动力学特点胎儿的药代动力学特点一、药物在胎儿体内的吸收一、药物在胎儿体内的吸收 药物经羊膜入羊水；羊水中蛋白含量低，药物经羊膜入羊水；羊水中蛋白含量低，故以游离型为主故以游离型为主 妊娠妊娠12w后后：羊水中药物被胎儿吞咽羊水中药物被胎儿吞咽胎胎儿血儿血代谢物由胎尿排出代谢物由胎尿排出排出部分代谢排出部分代谢物又被重吸收入胎血物又被重吸收入胎血羊水肠道循环羊水肠道循环二、药物在胎体的分布：肝、心、二、药物在胎体的分布：肝、心、cnscns浓度高浓度高11三、胎儿的药物代谢三、胎儿的药物代谢 胎肝胎肝：许多药物可在肝代谢，但胎儿肝药

8、：许多药物可在肝代谢，但胎儿肝药酶缺乏，代谢药物能力低，因而某些药物酶缺乏，代谢药物能力低，因而某些药物的胎儿血浓高于母体的胎儿血浓高于母体 胎盘胎盘：仅限于代谢几类酶所作用的物质，：仅限于代谢几类酶所作用的物质，如甾体类、多环碳氢化合物如甾体类、多环碳氢化合物 肾上腺肾上腺：代谢酶的作用可能与肝相同：代谢酶的作用可能与肝相同多数药经代谢后活性下降，但有些药的多数药经代谢后活性下降，但有些药的降解物具有毒性，如苯妥英钠降解物具有毒性，如苯妥英钠12四、胎儿的药物排泄四、胎儿的药物排泄 胎儿肾排：肾小球滤过率低，药物及降解物胎儿肾排：肾小球滤过率低，药物及降解物排泄延缓，而且以原形肾排为主的药物

9、可形排泄延缓，而且以原形肾排为主的药物可形成羊水肠道循环成羊水肠道循环 影响胎儿药物排泄的因素：药物的极性。极影响胎儿药物排泄的因素：药物的极性。极性越大，越难排出，如沙立度胺的代谢物性越大，越难排出，如沙立度胺的代谢物五、胎儿药物治疗学：选择某些药物治疗孕五、胎儿药物治疗学：选择某些药物治疗孕妇宫内的胎儿，如吸氧、普萘洛尔治疗胎儿妇宫内的胎儿，如吸氧、普萘洛尔治疗胎儿心律失常、地塞米松促胎儿肺成熟等心律失常、地塞米松促胎儿肺成熟等13第第4 4节节 妊娠期合理用药问题妊娠期合理用药问题一、一、 妊娠早期用药妊娠早期用药 1 1、致畸敏感期：、致畸敏感期： 胚胎对致畸因子有明显的敏感期，不同致

10、畸胚胎对致畸因子有明显的敏感期，不同致畸因子对胚胎的致畸类型也有明显的特异性因子对胚胎的致畸类型也有明显的特异性 正处于分化过程中的组织器官对致畸因子最正处于分化过程中的组织器官对致畸因子最敏感。如敏感。如cns发生于第发生于第3-6w，因而其敏感期，因而其敏感期就是第就是第3-6w14 受精后的受精后的d d15-60是器官发生期，几乎所是器官发生期，几乎所有人体器官均在此期形成有人体器官均在此期形成 此期要经历细胞增殖、迁移、分化和生此期要经历细胞增殖、迁移、分化和生理性死亡等重要过程理性死亡等重要过程 这些过程均易受致畸因子的干扰而发生这些过程均易受致畸因子的干扰而发生紊乱紊乱15表表7

