项目名称非酒精性脂肪肝的创新研究及防治

1、项目名称: 非酒精性脂肪肝的创新研究及防治一、提名意见提名意见： 非酒精性脂肪肝的创新研究及防治项目在国家级项目的支持下，围绕非酒精性脂肪肝这一严重威胁我国人民健康的重大代谢疾病展开研究，从理论创新、手段创新、文库创新、机制创新和诊疗创新等方面着力，产生了一系列前瞻性、创新性成果，对中国人群的非酒精性脂肪肝防治产生了极大的推动作用，项目组注重科普，提高了人民群众对防治非酒精性脂肪肝认识，产生了广泛的社会效应。提名该项目为辽宁省科学技术进步奖 一 等奖。二、项目简介（限1页）着我国经济发展，人民生活水平的提高，以非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）为主要表现的脂代谢紊乱患者已接近3亿人，已成为2型糖

2、尿病、缺血性心脑血管疾病以及肝硬化等重大疾病的重要危险因素。NAFLD患病人群众多、病情隐匿，严重威胁人民生活质量。中国人NAFLD的发病和转归机制未明，临床检测手段有限，防治策略不完善。项目组在科技部973计划等项目的支持下，开展了大量基础与临床研究，在NAFLD研究领域取得了一系列具有创新性的成果。 1、针对NAFLD发病机制，我们在实验中验证了“脂肪酸二次分布”假说，成为“二次打击”学说之后的又一创新，这是NAFLD发病机制的理论创新。我们揭示了肝脏对游离脂肪酸的摄取增加导致单纯性NAFLD发生（第一次异常转移)的机制；明确了肝细胞内游离脂肪酸亚细胞器间异常分布（第二次异常转移），导致N

3、AFLD向脂肪性肝炎和肝硬化发展的机理。2、我们率先建立了用于NAFLD研究的脂质代谢组学研究平台和研究方法，并建成了国内规模最大且质量最好的人群队列、患者肝组织标本库，为研究具有中国人群特点的NAFLD提供平台和手段，并发现了一系列潜在NAFLD诊断生物标志物。3、我们率先建立人类正常肝脏和脂肪肝组织脂滴包被蛋白数据库，发现了一批包括17bHSD13在内的新型人类肝脏脂滴蛋白，为揭示人类脂肪肝发生机制提供了重要实验依据。4、我们揭示了代谢产物及代谢性核受体与NAFLD发生发展的关系，在大量模式动物上验证了代谢性核受体在NAFLD中的作用，发现很多肝脏脂代谢网络调控中的关键信号通路，并发现了一

4、批可作为脂肪肝药物研发和治疗的重要分子靶点。5、我们率先建立了符合中国人群特点的NAFLD无创诊断新技术，显著提高了诊断效率和准确性，并首次提出了符合国人病理特征的肝脂肪变分级诊断标准，我们建立的基于受控衰减系数（Cap）的脂肪肝变无创诊断技术已纳入我国脂肪性肝病诊疗指南，并在全国推广应用；负责撰写中国NAFLD诊疗指南及专家共识，并出版全球首部科普版中国脂肪肝防治指南，对民众防治NAFLD具有积极作用。三、客观评价本项目根据我国脂代谢紊乱的主要表型为高甘油三酯血症和非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease ，NAFLD）这一重要特征，围绕参与NAF

5、LD发病的肝脏营养感应信号网络调控异常和外周组织脂肪向肝脏异常转运这两大关键环节，从易感基因及其表观遗传修饰、易感基因与环境因素（膳食营养和生活方式）的相互作用和代谢性炎症等三大诱因入手，探讨高脂血症和NAFLD发生、发展与转归的危险因素及其作用机制，并寻找可用于准确识别NAFLD不同病理阶段和转归的代谢性小分子生物标志物，为制定适合我国国情的NAFLD和高脂血症预防、诊断、治疗的策略提供科学依据。四、推广应用情况主要应用单位情况表应用单位名称应用技术应用起止时间联系电话应用情况中国科学院大连化学物理研究所非酒精性脂肪肝脂质代谢组学技术应用2014.08-至高质质

