第32章肾上腺皮质激素类药物

1、 目标与内容目标与内容一 了解肾上腺皮质合成和分泌的激素；2熟悉肾上腺皮质激素作用机制；3掌握糖皮质激素药理学作用、临床应用、 不良反应；四 掌握糖皮质激素反跳现象及护理要点激素：激素：为内分泌腺体所分泌的生物活性为内分泌腺体所分泌的生物活性物质。作用强大、活性高、用量小，具物质。作用强大、活性高、用量小，具有广泛的生理调节作用。有广泛的生理调节作用。 调节机体的主要物质代谢；调节机体的主要物质代谢； 调控机体器官的发育和功能；调控机体器官的发育和功能； 参与机体的应激反应，维持机体参与机体的应激反应，维持机体内环境的平衡。内环境的平衡。肾上腺皮质肾上腺皮质 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 盐皮

2、质激素盐皮质激素（球状带）球状带）： 醛固酮（醛固酮（aldosteronealdosterone） 去氧皮质酮（去氧皮质酮（desoxycorticosteronedesoxycorticosterone） 糖皮质激素糖皮质激素（束状带）束状带）： 氢化可的松氢化可的松 （hydrocortisone)hydrocortisone) 可的松（可的松（cortisonecortisone）肾上腺皮质激素基本结构肾上腺皮质激素基本结构 构效关系构效关系 肾上腺皮质激素维持生理功能肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团必需基团 基本结构为甾核基本结构为甾核 c3的酮基的酮基 c4-5的双键的双键 c2

3、0的羰基的羰基盐皮质激素化学结构c17上无上无-oh，c11上无上无o或有或有o与与c18醛基形成内酯环醛基形成内酯环 构效关系构效关系 糖皮质激素化学结构糖皮质激素化学结构c17上有上有-oh，c11上有上有= o或或-oh； c1-2的为双键的为双键糖代谢和抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱糖代谢和抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱c9引入引入-f，c16引入引入-ch3或或-oh则抗炎作用更强、则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱水盐代谢作用更弱但有的含氟制剂则抗炎作用增强，水盐代谢作但有的含氟制剂则抗炎作用增强，水盐代谢作用亦明显增强。如：氟氢可的松、氟轻松。用亦明显增强。如：氟氢可的松、氟轻松。

4、 构效关系构效关系 第二节第二节 糖皮质激素药物糖皮质激素药物( (glucocorticoidsglucocorticoids, gcs), gcs)糖皮质激素的调节糖皮质激素的调节天然的皮质激素天然的皮质激素 基本结构：基本结构：类固醇类固醇 必需基团：必需基团：c3c3酮基、酮基、c4-5c4-5双键、双键、c11c11氧或羟基、氧或羟基、c c2 20 0 羰基。羰基。人工合成的糖皮质激素人工合成的糖皮质激素c c1 1=c=c2 2 ( (泼尼松，泼尼松龙泼尼松，泼尼松龙) )，或，或 c c6 6-ch-ch3 3（甲泼尼松）（甲泼尼松） 抗炎作用抗炎作用、糖代谢糖代谢 ，水盐代谢

5、作用，水盐代谢作用c c9 9-f-f，c c1616-ch-ch3 3 （地塞米松（地塞米松) ) 抗炎作用抗炎作用、糖代谢糖代谢, ,水盐代谢作用水盐代谢作用 1.1.口服、注射均可吸收。口服可的松或氢化口服、注射均可吸收。口服可的松或氢化可的松后可的松后1 12h2h血药浓度可达高峰。一次给药作血药浓度可达高峰。一次给药作用持续用持续8 812h12h。 2.2.氢化可的松在血浆中有氢化可的松在血浆中有90%90%以上与血浆蛋白以上与血浆蛋白结合，其中结合，其中80%80%与与cbgcbg结合；结合；10%10%与白蛋白结合。与白蛋白结合。 3.3.在肝内代谢失活。在肝内代谢失活。可的松