11、-2 胚胎发育过程中的致畸性胚胎发育过程中的致畸性妊娠日数妊娠日数细胞分化和致畸作用细胞分化和致畸作用 9090对先天畸形的发生易感性较少对先天畸形的发生易感性较少pgd-prenatal genetic diagnosisicsi-intracytoplasmic sperm injectionivf-et- in vitro fertilization and embryo transferidentical twin 表表7-3 几种常见致畸因子的致畸时间和致畸类型几种常见致畸因子的致畸时间和致畸类型致畸因子致畸因子妊娠时间妊娠时间所致畸形所致畸形风疹病毒风疹病毒15-60d白内障、心脏

12、畸形白内障、心脏畸形反应停反应停21-40d短肢畸形短肢畸形男性激素男性激素90d只有阴蒂肥大只有阴蒂肥大香豆素香豆素100d鼻发育不全鼻发育不全四环素四环素250d恒牙牙冠黄染恒牙牙冠黄染 表表7-4 反应停致畸情况反应停致畸情况服药时间服药时间畸形表现畸形表现d21-22无外耳、颅神经麻痹无外耳、颅神经麻痹d24-27最大的短肢畸形最大的短肢畸形(缺臂腿、手缺臂腿、手足直接连于躯干足直接连于躯干)，“海豹肢海豹肢”d28-29严重下肢退化畸形严重下肢退化畸形d34-36拇指发育不全拇指发育不全、直肠、肛门直肠、肛门狭窄狭窄表表7-5 7-5 已知致畸药物已知致畸药物药物药物孕期孕期(尤其早

13、孕期尤其早孕期)用药的危害用药的危害甲氨蝶呤甲氨蝶呤(aminoptrein)多发畸型，脑积水、无脑儿、腭裂多发畸型，脑积水、无脑儿、腭裂环磷酰胺环磷酰胺(cyclophosphamide) 颜面、肢体等部位畸型颜面、肢体等部位畸型白消安白消安(busulfan)多发内脏畸型多发内脏畸型乙醇乙醇(ethanol)异常面容、肢体、心脏畸形异常面容、肢体、心脏畸形氯磺丙脲氯磺丙脲(chlorpropamide)早孕增加畸形率，晚孕使新生儿低血糖早孕增加畸形率，晚孕使新生儿低血糖香豆素类药香豆素类药(coumarins)中枢神经、骨骼及面部畸型中枢神经、骨骼及面部畸型男性激素男性激素(androge

14、nic hormone)女胎男性化女胎男性化己烯雌酚己烯雌酚(diethylstibestrol)性别异化、睾丸发育不全、青春期阴道腺癌性别异化、睾丸发育不全、青春期阴道腺癌氯喹氯喹(chloroquine)视网膜及第视网膜及第8神经损害神经损害碘碘(iodide)先天性甲状腺肿大，甲状腺功能低下先天性甲状腺肿大，甲状腺功能低下甲状腺拮抗药甲状腺拮抗药(antithyroid drugs)甲状腺功能低下甲状腺功能低下维生素维生素a，同质异构体，同质异构体(isotretinoin)泌尿道畸形、骨骼异常泌尿道畸形、骨骼异常锂锂(lithium)中枢神经系统、心血管畸型率增加中枢神经系统、心血管畸

15、型率增加青霉胺青霉胺(penicillinamine)胎儿发育迟缓，四肢畸型，脑瘫胎儿发育迟缓，四肢畸型，脑瘫四环素四环素(tetracyclines)损害胎儿骨骼、牙齿。多种先天缺陷损害胎儿骨骼、牙齿。多种先天缺陷苯妥英苯妥英(phenytoin)颜面畸型，发育迟缓，智力低下颜面畸型，发育迟缓，智力低下三甲双酮三甲双酮(trimethadione)多发畸型多发畸型丙戊酸丙戊酸(valproic acid)发育迟缓、多发畸型发育迟缓、多发畸型222.2.致畸因素：致畸因素： 很多，仅很多，仅1%-3%为药物引起为药物引起 已知致畸药物已知致畸药物：抗肿瘤药、性激素、广：抗肿瘤药、性激素、广谱抗

