11110中药注射剂安全性

1、中药注射剂不良反应与中药注射剂不良反应与 作为中药创新发展的一个标志，中药注射作为中药创新发展的一个标志，中药注射剂已有剂已有60多年的发展历史。多年的发展历史。 20世纪世纪40年代，在战火硝烟的太行山根据年代，在战火硝烟的太行山根据地，柴胡注射液的创制成功，首开中药注地，柴胡注射液的创制成功，首开中药注射剂之先河射剂之先河 我国目前共有我国目前共有136种中药注射剂。按照功能种中药注射剂。按照功能主治分类，清热解毒类、活血化瘀类注射主治分类，清热解毒类、活血化瘀类注射剂较多，其次是补益类、抗风湿类，抗肿剂较多，其次是补益类、抗风湿类，抗肿瘤类，清热利湿类注射剂等瘤类，清热利湿类注射剂等 2

2、009年年8月，卫生部颁布的月，卫生部颁布的国家基本药物国家基本药物目录目录收载了柴胡注射液、参麦注射液、收载了柴胡注射液、参麦注射液、生脉注射液、血栓通注射液（含注射用冻生脉注射液、血栓通注射液（含注射用冻干粉）、血塞通注射液（含注射用冻干干粉）、血塞通注射液（含注射用冻干粉）、丹参注射液、脉络宁注射液等品种，粉）、丹参注射液、脉络宁注射液等品种，表明了其在临床上的重要地位。表明了其在临床上的重要地位。 中药注射剂主要有溶液型注射剂中药注射剂主要有溶液型注射剂(含水针和含水针和静脉注射剂静脉注射剂)、注射用粉针和冻干制品、注、注射用粉针和冻干制品、注射用混悬剂和注射用乳剂射用混悬剂和注射用乳

3、剂。 从从2001年年11月到月到2007年年11月，国家药品不月，国家药品不良反应监测中心共发布良反应监测中心共发布12期期药品不良反药品不良反应信息通报应信息通报，有，有10种中成药因发生不良种中成药因发生不良反应被通报反应被通报 其中中药注射剂就有其中中药注射剂就有8种，包括：清开灵注种，包括：清开灵注射液、双黄连注射液、葛根素注射液、穿射液、双黄连注射液、葛根素注射液、穿琥宁注射液、参麦注射液、鱼腥草注射液琥宁注射液、参麦注射液、鱼腥草注射液和莲必治注射液。和莲必治注射液。 中药不良反应报告数量占中药不良反应报告数量占adr报报告总数的告总数的13 中药注射剂的不良反应报告占中药中药注

4、射剂的不良反应报告占中药不良反应病例报告总数的不良反应病例报告总数的70%中药注射剂不良反应分析中药注射剂不良反应分析 约约1/22/3为过敏反应为过敏反应 多为轻度过敏反应多为轻度过敏反应 很小部份严重过敏反应很小部份严重过敏反应-甚至死亡，造甚至死亡，造成负靣影响大成负靣影响大 原因复杂、品种间差别大原因复杂、品种间差别大过敏反应过敏反应 又称为变态反应，某些中药引起与抗原抗又称为变态反应，某些中药引起与抗原抗体结合有关的不良反应，造成组织损伤或体结合有关的不良反应，造成组织损伤或生理功能紊乱生理功能紊乱 病理变化及临床症状多种多样。常见的为病理变化及临床症状多种多样。常见的为皮肤荨麻疹、

5、红斑、紫癜等，严重时也会皮肤荨麻疹、红斑、紫癜等，严重时也会发生大疱性剥脱性皮炎，重者全身症状为发生大疱性剥脱性皮炎，重者全身症状为溶血、血小板减少、白细胞减少、肝肾损溶血、血小板减少、白细胞减少、肝肾损害、呼吸困难、喘息、过敏性休克等危及害、呼吸困难、喘息、过敏性休克等危及生命。生命。过敏反应的一般规律过敏反应的一般规律 人体首次用药多不发生（有例外），因为人体首次用药多不发生（有例外），因为其从接受抗原到抗体充分形成，需要一定其从接受抗原到抗体充分形成，需要一定的时间，称为潜伏期的时间，称为潜伏期 人体抗体充分形成后，再次用药就会迅速人体抗体充分形成后，再次用药就会迅速发病。致敏性会终身存