6、和泼尼松可的松和泼尼松在肝内在肝内分别转化为分别转化为氢化可的松氢化可的松和和泼尼松龙泼尼松龙才有活性才有活性 。 4.4.代谢产物经尿排出。代谢产物经尿排出。 5.5.根据作用持续时间不同，可分为长、中和根据作用持续时间不同，可分为长、中和短三类药物。短三类药物。肝功障碍者不宜应用肝功障碍者不宜应用可的松和可的松和泼尼松，泼尼松，需应用需应用氢化可的松氢化可的松和和泼尼松龙泼尼松龙n 生理效应生理效应 主要影响物质代谢过程主要影响物质代谢过程n 1. 1.糖代谢糖代谢: :增加肝糖原、肌糖原含量增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖。并升高血糖。 机制：机制： 药物可诱发或加重糖尿病药物可诱发或加

7、重糖尿病（1)1)促进糖原异生促进糖原异生（2)2)减慢葡萄糖分解为减慢葡萄糖分解为coco2 2（3)3)减少机体组织摄取和利用减少机体组织摄取和利用 葡萄糖葡萄糖n2.2.蛋白质代谢蛋白质代谢: 促进蛋白质分解；促进蛋白质分解；n 抑制蛋白质合成；抑制蛋白质合成； 促进(肌肉肌肉, 皮肤皮肤, 骨骨, 淋巴腺淋巴腺, 胸腺等胸腺等)肝外组织：肝外组织：蛋白质分解蛋白质分解 , 合成合成 血中游离氨基酸含量血中游离氨基酸含量 ，尿氮排泄量尿氮排泄量 负氮平衡负氮平衡生理效应生理效应 主要影响物质代谢过程主要影响物质代谢过程 3.3.脂肪代谢脂肪代谢:n . .促进脂肪分解促进脂肪分解n 血胆

8、固醇浓度增高血胆固醇浓度增高n 抑制脂肪合成抑制脂肪合成 . 激活四肢皮下脂酶使四肢脂肪减少激活四肢皮下脂酶使四肢脂肪减少n 四四 肢肢 消消 瘦瘦 脂肪重分布于躯干脂肪重分布于躯干 n 满月脸水牛背满月脸水牛背 生理效应生理效应 主要影响物质代谢过程主要影响物质代谢过程4.4.水盐代谢：水盐代谢： 升糖、解蛋、移脂升糖、解蛋、移脂生理效应生理效应 主要影响物质代谢过程主要影响物质代谢过程盐皮质激素作用盐皮质激素作用(较弱)肾小管对肾小管对na+重重吸收吸收 , k+, h+分泌分泌钠潴留钠潴留, 碱中毒碱中毒, 细细胞外液胞外液 高血压与水肿高血压与水肿。肾脏钙与磷排泄钙与磷排泄 , 肠内钙

9、吸收钙吸收 低血低血钙钙, 骨质疏松骨质疏松。5.5.核酸代谢：核酸代谢： 生理效应生理效应 主要影响物质代谢过程主要影响物质代谢过程影响敏感组织中的核酸代谢从而影响各影响敏感组织中的核酸代谢从而影响各种代谢过程种代谢过程【药理作用药理作用】1.1.抗炎作用抗炎作用 炎症早期炎症早期：gcsgcs减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬，白细胞浸润及吞噬，缓解红、肿、热、痛等症状缓解红、肿、热、痛等症状 炎症后期：炎症后期：gcsgcs抑制毛细血管、纤维母细胞增生，抑制毛细血管、纤维母细胞增生，延缓肉芽组织的生成，防止粘连及瘢痕形成，延缓肉芽组织的生成，防止

10、粘连及瘢痕形成，减轻减轻后遗症后遗症 抑制多种炎症介质的产生与释放抑制多种炎症介质的产生与释放 如：如：ltslts、pgspgs、缓激肽、趋化因子等、缓激肽、趋化因子等gcs 诱导诱导血管紧张素血管紧张素转化酶转化酶(ace)(ace)缓激肽降解缓激肽降解( (血管舒张，致痛血管舒张，致痛) ) 膜磷脂膜磷脂 脂皮素脂皮素1 1 plapla2 2花生四烯酸花生四烯酸 ltslts pgs pgs gcsgcs gcs cox-2调节细胞因子和粘附因子的产生调节细胞因子和粘附因子的产生抑制致炎细胞因子的基因转录使其产生减少；抑制致炎细胞因子的基因转录使其产生减少；促进抗炎细胞因子的基因转录使