16、生素（四环素、氯霉素）、碳酸锂、谱抗生素（四环素、氯霉素）、碳酸锂、抗癫痫药（丙戊酸钠、苯妥因钠）、香抗癫痫药（丙戊酸钠、苯妥因钠）、香豆素类、乙醇等豆素类、乙醇等 233、药物根据对胎儿危害的分类/级 a a类类：动物和临床实验均未发现对胎儿有损害b b类类：对动物胎仔无危害，但临床未证实。多种常用药属此类，如红霉素、地高辛等c c类类：对动物胎仔致畸或杀胚胎，但对人缺乏研究资料，这类药临床选用最为困难d d类类：有一定资料表明对人类胎儿有害，但治疗孕妇的疾病疗效肯定，又无代替之药，如苯妥英钠及链霉素等x x类类：已证实对胎儿有害，为妊娠期禁用的药物。如抗代谢药、喹诺酮类等24fda pre

17、gnancy safety categories category a: studies indicate no risk to the fetus. category b: animal reproductive studies indicate no risk to the fetus; adequate and well-controlled studies in pregnant women are unavailable. category c: animal reproductive studies indicate an adverse effect on the fetus,

18、but adequate and well-controlled studies in pregnant women are not available. potential benefit to risk must be evaluated, as it may be warranted to use drug in selected pregnant women at risk.25 category d: human data or studies exhibit positive evidence of human fetal risk， but potential benefit t

19、o risk may warrant the use of the drug in pregnant women. category x: fetal abnormalities and positive evidence of fetal risk in humans are available from animal or human studies or from marketing reports. the risks of using this drug far outweigh the benefits; thus such drugs should not be used in

20、pregnant women.264 4、致畸作用机制、致畸作用机制一方面，一方面，药物或活性代谢物对生物大分子损伤药物或活性代谢物对生物大分子损伤决定了其致畸性：具亲电子基团和自由基的决定了其致畸性：具亲电子基团和自由基的药物及其活性代谢物，可与药物及其活性代谢物，可与dna、蛋白质和、蛋白质和脂质的靶位进行亲电子共价结合和自由基氧脂质的靶位进行亲电子共价结合和自由基氧化应激反应，改变胚胎的化应激反应，改变胚胎的dna结构、组分及结构、组分及功能，如染色体异常、非整倍体性，基因的功能，如染色体异常、非整倍体性，基因的错误表达等错误表达等另一方面另一方面，通过药物从母体的排泄、活性中间，通过药

21、物从母体的排泄、活性中间体去毒性、抗活性氧细胞防护、生物大分子体去毒性、抗活性氧细胞防护、生物大分子损伤修复等又决定了是否发生畸形损伤修复等又决定了是否发生畸形27 从受精卵到足月胎儿，要经过一系列连续从受精卵到足月胎儿，要经过一系列连续而复杂的演变过程：细胞增殖、分化，胚而复杂的演变过程：细胞增殖、分化，胚胎诱导，形态发生，细胞迁移、粘着、类胎诱导，形态发生，细胞迁移、粘着、类聚、相互识别及细胞凋亡等聚、相互识别及细胞凋亡等 在不同发育阶段，细胞、组织、器官及整在不同发育阶段，细胞、组织、器官及整体胚胎的形成，均体胚胎的形成，均遵循严格的发育规律遵循严格的发育规律，表现出表现出精确的时间顺序

22、和空间关系精确的时间顺序和空间关系，从而，从而形成特定的形态结构和生理功能形成特定的形态结构和生理功能 这一系列表达主要受这一系列表达主要受遗传信息的调控遗传信息的调控，而，而环境因素也有重要作用环境因素也有重要作用（母体和胚胎内）（母体和胚胎内）28发育过程紊乱发育过程紊乱 迁移异常迁移异常：如隐睾：如隐睾 形成过程受阻形成过程受阻：如前后神经孔未闭导致神：如前后神经孔未闭导致神经管畸形；原始心管分隔异常导致先天性经管畸形；原始心管分隔异常导致先天性心脏病心脏病 诱导作用异常诱导作用异常：如脊索诱导神经管的发生，：如脊索诱导神经管的发生，当出现两个脊索时即发生双头畸形当出现两个脊索时即发生双