6、在，当重复用药时发病。致敏性会终身存在，当重复用药时会再次发病会再次发病 过敏反应对相同或类似结构物质可能出现过敏反应对相同或类似结构物质可能出现交叉或不完全交叉过敏。交叉或不完全交叉过敏。中药注射剂在临床应用中诱发的过中药注射剂在临床应用中诱发的过敏反应类型敏反应类型 型（如过敏性休克、支气管哮喘、过型（如过敏性休克、支气管哮喘、过敏性鼻炎、胃肠道与皮肤过敏反应）、敏性鼻炎、胃肠道与皮肤过敏反应）、 型（如溶血性贫血、粒细胞减少和血型（如溶血性贫血、粒细胞减少和血小板减少性紫癜）、小板减少性紫癜）、 型（如血清病、肾小球肾炎、系统性型（如血清病、肾小球肾炎、系统性红斑狼疮）、红斑狼疮）、 型

7、（如接触性皮炎、湿疹型反应等）型（如接触性皮炎、湿疹型反应等）型过敏反应型过敏反应临床报道的中药注射剂不良反应绝临床报道的中药注射剂不良反应绝大多数是大多数是型过敏反应，并且该类型过敏反应，并且该类型病情进展迅速，危险性高，容易型病情进展迅速，危险性高，容易造成病人死亡，因此重点应放在造成病人死亡，因此重点应放在型变态反应型变态反应过敏反应好发的部位过敏反应好发的部位肥大细胞多分布于呼吸道、消化道的粘膜和肥大细胞多分布于呼吸道、消化道的粘膜和皮下疏松结缔组织，尤其是血管周围，而皮下疏松结缔组织，尤其是血管周围，而产生产生ige抗体的浆细胞也多分布在呼吸道、抗体的浆细胞也多分布在呼吸道、消化道的

8、粘膜固有层和扁桃体等处，故一消化道的粘膜固有层和扁桃体等处，故一旦发生过敏反应，抗原作用于有旦发生过敏反应，抗原作用于有ige吸附的吸附的肥大细胞，产生生物活性物质而出现的一肥大细胞，产生生物活性物质而出现的一系列症状表现在这些部位就尤为明显。系列症状表现在这些部位就尤为明显。例如：反应发生在皮肤可引起荨麻疹；例如：反应发生在皮肤可引起荨麻疹；发生在呼吸道可引起支气管哮喘和喉发生在呼吸道可引起支气管哮喘和喉头水肿；发生在消化道可引起腹痛、头水肿；发生在消化道可引起腹痛、腹泻。若全身受影响，则引起过敏性腹泻。若全身受影响，则引起过敏性休克。休克。 葛根素注射液。不良反应为皮疹、哮葛根素注射液。不

9、良反应为皮疹、哮喘，发热、肝损害、溶血性贫血、过喘，发热、肝损害、溶血性贫血、过敏性休克、死亡。敏性休克、死亡。 清开灵注射液。主要为过敏反应，严清开灵注射液。主要为过敏反应，严重过敏反应有导致死亡报告重过敏反应有导致死亡报告 参麦注射液。过敏反应与输液反应，参麦注射液。过敏反应与输液反应，严重过敏反应为过敏性休克、呼吸困严重过敏反应为过敏性休克、呼吸困难、死亡难、死亡 双黄连注射液。为过敏反应与输液反双黄连注射液。为过敏反应与输液反应。包括严重过敏反应如过敏性休克、应。包括严重过敏反应如过敏性休克、呼吸困难、剥脱性皮炎、甚至死亡呼吸困难、剥脱性皮炎、甚至死亡穿琥宁注射液。不良反应有药疹、呼吸

10、困难、穿琥宁注射液。不良反应有药疹、呼吸困难、寒战、发热、血小板减少、过敏性休克。寒战、发热、血小板减少、过敏性休克。血管性刺激疼痛血管性刺激疼痛 莪术油注射液。为过敏样反应、皮疹、莪术油注射液。为过敏样反应、皮疹、呼吸困难、过敏性休克、死亡呼吸困难、过敏性休克、死亡 莲必治注射液。不良反应表现为急莲必治注射液。不良反应表现为急性肾功能损害、皮疹、头晕、胃肠性肾功能损害、皮疹、头晕、胃肠道反应、过敏样反应等道反应、过敏样反应等 鱼腥草注射液、复方蒲公英注射液、鱼腥草注射液、复方蒲公英注射液、鱼金注射液、炎毒清注射液、鱼金注射液、炎毒清注射液、 新鱼腥草素钠注射液、新鱼腥草素新鱼腥草素钠注射液、