11、其增加，如：促进抗炎细胞因子的基因转录使其增加，如： il-10, il-1(receptor antagonist,il-1ra) il-10, il-1(receptor antagonist,il-1ra) ；在转录水平上直接抑制粘附因子在转录水平上直接抑制粘附因子(icam-1, e-(icam-1, e-选选择素等择素等) )的表达。的表达。细胞因子细胞因子( (慢性炎症慢性炎症) )：促进白细胞的渗出、粘附，：促进白细胞的渗出、粘附，内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化，血管通内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化，血管通透性透性，成纤维细胞增生，刺激，成纤维细胞增生，刺激lclc增殖、

12、分化。增殖、分化。gcsgcs抑制抑制 il-1, 2, 5, 6, 8; il-1, 2, 5, 6, 8; nfnf ,gm-csf ,gm-csf等细等细胞因子的分泌，并影响其生物效应胞因子的分泌，并影响其生物效应抑制一氧化氮合酶的活性抑制一氧化氮合酶的活性nono：精氨酸精氨酸 nos nos nonon增加炎性部位的血浆渗出，水肿形增加炎性部位的血浆渗出，水肿形成及组织损伤，加重炎症症状成及组织损伤，加重炎症症状gcsgcs：抑制抑制nosnos的基因表达减少的基因表达减少nono生成生成而发挥抗炎作用而发挥抗炎作用诱导炎细胞凋亡诱导炎细胞凋亡（初始期、决定期、执行（初始期、决定期、

13、执行期）细胞增殖相关基因期）细胞增殖相关基因(c-(c-mycmyc, c-, c-mybmyb) )表表达下调达下调特异性核酸内切酶表达增高特异性核酸内切酶表达增高炎炎细胞凋亡（作用可被细胞凋亡（作用可被grgr拮抗剂拮抗剂 ru38486ru38486所所阻断）阻断）对炎症细胞凋亡的影响对炎症细胞凋亡的影响 收缩血管收缩血管gcs：允许作用（：允许作用（permissive action）：）：糖皮质激素对有些组织细胞无直接效糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件。有利条件。 如：增强胰高血糖素的升血糖作用；如：增强胰高血糖

14、素的升血糖作用； 增强儿茶酚胺的血管收缩作用增强儿茶酚胺的血管收缩作用； 引起引起血管收缩，通透性降低血管收缩，通透性降低（3 3）抗炎机制：）抗炎机制：经典甾体激素作用原理经典甾体激素作用原理基因效应：糖皮质激素受体介导基因效应：糖皮质激素受体介导非经典作用原理非经典作用原理快速效应快速效应（3 3）抗炎机制：）抗炎机制： 糖皮质激素受体糖皮质激素受体(gr)(gr) 由约由约800800个氨基酸构成存在个氨基酸构成存在grgr和和grgr亚型。亚型。其其c c端与端与gcsgcs结合。结合。中央两个锌指各结合中央两个锌指各结合4 4个半胱氨酸，为个半胱氨酸，为dnadna结合区。结合区。n

15、 n端的功能区端的功能区1 1与与dnadna结合后的转录性结合后的转录性基因转移活化及与其他转录因子结合有基因转移活化及与其他转录因子结合有关。关。激素结合功能区激素结合功能区2 2与进入核内及形成与进入核内及形成二聚体有关。二聚体有关。（3 3）抗炎机制：）抗炎机制： 未活化糖皮质激素受体未活化糖皮质激素受体(gr)(gr) gr gr未活化时与一大分子蛋白质复合物结合未活化时与一大分子蛋白质复合物结合n组成：两个分子的热休克蛋白组成：两个分子的热休克蛋白90 (hsp90)90 (hsp90)；抑；抑制性蛋白。制性蛋白。n作用：维持受体的折叠状态，利于糖皮质激素作用：维持受体的折叠状态，