23、头畸形 吸收不全吸收不全：并指、食管闭锁、肛门闭锁等：并指、食管闭锁、肛门闭锁等 发育滞留发育滞留：如结肠肌间神经节细胞未及时：如结肠肌间神经节细胞未及时分化出来，则形成巨结肠分化出来，则形成巨结肠29出生缺陷的成因出生缺陷的成因 遗传因素，包括染色体和基因改变引起的遗传因素，包括染色体和基因改变引起的占占25%25% 环境因素，包括物理、生物、化学因素引环境因素，包括物理、生物、化学因素引起的占起的占10%10% 遗传和环境因素相互作用及原因不明者占遗传和环境因素相互作用及原因不明者占65%65%30其他致畸机制其他致畸机制 细胞周期被中止细胞周期被中止：如秋水仙碱和长春新碱：如秋水仙碱和长

24、春新碱对有丝分裂纺锤体的抑制作用对有丝分裂纺锤体的抑制作用 dna修复蛋白被抑制修复蛋白被抑制：如羟基脲和：如羟基脲和5-5-氟尿氟尿嘧啶引起烷化损伤的修复抑制嘧啶引起烷化损伤的修复抑制 介导基因表达介导基因表达：如维甲酸：如维甲酸 营养缺乏营养缺乏：如由于碘缺乏引起的呆小病：如由于碘缺乏引起的呆小病 能量缺乏或改变能量缺乏或改变：如氰化物中断末端电子：如氰化物中断末端电子 渗透压改变渗透压改变：如台盼蓝和高渗溶液：如台盼蓝和高渗溶液31致畸机制研究：致畸机制研究： 1. 1. 细胞凋亡与致畸效应细胞凋亡与致畸效应 如如p p5353基因依赖性凋亡、基因依赖性凋亡、 2a-2a-肾上腺素受体肾

25、上腺素受体依赖性凋亡介导的药源性畸形依赖性凋亡介导的药源性畸形 胚胎正常发育时细胞凋亡受遗传控制，并胚胎正常发育时细胞凋亡受遗传控制，并受严格的时空控制的细胞受严格的时空控制的细胞- -细胞信号调节，细胞信号调节，它决定了许多组织的形态、类型和功能它决定了许多组织的形态、类型和功能 致畸剂可通过许多方式干扰细胞凋亡致畸剂可通过许多方式干扰细胞凋亡：对：对细胞的细胞的直接毒性，细胞周期动力学改变，直接毒性，细胞周期动力学改变，改变细胞对改变细胞对促有丝分裂、自身稳定与退化促有丝分裂、自身稳定与退化刺激之间正常平衡的刺激之间正常平衡的各种信号的敏感性各种信号的敏感性322. 2. 热休克蛋白热休克

26、蛋白(hsp(hsp) )与致畸效应与致畸效应药物等确能诱导药物等确能诱导动物着床胚胎动物着床胚胎热应激反应热应激反应 砷酸钠可促进高温诱导的各种砷酸钠可促进高温诱导的各种hsphsp的产生的产生 水杨酸钠、某些甾体激素、抗肿瘤药可诱导水杨酸钠、某些甾体激素、抗肿瘤药可诱导热应激反应；热应激反应；苯妥因和维甲酸可诱导苯妥因和维甲酸可诱导hsphsp合成合成 但化学但化学致畸剂诱导热应激反应与致畸之间的致畸剂诱导热应激反应与致畸之间的关系仍末阐明关系仍末阐明。以下问题还有待论证：。以下问题还有待论证：是否在是否在1 1个或多个个或多个hsphsp的表达高于某一阈值的表达高于某一阈值时，就会影响发

