设计和构建用于传送阿司匹林的外涂Fe3O4磁性纳米离子的高聚葡萄糖

1、设计和构建用于传送阿司匹林的外涂Fe3O4磁性纳米离子的高聚葡萄糖Chuyang Chen, Xuchuan Jiang, Yusuf Valentino Kaneti, Aibing Yu摘要:本研究展示了通过水热给药法(100 - 200°C)来构建外涂Fe3O4磁性纳米离子的高聚葡萄糖的一个易行且有效的方法。在此过程中,首先，通过水热法在乙二醇中使三价铁盐(如FeCl3·6H2O) 反应来制备磁性Fe3O4纳米颗粒。然后,聚合葡萄糖作为碳层包裹在Fe3O4纳米粒子表面。聚合葡萄糖是有生物相容性的，并且可以提供-OH官能团，与含有-COOH、-SH -NH2官能团的生物

2、分子相互作用。随后，通过透射电子显微镜(TEM)、傅里叶变换红外(IR)光谱和紫外可见光谱(紫外可见)等各项技术表征了粒子特征(形态、尺寸、表面性质)。最后, 在不同环境条件下，对外涂Fe3O4磁性纳米离子的高聚葡萄糖复合材料进行药物输送测试，加载或释放阿司匹林的性能可利用紫外可见光谱进行评估。同时还探讨了pH、离子强度对吸附能力的影响。该项研究成果将会对可行的药物输送氧化铁纳米颗粒应用工程起到很大的作用。关键词:Fe3O4纳米颗粒、外涂 聚合葡萄糖、纳米复合材料、阿司匹林、药物输送1.简介由于纳米材料独特的光学、电子、磁性和物化性质和在化学、材料科学、生物化学和生物医学多样化的应用，在过去已

3、经引起了相当大的关注。许多纳米材料成为可行的药物载体,如白蛋白1,脂质2,聚合物(3、4),壳聚糖5,硅胶6、7。这些实验的成功表明了磁性纳米颗粒(如磁铁矿Fe3O4或磁赤铁矿2)似乎很适合作为药物靶向载体,这归因于它们通过梯度磁场传递药品到身体特定位置的能力813。磁性载体首次运用是被用于将细胞毒性药物(阿霉素) 靶向到动物模型的肉瘤肿瘤处(14、15)，之后,用如兔子16,猪17,和老鼠18 等动物模型进行的细胞毒性药物输送和肿瘤缓解也宣告成功。磁性粒子药物靶向区别于传统控释制剂药物的主要优势是可以通过简单地删除外部磁场迅速停止给药。纳米尺度的粒子在体内快速运输并通过肾脏排泄,减少药物随着

4、时间累积的风险(19、20)。此外,磁性粒子很容易在磁共振成像(MRI)技术下实现可视化,方便药物释放或引发高热(8、9)。然而据报道, 由于一些粒子在药物加载速度和在血液中的保留时间的限制，仅有磁性纳米颗粒是无效的19-21。为了解决这样的问题,使用磁性纳米粒子与生物相容性材料合成纳米复合材料22。为了满足不同的具体需求,磁性纳米粒子的壳通常能够被修改为各种表面不同的大部分属性,包括稳定性、润湿性、表面电荷,吸附容量、释放动力学,退化的载体,间隙动力学和磁响应8、9、11。为了使磁性药物载体具有生物相容性，各种方法已被研究出来11,2327。Koppolu 等人演示了用于靶向和控制药物的多层

5、粒子的合成，多层粒子由磁芯和两个壳组成，壳由聚（保利N-异丙基丙烯酰胺）(PNIPAAm)和聚(乙丙交酯)(PLGA) 制得28。Alexiou等人最先使用了淀粉,它作为涂层材料使粒子稳定分散在不同的生理条件下。淀粉衍生品进一步的功能化与磷酸离子加入促进了阳离子药物的绑定29。陈等人在Fe3O4Sio2核壳粒子表面通过肽键接枝了抗癌剂、阿霉素。图1 图片显示以上制备的磁性纳米粒子在水中悬浮体中的磁性分散情况：（a）在水中很好的分散(b)在外部永久磁铁的作用下被分离。最近,由于碳基纳米材料生物相容性，排泄简单，毒性小，在生物医学应用中显示出了优势27,3136。碳壳上的磁芯可以提高磁性的能力及纳