16、利于糖皮质激素与与grgr结合；避免结合；避免grgr未活化时与靶基因未活化时与靶基因dnadna发生发生反应。反应。糖皮质激素受体的激活糖皮质激素受体的激活 gr hsp90（胞浆、无活性）（胞浆、无活性） gcs gcsgr hsp90 等（可重新利用）等（可重新利用）( (活性型活性型) ) 进入进入胞核胞核 与靶基因启动子（与靶基因启动子（promoter）序）序 列的列的正性正性糖皮质激素反应成分糖皮质激素反应成分或或 负性糖皮质激素反应成分负性糖皮质激素反应成分结合。结合。 基因转录基因转录或或蛋蛋 白白 或或（细胞因子，炎症介质细胞因子，炎症介质nos) 非基因受体介导效应非基因

17、受体介导效应 快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏）快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏） 与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体 生化效应生化效应 改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离 直接抑制阳离子循环（不减少细胞内直接抑制阳离子循环（不减少细胞内atp产产生）生）【药理作用药理作用】2.2.抗过敏、免疫抑制作用抗过敏、免疫抑制作用（1)1)抑制巨嗜细胞吞噬和处理抗原抑制巨嗜细胞吞噬和处理抗原（2)2)减少参与免疫活动的淋巴细胞减少参与免疫活动的淋巴细胞（3)3)小剂量时抑制细胞免疫小剂量时抑制细胞免疫（

18、4)4)大剂量时抑制体液免疫大剂量时抑制体液免疫（1 1）抗过敏、免疫抑制作用机制）抗过敏、免疫抑制作用机制免疫抑制作用机制免疫抑制作用机制诱导淋巴细胞诱导淋巴细胞dnadna降解降解; ;对淋巴细胞物质代谢的影响：抑制对淋巴细胞物质代谢的影响：抑制dnadna、rnarna蛋蛋白质的合成白质的合成; ; 减少减少lclc中中rnarna聚合酶活力和聚合酶活力和atpatp的的生成。生成。诱导淋巴细胞凋亡（诱导淋巴细胞凋亡（t t、b b淋巴细胞）淋巴细胞）; ;抑制核转录因子抑制核转录因子nf-nf-bb活性（减少炎性细胞因子活性（减少炎性细胞因子的生成）的生成）; ; nf-kbnf-kb

19、过度激活可导致多种炎性细胞因子生成，过度激活可导致多种炎性细胞因子生成，与移植排斥反应、炎症等疾病密切相关与移植排斥反应、炎症等疾病密切相关 抗过敏作用机制抗过敏作用机制抑制抗原抑制抗原- -抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等【药理作用药理作用】3.3.抗毒、退热作用抗毒、退热作用 提高机体对内毒素的耐受力提高机体对内毒素的耐受力 ，（1)1)稳定溶酶体膜减少内热原的释放稳定溶酶体膜减少内热原的释放（2)2)抑制体温调节中枢对内热原的反应抑制体温调节中枢对内热原的反应 但但：不能阻

20、止内毒素的产生，也不不能阻止内毒素的产生，也不能中和内毒素能中和内毒素【药理作用药理作用】4.4.抗休克作用：各种严重休克抗休克作用：各种严重休克 中毒性休克中毒性休克 （1 1）加强心肌收缩力。）加强心肌收缩力。（2 2）抑制炎性因子产生，降低血管对缩）抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性血管物质敏感性血管扩管，解除血管血管扩管，解除血管痉挛，改善微循环。痉挛，改善微循环。（3 3）稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子）稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子 (mdf)(mdf)的形成。的形成。（4 4）提高机体对细菌内毒素的耐受力。）提高机体对细菌内毒素的耐受力。【药理作用药理作用】 5.5.血