27、育？时，就会影响发育？hsphsp可否作为某种信号启动凋亡并介导细可否作为某种信号启动凋亡并介导细胞周期改变？胞周期改变？33二、妊娠中、晚期用药问题二、妊娠中、晚期用药问题 药物致畸可能性减少药物致畸可能性减少 药物的不良影响主要表现为牙、神经药物的不良影响主要表现为牙、神经系统和女性生殖系统等的发育及功能系统和女性生殖系统等的发育及功能异常异常34三、妊娠期用药原则三、妊娠期用药原则（一）根据孕妇病情需要，（一）根据孕妇病情需要，选选择疗效确实且对择疗效确实且对胎儿比较安全的胎儿比较安全的药药物物 能用已证实安全有效的药物就不用尚未肯定能用已证实安全有效的药物就不用尚未肯定对胎儿是否会造成

28、不良影响的药物。对胎儿是否会造成不良影响的药物。有有疗效疗效肯定的肯定的老药避免用新药老药避免用新药 能单独用药就避免联合用药能单独用药就避免联合用药 早期妊娠用药多考虑致畸影响，尽量避免用早期妊娠用药多考虑致畸影响，尽量避免用c、d类药物，中晚期妊娠用药多考虑毒副类药物，中晚期妊娠用药多考虑毒副作用作用35（二）恰当掌握（二）恰当掌握用药用药剂量、时间和途径剂量、时间和途径 用量不宜太大，以最小有效剂量为原则用量不宜太大，以最小有效剂量为原则 疗程不宜太长，病情控制即停药疗程不宜太长，病情控制即停药 根据需要选择用药途径，母体能根据需要选择用药途径，母体能局部用药局部用药的的就避免全身用药就

29、避免全身用药（三）妊娠晚期、分娩期用药要考虑到药（三）妊娠晚期、分娩期用药要考虑到药物对物对新生儿新生儿的影响的影响 如如4h4h内可能分娩者，不宜注射度冷丁，避免内可能分娩者，不宜注射度冷丁，避免新生儿呼吸抑制新生儿呼吸抑制36（四）慎重决定（四）慎重决定终止妊娠终止妊娠问题问题 已用过对胎儿有不良影响药物的孕妇，应已用过对胎儿有不良影响药物的孕妇，应根据药物的性质、用量、用药时间长短及根据药物的性质、用量、用药时间长短及用药时胚胎或胎儿所处时期综合判断用药时胚胎或胎儿所处时期综合判断 一般孕早期用过明显致畸药物者，应考虑一般孕早期用过明显致畸药物者，应考虑终止妊娠。如需继续妊娠，应作产前诊

30、断终止妊娠。如需继续妊娠，应作产前诊断37the principles of drug therapy avoid drugs whenever possible and attempt non-drug treatment first. avoid all drugs in the first trimester wherever possible. drugs should be given in the lowest effective dose for the shortest period if possible. select drugs that have an establis

31、hed safety profile and avoid those that have not been used extensively in pregnant women.38第5节 妊娠期常用药物一、抗感染药物一、抗感染药物1 1、抗生素和合成抗菌药抗生素和合成抗菌药大部分属大部分属a类和类和b类类已明确对胎儿危害较大者如卡那霉素、链已明确对胎儿危害较大者如卡那霉素、链霉素、四环素、氯霉素、磺胺类、呋喃妥霉素、四环素、氯霉素、磺胺类、呋喃妥因，孕期不宜用因，孕期不宜用 2 2、抗霉菌药抗霉菌药 克霉唑、制霉菌素、两性霉素，未见对胎克霉唑、制霉菌素、两性霉素，未见对胎儿有不良影响儿有不良