6、代谢平台水平和分析效率大连医科大学附属第一医院非酒精性脂肪肝无创诊断技术的应用2015.08-至著提高诊断效果和准确性大连医科大学附属第二医院非酒精性脂肪肝无创诊断技术的应用2015.08-至著提高诊断效果和准确性中国人民解放军第210医院非酒精性脂肪肝无创诊断技术的应用2015.10-至#160;显著提高诊断效果和准确性锦州医科大学附属第一医院非酒精性脂肪肝无创诊断技术的应用2015.12-至著提高诊断效果和准确性重庆医科大学附属第二医院非酒精性脂肪肝无创诊断技术的应用201

7、4.01-至著提高诊断效果和准确性重庆医科大学附属儿童医院非酒精性脂肪肝无创诊断技术的应用2014.07-至著提高诊断效果和准确性上海交通大学医学院附属新华医院非酒精性脂肪肝无创诊断技术的应用2014.05-至著提高诊断效果和准确性南通大学附属医院非酒精性脂肪肝无创诊断技术的应用2014.070513-80985800显著提高诊断效果和准确性江苏省苏北人民医院非酒精性脂肪肝无创诊断技术的应用2013.07-至著提高诊断效果和准确性五、主要知识产权证明目录（不超过10件）知识产权类别

8、知识产权具体名称国家（地区）授权号授权日期证书编号权利人发明人发明专利有效状态发明一种利用SUMO系统表达HMGB1 A-box蛋白的方法中国CN104046646B2014-06-18ZL201410271256.6上海交通大学医学院附属新华医院范建高（3）授权发明1-芥子酰基-4-(3-Cl-)苄基哌嗪在制药中的应用中国CN102416016A2012-04-18ZL20110455890.1汕头大学医学院朱毅（1）授权发明HSD17B13蛋白或其编码基因的抑制剂的新用途中国CN103520724A2016-5-25ZL201310503889.0江苏美迪森生物医药有限公司 管又

9、飞（1）授权发明FAM3B基因的抑制剂和组合物及抑制方法以及脂肪肝的疗法和抑制剂的制药用途中国CN102028947B2014-2-5ZL200910178454.7苏州瑞博生物技术有限公司  管又飞（1）授权六、主要完成人情况表姓 名管又飞排 名1行政职务副校长技术职称教授工作单位大连医科大学完成单位大连医科大学对本项目技术创造性贡献：项目负责人、第一完成人管又飞教授对本项目发挥统领作用，负责课题设计和筹集经费，对研究内容的先进性和研究方向、科学问题进行把关。对创新点1、2、3、4、5有突出贡献。 六、主要完成人情况表姓 名汪南平排 名2行政职务副院长技术职称教授工作单位

10、大连医科大学完成单位大连医科大学对本项目技术创造性贡献：参与整体项目的设计，重点负责管理和协调合作单位的研究进展和应用。六、主要完成人情况表姓 名张晓燕排 名3行政职务无技术职称研究员工作单位大连医科大学完成单位大连医科大学对本项目技术创造性贡献：揭示代谢产物及代谢性核受体与NAFLD发生发展的关系，在大量模式动物上验证了代谢性核受体在NAFLD中的作用，发现很多肝脏脂代谢网络调控中的关键信号通路，并发现了一批可作为脂肪肝药物研发和治疗的重要分子靶点，参与发表SCI论文17篇。 六、主要完成人情况表姓 名陈丽红排 名4行政职务无技术职称研究员工作单位大连医科大学完成单位大连医科大学对本项目技术

11、创造性贡献：创新点4有较大贡献，参与发表SCI论文1篇。 六、主要完成人情况表姓 名范建高排 名5行政职务技术职称教授工作单位上海交通大学完成单位上海交通大学对本项目技术创造性贡献：阐明我国高脂血症和NAFLD的分子遗传学和表观遗传学特征，确定一些对特定高危人群具有预警意义的遗传学指标；并对我国高脂血症和NAFLD人群的营养因素以及生活方式进行分析，从而提出基于减少遗传背景和环境因素相互作用的预防策略。 六、主要完成人情况表姓 名阮雄中排 名6行政职务校长助理技术职称教授工作单位重庆医科大学完成单位重庆医科大学对本项目技术创造性贡献：验证非酒精性脂肪肝发生的脂肪酸二次异常转运假说；也为器官间对