6、米粒子在药物输送。现有各种方法已经被使用来为磁性纳米颗粒涂炭层,例如,固态热解法37,化学氧化聚合法35化学汽相淀积法(CVD)等38。在这项研究中,我们提出一个简单的热聚合成法用来在乙烯-乙二醇(EG)中制备准备聚合的外涂 Fe3O4葡萄糖纳米颗粒。葡萄糖是无毒的、可以使自然生物相容的单糖,因此被选为碳质壳的来源。阿司匹林是一个常见的抗炎和抗血小板剂,被选中作为装运和释放药物。涂层过程中,我们还研究了通过外涂Fe3O4磁性纳米离子的高聚葡萄糖粒子加载和释放阿司匹林时，粒子的特征形状、大小和表面，而定量测量阿司匹林的装载和释放过程可以使用光谱学方法39。最后,我们将讨论阿司匹林的药物输送时的可

7、能机理。2.实验部分2.1实验试剂材料六水三氯化铁(99%)、葡萄糖(99%)、乙酸钠(99%)、乙二醇(99%)和乙酰水杨酸,即阿司匹林(99%),从Sigma-Aldrich购买。所有试剂的实验使用前未经纯化。2.2 Fe3O4纳米离子的制备通过改进的多元醇热测法来合成Fe3O4次微米球体，简单地说,取适量的FeCl3·6H2O (0.05M)和醋酸钠(0.25M)在乙二醇中混合(15毫升)。持续搅拌混合物30分钟,然后密封在内衬聚四氟乙烯的不锈钢高压釜中。使高压灭菌器在180°C加热24小时,然后自然冷却到室温.产品用水和酒精洗几次,随后存储在乙二醇一遍进一步的使用。

8、2.3涂有高分子层的Fe3O4磁性粒子的制备磁性Fe3O4纳米粒子的聚合物涂层制备如下:将含有2毫升Fe3O4次微米球的悬浮液加入13毫升乙二醇中。然后,少量的葡萄糖(约 1.35 g)溶解在上面的混合物中,大力搅拌搅拌30分钟,然后密封在内衬聚四氟乙烯的不锈钢高压釜中。高压蒸汽在180°C下被加热24 h,然后自然冷却到室温。产品用水和乙醇洗几次,随后存储在水以便进一步使用。2.4阿司匹林的装载和体外释放将2毫升外涂Fe3O4磁性纳米离子的高聚葡萄糖复合材料(固体含量 = 5% w/v)和3毫升阿司匹林药物溶液在25mL瓶中搅拌，使阿司匹林完成装载,然后保存3 h。固定阿司匹林在水

9、中的浓度为1200毫克/升，研究温度和pH值对药物装载的影响。然后，使用永磁磁铁棒分离粒子 (图1)。在波长225nm下，使用紫外分光光度仪对阿司匹林进行定量测定。粒子表面上的装载量计算使用以下方法方法1:药物加载量(w / w %)= Mads /Madd, Mads是药物吸附量，是装载过程中加入的量。我们在各种媒体中对体外释放进行了研究，如去离子水,磷酸缓冲溶液pH值(7.4),和氯化钠溶液(0.9% w/v,类似人类的血液系统的生理盐水)。释放过程是通过紫外可见光谱来监测的。在释放过程中,阿司匹林载体在水溶液中被保存约 3 h,然后进一步测量。2.5表征图2 (a)扫描电镜图和(b)TE

10、M图像中可观察到已制得的Fe3O4磁性纳米离子的形状和大小。用透射电子显微镜(TEM)、扫描电子显微镜(SEM, FEI Nova Nano SEM 230 FESEM)检测纳米粒子的形貌和尺寸。用紫外吸收光谱观察阿司匹林的装载和释放，使用5000 Cary及1厘米石英电池的紫外可见近红外分光光度计。傅里叶变换红外(IR)光谱是在珀金埃尔默焦点为400 的IR显微镜(4000 - 650厘米1)下测量。在飞利浦X 'pert多功能X射线衍射系统中，使用铜K辐射(= 0.15406nm)40 kV和100 mA辐射下，分析了样品的组成和晶体结构,测量范围的为10°- 80

11、76;，扫描速度0.2°/s。3.结果与讨论3.1 外涂Fe3O4磁性纳米离子的高聚葡萄糖复合材料一般我们通过改良的水热法合成磁性纳米粒子，图1显示了合成的磁性纳米粒子在水中悬浮液中良好的可分散性，它可以在几个小时内维持不聚合和降水。作为磁性靶向药物载体的核心,合成纳米粒子的磁性用磁性棒来测试，如图1b所示。几乎所有的粒子都可以从水中悬浮体中快速地被收集和分散。这将有利于药物分散和药物负载及释放过程。通过扫描电镜和TEM检测粒子的大小和形状。图2显示了磁性纳米颗粒代表图像,颗粒的球的尺寸范围为40 220nm。在这个直径范围的粒子可以比比它更小的颗粒(<40 nm) 在更短的时