32、影响咪康唑对动物致畸，咪康唑对动物致畸，为为c类，慎用类，慎用灰黄霉素可致连体双胎，孕期一般不用灰黄霉素可致连体双胎，孕期一般不用 393、抗寄生虫药 甲硝唑甲硝唑( (灭滴灵，灭滴灵，metronidazole)对动物有对动物有致畸作用，但几十年来临床应用，无明确致畸作用，但几十年来临床应用，无明确致畸报导致畸报导, , 认为是安全的药物认为是安全的药物( (b类类) )氯喹为首选抗疟药物，氯喹为首选抗疟药物，c类类奎宁致畸作用较肯定，为奎宁致畸作用较肯定，为d类，孕期禁用类，孕期禁用 4 4、抗病毒药物抗病毒药物 病毒唑病毒唑(ribavirin)、阿昔洛韦、阿昔洛韦(acyclovir)

33、、阿糖腺苷阿糖腺苷(vidarabine)等可用于重症全身性等可用于重症全身性病毒感染病毒感染40二、强心和抗心律失常药 洋地黄类、奎尼丁、利多卡因等对胎儿安洋地黄类、奎尼丁、利多卡因等对胎儿安全全 三、抗高血压药三、抗高血压药 - -受体阻断剂：拉贝洛尔可用，其它慎用受体阻断剂：拉贝洛尔可用，其它慎用 受体阻断药哌唑嗪对孕妇及胎儿的安全性受体阻断药哌唑嗪对孕妇及胎儿的安全性缺乏证明，孕期一般不选用缺乏证明，孕期一般不选用甲基多巴、肼屈嗪、硝苯地平等均为甲基多巴、肼屈嗪、硝苯地平等均为c类类药，孕期慎用；国外应用较多药，孕期慎用；国外应用较多卡托普利可致畸和致胎儿生长迟缓，不用卡托普利可致畸和

34、致胎儿生长迟缓，不用利尿剂：噻嗪类有致畸可能，利尿剂：噻嗪类有致畸可能，d类，不用类，不用41四、抗惊厥药 水合氯醛：常用，未发现不良作用水合氯醛：常用，未发现不良作用硫酸镁：产科常用于先兆子痫及子痫，未发硫酸镁：产科常用于先兆子痫及子痫，未发现对胎儿有不良影响，但须严格掌握剂量现对胎儿有不良影响，但须严格掌握剂量 静脉给药：负荷量，静脉给药：负荷量，25%硫酸镁硫酸镁16ml溶于溶于25%葡萄糖液葡萄糖液10ml，缓慢静注，缓慢静注(5min) )，继以继以25%硫酸镁硫酸镁60ml溶于溶于10%葡萄糖液葡萄糖液1000ml静滴，以静滴，以1g/h为宜，最快不超过为宜，最快不超过2g/h，总

35、量控制在，总量控制在20-25g/d 42硫酸镁的毒性反应硫酸镁的毒性反应过量可抑制心肌收缩和呼吸，危及生命过量可抑制心肌收缩和呼吸，危及生命 正常孕妇血清镁离子：正常孕妇血清镁离子：0.75-1.0mmol/l 治疗有效血镁浓度：治疗有效血镁浓度：1.7-3.0mmol/l 血清镁浓度达血清镁浓度达3.5-5.0mmol/l时膝反射消失时膝反射消失出现中毒症状出现中毒症状 血血mg2+浓度达浓度达5.5-7.0mmol/l时全身肌张力时全身肌张力减低，呼吸抑制减低，呼吸抑制 7.5mmol/l时心跳停止时心跳停止43硫酸镁治疗注意事项硫酸镁治疗注意事项 用药前用药前及及用药中用药中均应均应密