21、液系统：刺激骨髓造血血液系统：刺激骨髓造血 （1 1）红细胞、血红蛋白含量增加）红细胞、血红蛋白含量增加 （2 2）血小板浓度增加（大剂量）血小板浓度增加（大剂量）（3 3）中性粒细胞增加，但功能降）中性粒细胞增加，但功能降低低（4 4）淋巴细胞含量减少）淋巴细胞含量减少【药理作用药理作用】6.6.增加中枢神经系统兴奋性：增加中枢神经系统兴奋性： 减少减少-gaba-gaba的释放的释放弊：弊：诱发精神失常，惊厥，癫痫发作诱发精神失常，惊厥，癫痫发作7.7.对骨骼的影响：对骨骼的影响： 骨质脱钙，骨质疏松骨质脱钙，骨质疏松【药理作用药理作用】8. .消化系统消化系统 胃酸、胃蛋白酶分泌增加胃酸

22、、胃蛋白酶分泌增加. 胃粘膜粘液分泌减少，上皮胃粘膜粘液分泌减少，上皮 细胞转换率减低，胃粘膜防卫细胞转换率减低，胃粘膜防卫力削弱力削弱 利：利：提高食欲，促进消化提高食欲，促进消化 弊：弊：诱发、加重溃疡，溃疡出血、穿孔诱发、加重溃疡，溃疡出血、穿孔1.替代疗法替代疗法n1）慢性肾上腺皮质功能不全）慢性肾上腺皮质功能不全n 原发性皮质功能不全（原发性皮质功能不全（addison病）：病）：n 肾上腺次全切除术后，肾上腺结核等肾上腺次全切除术后，肾上腺结核等 继发性皮质功能不全：继发性皮质功能不全：垂体功能低下垂体功能低下 小剂量替代疗法小剂量替代疗法n2）急性肾上腺皮质功能不全（肾上腺危象）

23、急性肾上腺皮质功能不全（肾上腺危象）临床应用临床应用 2.严重感染或炎症严重感染或炎症 （1 1）严重急性感染：）严重急性感染： （2 2）防止某些炎症后遗症：）防止某些炎症后遗症：心，眼，心，眼，关节等。关节等。 足量有效的抗生素控制感染为主要措施足量有效的抗生素控制感染为主要措施 联用皮质激素以控制症状度过危险期联用皮质激素以控制症状度过危险期 采用大剂量突击疗法采用大剂量突击疗法 先停激素，后停抗生素先停激素，后停抗生素 病毒、真菌感染一般不用病毒、真菌感染一般不用 3.自身免疫性疾病或过敏性疾病自身免疫性疾病或过敏性疾病 （1 1）自身免疫性疾病）自身免疫性疾病 （2 2）过敏性疾病）

24、过敏性疾病 （3 3）异体器官移植术后排斥反应）异体器官移植术后排斥反应 系慢性病，因此必需应用时才用慢性病，因此必需应用时才用 起始剂量要足，后渐减量至最小维起始剂量要足，后渐减量至最小维持量，并长期治疗持量，并长期治疗 主张应用中效类药，以便减量或改主张应用中效类药，以便减量或改用隔日疗法用隔日疗法 ：肾上腺受体激动药、肾上腺受体激动药、抗组胺药为主，皮质激素类药为辅抗组胺药为主，皮质激素类药为辅 4. 4.抗休克治疗抗休克治疗（1 1）感染中毒性休克：）感染中毒性休克：常选用常选用 与抗生素联合应用与抗生素联合应用 及早短时间突击大剂量应用及早短时间突击大剂量应用（2 2）过敏性休克）过

25、敏性休克 次选次选，与首选药肾上腺素合与首选药肾上腺素合用用（3 3）心源性休克、低血容量性休克）心源性休克、低血容量性休克 对因治疗后，可合用大量对因治疗后，可合用大量gcsgcs 5. 5.血液病血液病: : 急性淋巴细胞性白血病，再生障碍性急性淋巴细胞性白血病，再生障碍性贫血，粒细胞减少症、血小板减少症等贫血，粒细胞减少症、血小板减少症等6.6.局部应用局部应用: :病变局限的皮肤病（缓解病变局限的皮肤病（缓解瘙痒症状）；眼病瘙痒症状）；眼病 慎用于脸部：可致皮肤萎缩，慎用于脸部：可致皮肤萎缩， 毛细血管扩张毛细血管扩张 不良反应不良反应 1.1.长期大量应用引起的不良反应长期大量应用引