12、间被肝脾清除9。如果进入人类系统后，去掉外部的磁场作用，药物载体粒子还为控制药物在磁性目标站点的停留时间提供了一个机会。在扫描电镜下，可以清楚地观察到粗糙的粒子表面（图像2a）, 粗糙表面表明这些粒子由较小的颗粒聚合，这将有助于进一步的表面涂层。TEM（图2 b）进一步证实了这一假设,图中,每个磁铁矿粒子由许多小的约10nm直径粒子组成，这些10 nm直径粒子组成的Fe3O4球体可以轻易地利用外部磁场从溶液中分离，图1b表明它们是超顺磁的粒子。这一点已在参加考文献中证实，40,41文献中表明小于20nm的Fe3O4纳米粒子为超顺磁的。图3 XRD图像显示出了物质的组成和结晶状态，a为Fe3O4

13、纳米粒子，b为外涂Fe3O4磁性纳米离子的高聚葡萄糖复合材料。为了确认组成和结晶,我们运用了XRD技术。产品的x射线衍射图如图3所示，a中所有的XRD的特征峰值都是由磁铁矿形成的，参比图线b是基于标准的JCPDS 数据(74 - 748)。由谢勒公式及峰值为(311)计算, 制备的磁铁矿纳米粒子的平均晶粒大小大约是10nm。同样的, Fe3O4聚合葡萄糖纳米复合材料的组成和结晶也被检测出来。图3 b显示合成的磁性粒子保持峰的状态，只不过削弱了强度。在图像(a)Fe3O4(111)峰在涂层结构中消失了,这可能是涂层表面的磁性粒子引起了非晶态聚合物层。合成的Fe3O4高分子葡萄糖壳核微球的TEM图

14、表明，壳质层明显由高分子碳层组成，经过我们的探究，在乙二醇中改变生成时间，碳层的厚度可以调整在几十到几百纳米之间。TEM特征表明，Fe3O4高分子葡萄糖壳核微球基本都是球形的。并且Fe3O4高分子葡萄糖壳核微球的磁性能并没有因为包覆过程而明显减小。合成的Fe3O4高分子葡萄糖壳核微球的结晶化程度显示，没有来自石墨碳的衍射峰，因为无定型性质，使得对产物的磁性能没有明显的影响，这表明，核壳结构能够在给药和磁性分离方面有所应用。对复合粒子进行更加深入的表征，如HRTEM，可以看出，格子间距接近0.29nm，与图片4（220）相吻合。图4清楚地说明了高分子层之间的接口粗糙，间距大约为10nm。图4 外

15、涂Fe3O4的聚合葡萄糖纳米复合材料核壳，在不同放大倍率下(a和b)的TEM图像, 及HRTEM图像 (c)。通过原位糖类聚合的高分子涂层技术被广泛地研究，并运用到大量的材料中以进行表面改性，如金属、金属氧化物粒子以及半导体材料。通常，聚合和碳化糖类是在水热条件下线形或支形低聚糖分子间脱水形成的，这与本文中报道的水溶液反应不同，文中，乙二醇不仅作为反应介质，还作为防止磁性粒子在葡萄糖单体缩聚反应前期相互聚合的隔离剂。在性能方面，根据以往的报道，得出了较好的晶状碳层包覆。例如，Wang等在氩气条件在1000高温下通过高分子球煅烧出石墨烯层状物。Lu等报道，通过在800加热有空洞的高分子纳米微球可

16、以得到有空洞的石墨纳米微球。3.2载药量与释放3.2.1载药量外涂Fe3O4磁性纳米离子的高聚葡萄糖复合材料的TEM代表图像如图5所示，图像显示装载过程后，药物粒子的表面变得粗糙。外层周围的复合粒子可以清晰地从图中分辨出。碳层被装载前,如图5 b所示，表面粗糙度可能是由于阿司匹林层之间的结合。相比与图5 b所示，表面复合粒子在药物释放后恢复到原来的光滑状态。然而, 我们可以观察到，外涂Fe3O4磁性纳米离子的高聚葡萄糖复合材料在药物释放前后有一个细微的变化,这表明磁性药物载体在研究条件下是相对稳定的。傅立叶变换红外光谱为磁铁矿粒子使用碳聚合物表面修改以及阿司匹林加载和释放过程提供了更多证据，图