36、切观察病人密切观察病人，有条件，有条件者应者应监测血镁浓度监测血镁浓度指导用药指导用药 定时检查膝反射，定时检查膝反射，膝反射必须存在膝反射必须存在 呼吸必须大于呼吸必须大于16次次/min 尿量不少于尿量不少于25ml/h，24h尿量应大于尿量应大于600 ml 治疗时须治疗时须备好钙剂备好钙剂解毒。出现中毒症状时，解毒。出现中毒症状时，立即静注立即静注10%葡萄糖酸钙葡萄糖酸钙10ml，吸氧、人工，吸氧、人工呼吸等抢救呼吸等抢救44五、平喘药 一般治疗哮喘的药物孕期仍可继续应用一般治疗哮喘的药物孕期仍可继续应用 特布他林特布他林( terbutaline)为为b b类药类药 哮喘急性发作时

37、，皮下注射肾上腺素哮喘急性发作时，皮下注射肾上腺素1 1000溶液溶液0.3-0.5ml，对胎儿很少有不良影响，对胎儿很少有不良影响六、降糖药六、降糖药 口服降糖药：口服降糖药：禁用！禁用！ 胰岛素：胰岛素：必用！必用！为为b类，安全性大，不能通过类，安全性大，不能通过胎盘，动物实验无致畸作用胎盘，动物实验无致畸作用45七、止吐药 吩噻嗪类如氯丙嗪及异丙嗪吩噻嗪类如氯丙嗪及异丙嗪为为c类，慎用类，慎用 美克洛嗪美克洛嗪(meclozine)及赛克利嗪及赛克利嗪(cyclizine)为为b b类药类药八、肾上腺皮质激素八、肾上腺皮质激素 泼尼松、泼尼松龙泼尼松、泼尼松龙属属b类药类药 地塞米松为

38、地塞米松为c类药，实验表明小鼠腭裂发生类药，实验表明小鼠腭裂发生率增加，但在人类未发现有致畸作用率增加，但在人类未发现有致畸作用 可的松可的松为为d类，禁用类，禁用46九、性激素类药九、性激素类药 孕期用雄性激素和女性激素可致性别异化孕期用雄性激素和女性激素可致性别异化 炔孕酮可引起腰骶联合、炔孕酮可引起腰骶联合、vactel畸形畸形 己烯雌酚在孕己烯雌酚在孕3个月内使用，可使女婴在成年个月内使用，可使女婴在成年后发生阴道腺癌；孕后发生阴道腺癌；孕18w前使用，可引起胎前使用，可引起胎儿子宫、输卵管异常，发生率高达儿子宫、输卵管异常，发生率高达25%。也。也可引起男性胎儿生殖道缺陷可引起男性胎

39、儿生殖道缺陷 孕酮不足所致习惯性流产可用天然孕激素，孕酮不足所致习惯性流产可用天然孕激素，黄体酮保胎剂量不易过大，时间不宜过长黄体酮保胎剂量不易过大，时间不宜过长47 孕期避免使用镇痛药孕期避免使用镇痛药：可致胎儿成瘾及发：可致胎儿成瘾及发育障碍，出生后可出现戒断症状育障碍，出生后可出现戒断症状 度冷丁度冷丁：血浓在给药后：血浓在给药后2-3h达高峰，分娩达高峰，分娩期应用要控制胎儿在药后期应用要控制胎儿在药后 1h 内内或或 4h 后后娩出最好娩出最好 手术产一般选择局麻手术产一般选择局麻十、镇痛药、麻醉药的使用：十、镇痛药、麻醉药的使用：48第第6 6节节 哺乳期临床用药哺乳期临床用药 概

40、述概述 母乳喂养非常普及母乳喂养非常普及 哺乳期用药有可能影响乳汁分泌和排出，哺乳期用药有可能影响乳汁分泌和排出，更主要的是可能影响乳儿更主要的是可能影响乳儿 药物对乳儿的影响主要取决于两方面：药物对乳儿的影响主要取决于两方面：药物分布到乳汁的量药物分布到乳汁的量乳儿摄取母乳的量乳儿摄取母乳的量49 在新生儿体内，游离型药物较多，而肝、在新生儿体内，游离型药物较多，而肝、肾对药物的代谢及排泄能力低，易致药物肾对药物的代谢及排泄能力低，易致药物蓄积中毒。蓄积中毒。 如果哺乳期需要用药，应选择比较安全的如果哺乳期需要用药，应选择比较安全的药，同时要掌握适应症，适时适量应用药，同时要掌握适应症，适时