12、话（肝脏-脂肪组织轴）共同控制机体整体和局部组织脂代谢稳态的推测提供进一步的实验基础。 六、主要完成人情况表姓 名朱毅排 名7行政职务副校长技术职称教授工作单位天津医科大学完成单位天津医科大学对本项目技术创造性贡献：揭示肝脏自身脂代谢稳态失衡的机制以及脂肪组织，胰腺组织与肝脏“器官间对话”在非酒精性脂肪肝的形成和发展中的作用。 六、主要完成人情况表姓 名孔炜排 名8行政职务系主任技术职称教授工作单位北京大学完成单位北京大学对本项目技术创造性贡献：对创新点3有较大贡献，参与发表SCI论文2篇。 六、主要完成人情况表姓 名王宪排 名9行政职务技术职称教授工作单位北京大学完成单位北京大学对本项目技术

13、创造性贡献：对创新点4有较大贡献，参与发表SCI论文4篇。 六、主要完成人情况表姓 名徐虎排 名10行政职务无技术职称讲师工作单位大连医科大学完成单位大连医科大学对本项目技术创造性贡献：对创新点4有较大贡献，参与发表SCI论文1篇。 六、主要完成人情况表姓 名芦鹤媛排 名11行政职务无技术职称助理实验师工作单位大连医科大学完成单位大连医科大学对本项目技术创造性贡献：参与创新3、4相关论文整理工作，以及各单位之间的成果共享和汇总工作。 七、主要完成单位情况表单位名称大连医科大学排 名1对本项目科技创新和推广应用情况的贡献：大连医科大学在本项目中主要依托大连医科大学医学科学研究院这一直属的学术研究

14、机构，以辽宁省核受体与重大代谢疾病工程研究中心和大连市核受体与重大代谢疾病重点实验室为科研平台。项目第一完成人大连医科大学副校长、医学科学研究院院长管又飞教授为教育部长江特聘教授、国家杰出青年基金获得者、科技部973计划首席科学家、首批入选国家百千万人才工程的著名学者。管又飞教授从2005年至今发表SCI论文129篇，被引用次数5000余次， 2014-2017年连续四年连续入选Elsevier“中国高被引学者”榜单（医学类）。大连医科大学作为主要完成单位负责本项目课题的设计、项目实施的管理和监督、研究成果的推广；对本项目第3、4科技创新点做出了创造性贡献；对非酒精性脂肪肝的无创检测进行了临床

15、推广，对非酒精性脂肪肝临床诊治具有重要的指导意义，取得了良好的社会效益。 七、主要完成单位情况表单位名称 上海交通大学排 名2对本项目科技创新和推广应用情况的贡献：综合已有的人群队列以及肝活检标本、部分中国人群的SNPs数据和国内外脂代谢通路相关基因的研究成果，重点研究高脂血症和NAFLD的易感基因及其功能，表观遗传特点，生命早期营养对脂代谢调节基因的表观遗传影响。七、主要完成单位情况表单位名称重庆医科大学排 名3对本项目科技创新和推广应用情况的贡献：利用细胞模型、模式动物和部分NAFLD患者的活检样本，重点研究脂肪组织、细胞中脂滴的分解的机制及在NAFLD中的作用；脂肪细胞与肝细胞脂肪酸的转

16、运规律；肝脏脂肪酸转运蛋白FAT/CD36在脂肪酸二次转运中的作用及分子机制以及脂肪酸在肝脏聚集与肝脏损害的机制。七、主要完成单位情况表单位名称天津医科大学排 名4对本项目科技创新和推广应用情况的贡献：利用细胞模型、代谢性核受体基因敲除等模型动物、和部分NAFLD患者肝脏活检样本阐明核受体调节网络与肝脏脂代谢稳态调节与失衡的关系。七、主要完成单位情况表单位名称北京大学排 名5对本项目科技创新和推广应用情况的贡献：明确脂肪-肝脏调节轴和胰腺-肝脏调节轴对肝脏营养感应信号通路的影响、作用机理以及在高脂血症和NAFLD中的作用。八、完成人合作关系说明该项目针对共同研究方向-非酒精性脂肪肝的创新研究和防治，汇聚了国内5家研究机构中从事脂代谢紊乱领域的11位研究人员协同研究。项目成员在课题基金申请、科学研究、撰写论文、申报发明专利和成果等方面开展了多层次、多形式的实质性合作，既各有侧重又互补，实现了资源和成果的贡献。具体体现在以下方面：一 围绕公共研究方向，联合申请研究基金参研的5家单位（大连医科大学、上海交通大学、重庆医科大学、天津医科大学、北京大学）在前期合作研究的基础上，曾联合申请并获国家973项目“脂代谢紊乱导致脂肪肝及高脂血症发生的机制”资助（项目编号2012CB