26、起的不良反应（1)类肾上腺皮质功能亢进综合症类肾上腺皮质功能亢进综合症 ( (类类cushingcushing综合症综合症) ) 水盐代谢紊乱水盐代谢紊乱留钠排钾留钠排钾高血压高血压,低血钾低血钾,浮肿浮肿脂肪代谢紊乱脂肪代谢紊乱高脂血症高脂血症动脉粥样硬化动脉粥样硬化 满月脸，水牛背，向心性肥胖满月脸，水牛背，向心性肥胖糖代谢紊乱糖代谢紊乱血糖升高，糖尿血糖升高，糖尿蛋白质代谢紊乱蛋白质代谢紊乱皮肤变薄皮肤变薄,紫纹紫纹,肌无力肌无力, 骨质疏松骨质疏松（2 2)诱发或加重感染诱发或加重感染（3 3)消化系统并发症消化系统并发症:诱发或加剧胃、诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至溃疡出血及穿孔，

27、十二指肠溃疡，甚至溃疡出血及穿孔，肥胖及脂肪肝。肥胖及脂肪肝。（4)4)中枢神经系统：中枢神经系统：精神失常。精神失常。（5)5)眼部并发症：眼部并发症：眼内压升高，白内障眼内压升高，白内障糖皮质激素长期大量应用所致不良反应糖皮质激素长期大量应用所致不良反应2.停药反应停药反应 （1）医源性肾上腺皮质功能不全）医源性肾上腺皮质功能不全， 甚至甚至肾上腺危象肾上腺危象n 不可骤然停药，应缓慢减量至最小维不可骤然停药，应缓慢减量至最小维持量。持量。n 采用隔日疗法减少对腺垂体的抑制采用隔日疗法减少对腺垂体的抑制作用。作用。n 停药后如发生应激情况，及时补充停药后如发生应激情况，及时补充gcsgcs

28、预防肾上腺危象的发生。预防肾上腺危象的发生。下丘脑下丘脑垂体前叶垂体前叶肾上腺肾上腺 外周作用crfacthgcs 长负反馈长负反馈短短负反馈负反馈2.停药反应停药反应 （2）反跳现象及停药症状）反跳现象及停药症状 因病人对激素产生了依赖性或病情因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。甚至出现一些新的致原病复发或恶化。甚至出现一些新的症状。症状。 适应证与禁忌证同时并存时，适应证与禁忌证同时并存时，怎么办？怎么办？ 禁忌证禁忌证 n 精神病和癫痫；精神病和癫痫； 活动性消化性溃疡；新活动性消化性溃疡；新近胃肠吻合术；近

29、胃肠吻合术； 骨折，创伤修复期；严骨折，创伤修复期；严重高血压；重高血压； 糖尿病；孕妇；抗菌药不能糖尿病；孕妇；抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌感染等。控制的感染如水痘、霉菌感染等。 合理用药合理用药 1.1.小剂量替代疗法：小剂量替代疗法：氢化可的松，氢化可的松，10-20mg/10-20mg/日日2.2.大剂量突击疗法：大剂量突击疗法：氢化可的松，氢化可的松，1g/1g/日，日，疗程小于疗程小于3 3天天3.3.一般剂量长期疗法：一般剂量长期疗法：泼尼松，足量泼尼松，足量减量减量维持量维持量4.4.隔日疗法：隔日疗法：长期治疗中，将长期治疗中，将gcsgcs类药两日所类药两日所需总剂量在隔日早晨一次给予需总剂量在隔日早晨一次给予5.5.局部用药局部用药第三节第三节 促皮质素及皮质激素抑制药促皮质素及皮质激素抑制药一、促皮质素一、促皮质素(acth)(acth) acth act