41、适量应用( (应在婴儿哺乳后即下次哺乳前应在婴儿哺乳后即下次哺乳前3-4h用药用药) )50影响乳汁中药量的因素影响乳汁中药量的因素 凡能入母血的药，均可进入乳汁，但大多只凡能入母血的药，均可进入乳汁，但大多只有摄入量的有摄入量的1-2%或更低或更低 药物的性能、乳腺的血流量、乳汁中脂肪含药物的性能、乳腺的血流量、乳汁中脂肪含量等都影响其进入乳汁量等都影响其进入乳汁 分子量小、脂溶性高且呈弱碱性者乳汁中含分子量小、脂溶性高且呈弱碱性者乳汁中含量高量高 不同药物在乳汁中的含量差异很大，如甲硝不同药物在乳汁中的含量差异很大，如甲硝唑为血浓的唑为血浓的50%，而头孢菌素类仅为其血浓，而头孢菌素类仅为

42、其血浓的的25%以下、吗啡则高于血浓以下、吗啡则高于血浓51哺乳期应禁用的药物哺乳期应禁用的药物 抗甲状腺药抗甲状腺药：硫氧嘧啶类可致乳儿甲状腺肿和粒细胞减少或缺乏；放射性碘抑制乳儿甲状腺功能 成瘾性镇痛药成瘾性镇痛药：抑制乳儿呼吸中枢，使乳儿成瘾，也可产生戒断症状 镇静催眠药镇静催眠药：地西泮可使乳儿出现镇静、昏睡、体重下降和高铁血红蛋白血症 抗癫痫药抗癫痫药：苯妥因钠和苯巴比妥可使乳儿出现高铁血红蛋白血症、全身淤斑、嗜睡和虚脱等52 抗精神病药抗精神病药：吩噻嗪类可致乳儿昏睡；锂盐可致乳儿低体温、青紫 抗菌药抗菌药：多数都禁用(致乳儿过敏和耐药）；氯霉素抑制乳儿骨髓；四环素使牙齿变污；甲硝

43、唑损害血液和神经系统；萘啶酸致溶贫；异烟肼致肝中毒等 抗疟药抗疟药：乙胺嘧啶引起乳儿呕吐、骨髓抑制、血小板减少 利尿药利尿药：氯噻酮对乳儿有利尿作用；氢氯噻嗪致乳儿血小板减少 抗肿瘤药抗肿瘤药：毒性大，绝对禁用53case study a 28-year-old woman with a bipolar illness is currently taking lithium 800mg/d for prophylaxis. she has decided to have a child but is concerned about the possibility of birth defect

44、s due to lithium exposure during pregnancy.54questions 1. what risks are associated with lithium treatment during pregnancy?2. how can these risks be minimized?3. what other monitoring is indicated?answers 1. lithium exposure during 1st trimester may double the risk of birth defects. in particular,

45、lithium is associated with ebsteins anomaly, a rare congenital heart defect.lithium exposure throughout pregnancy can cause neonatal goitre, and lithium toxicity can occur in the neonate as a result of placental drug transfer.the initial information used to estimate the teratogenic risk of lithium w

46、as derived from potentially biased retrospective reports where the number of normal out comes following lithium exposure were not reliably known. more recent retrospective studies, where each pregnancy was followed throughout gestation and postnatally, have consistently demonstrated a much lower teratogenic risk. it is estimated that about 95% of pregnancies where lithium exposure has occurred will have a norm