17、6 a和b显示了制得的磁性铁矿Fe3O4粒子和外涂Fe3O4磁性纳米离子的高聚葡萄糖复合材料的傅立叶变换红外光谱。傅立叶变换红外光谱图:(a)Fe3O4微球体,(b) 外涂Fe3O4磁性纳米离子的高聚葡萄糖复合材料 (c) 已加载阿司匹林和(d)阿司匹林从外涂Fe3O4磁性纳米离子葡萄糖复合材料释放。图5 不同放大倍率下，装载过程中的外涂Fe3O4磁性纳米离子的高聚葡萄糖复合材料（a和b）和释放过程中的复合材料（c和d）的TEM图像3.2.2药物装载过程的统计图9 示意图说明了阿司匹林分子和磁性纳米复合材料通过氢键相互作用各种分析方法,如FT-Raman光谱学52、紫外分光光度法39,53,5

18、4, 荧光光谱测定法55,固体荧光分析阶段56已经记录了量化加载阿司匹林的过程(阿司匹林分子结构的示意图说明见图7)。本研究中使用的紫外光谱法由于其固有的简单性和高选择性。如图7所示，通过紫外光谱，有三个不同的峰可以很容易的检测到， 207,225，295nm分别对应阿司匹林中的酯类基团、羧基和芳环。前面的工作用来完成阿司匹林图8 药物装载动力学分析:(a)紫外可见光谱,和(b)药物加载与时间的关系图的定量测定。这涉及到朗伯-比耳定律的使用和绘制校准吸光度与浓度的图像。阿司匹林负载和释放过程可以通过监测紫外可见光谱的变化来测量。图8显示了药物负载过程。在初始阶段, 在2分钟内去离子水中加载速率

19、高达11%，随着时间的增加,吸收带的强度225 nm缓慢下降,这表明阿司匹林的装载量增加了。通过一个60分钟的加载,紫外光谱两个吸收峰(225和295nm)没有任何的变化。最后,我们发现, 总体大约有20%的阿司匹林表面上的吸附和加载了外涂Fe3O4磁性纳米离子的高聚葡萄糖复合材料正确理解加载过程中, 首先需要学习阿司匹林(乙酰水杨酸)的结构，它耗能低，是一种芳香化合物(图9),其中包含一个羧酸官能团和一个酯官能团。阿司匹林分子由于大量的存在羟基和羧基组,形成氢键时分别充当受体和给出体(图9),在交互合成的纳米复合材料的表面, 与阿司匹林分子通过氢键是非常重要的。另一方面,阿司匹林和外连羧基的

20、分子之间的氢键是相对较弱,容易收到外界条件的影响(如pH值、温度),这有利于控制药物释放，在接下来的文中会有讨论。图10 实验条件下，(a)pH值和(b)温度对药物加载的影响pH值对阿司匹林的药物加载研究工作。图10显示药物装载的数量在最初的阶段（约4.0 pH）增加,然后降低，逐渐从23%降到19%,最后当pH值从6.3到11.1，增加12%。这可能归因于氢链接或阿司匹林与磁性粒子在水的分离介质。在低pH值(2 - 4),阿司匹林是质子化的状态(PKa = 3.5),这有利于阿司匹林分子和纳米复合材料之间氢键的形成,然后提高了药物装载量。在一个碱性环境中,阿司匹林成为去质子化的(阴离子)这可

21、能降低阿司匹林和之间的氢键键强,因此减少药量26,58。我们也对阿司匹林加载温度的影响进行了研究。如图10所示,装载药物的数量逐渐减少，从23%降到16%,当温度增加从0到100°C。温度可能是减少药物负荷与主要原因，氢键较弱59。在较低的温度下,热振动减少和H原子可以转向周围的氧原子构建稳定的氢键。在高温度下,分子运动(振动和分子滑动)变得更加强烈,因此一些氢键可能会中断。因此,这可能导致阿司匹林的装运减少60。4.总结本文展示了一个简单而有效的方法来合成外涂Fe3O4磁性纳米离子的高聚葡萄糖复合材料，这些纳米粒子表现出了在水中作为药物输送载体的可行性。研究还发现，在本文中的条件下

22、磁性纳米复合材料对阿司匹林表现出良好的高达23%的负载容量,负载容量受到溶液pH值和温度的影响。我们还对不同媒介下（如去离子水、磷酸盐缓冲溶液和0.9% w/v氯化钠溶液）中药物的释放进行研究,发现在第一阶段(10分钟)释放的阿司匹林有一个快速释放,紧随其后的是在另一种媒体的一个缓慢释放。相比之下,氯化钠溶液中药物释放累计量比去离子水和磷酸缓冲溶液中释放量更高。这种药物加载和释放主要由阿司匹林与羧基之间的基团氢键的相互作用控制。通常情况下,制备的磁性纳米复合材料都显示了对于靶向给药适当控制的可行性。参考文献1 S. Das, R. Banerjee, J. Bellare, Aspirin l

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