11、新鱼腥草素氯化钠注射液、注射用新鱼腥草素氯化钠注射液、注射用新鱼腥草素钠钠鱼腥草鱼腥草adr原因原因1 药材质量药材质量鱼腥草鱼腥草adr原因原因1 药材质量药材质量鱼腥草鱼腥草adr原因原因1 药材质量药材质量鱼腥草鱼腥草adr原因原因3干干-鲜鱼腥草存在差异鲜鱼腥草存在差异鱼腥草鱼腥草adr原因原因4 鲜草运输、保存中的鲜草运输、保存中的霉变、腐烂、霉变、腐烂、变质问题变质问题 鲜草中的杂质问题鲜草中的杂质问题鱼腥草鱼腥草adr原因原因5 生产工艺问题生产工艺问题 蒸馏与非蒸馏蒸馏与非蒸馏鱼腥草鱼腥草adr原因原因6鱼腥草鱼腥草adr原因原因6 无论是国产的还是进口的聚山梨酯无论是国产的还

12、是进口的聚山梨酯80，均，均可引发豚鼠和犬的阳性反应可引发豚鼠和犬的阳性反应 鱼腥草注射液（鱼腥草注射液（9个企业，个企业，19批次）聚山梨批次）聚山梨酯酯80含量为含量为0.07%0.59% 表明：不同企业生产的鱼腥草注射液中聚表明：不同企业生产的鱼腥草注射液中聚山梨酯山梨酯80的含量相差的含量相差8倍，聚山梨酯倍，聚山梨酯80的添的添加存在一定的随意性加存在一定的随意性adr原因原因7病例报告病例报告 总数总数 严重严重 休克休克 死死 静脉注射静脉注射44554455 216 216 113 31 113 31 肌内注射肌内注射3535 2 2 1 0 1 0 鱼腥草鱼腥草adr原因原因

13、8 不合理用药不合理用药 静脉用药过多静脉用药过多 儿童大量使用儿童大量使用 不按适应证使用不按适应证使用 超量使用超量使用鱼腥草鱼腥草adr原因原因9 企业对不良反应重视不够企业对不良反应重视不够 缺乏相应组织与专业人员，尢其是临缺乏相应组织与专业人员，尢其是临床人员床人员 未进行监测未进行监测 风险意识不足应急反应能力差风险意识不足应急反应能力差 缺乏药物经济学概念缺乏药物经济学概念鱼腥草鱼腥草adr原因原因10 与其它输液一起进行时，它们之间与其它输液一起进行时，它们之间可能发生药物相互作用，引起过敏可能发生药物相互作用，引起过敏反应反应鱼腥草鱼腥草adr原因原因11 注射液说明书注射液

14、说明书不规范不规范 功能主治功能主治 用法用量用法用量 禁忌禁忌 注意事项等均有待完善注意事项等均有待完善鱼腥草鱼腥草adr原因原因12 患者过敏体质患者过敏体质鱼腥草鱼腥草adr原因原因13 上市前临床研究的局限性上市前临床研究的局限性 1.病例少病例少 2.研究时间短研究时间短 3.试验对象年龄范围窄试验对象年龄范围窄鱼腥草鱼腥草adr原因原因14 未进行未进行上市后再评价上市后再评价 1).在广泛使用条件下的药物疗效和不良反在广泛使用条件下的药物疗效和不良反应应 2).新上市药品与其他治疗方法相比有何优新上市药品与其他治疗方法相比有何优点点.针对注册前因样本量小和时间所限未能针对注册前因

15、样本量小和时间所限未能考察和解决的假说和问题进行研究考察和解决的假说和问题进行研究 3).药物长期效果和毒性药物长期效果和毒性 4).用药对象条件控制严用药对象条件控制严 5).研究目的单纯研究目的单纯 6).难发现发生频率低于难发现发生频率低于1%的的adr 7).需要较长时间才能发现或迟发的需要较长时间才能发现或迟发的adr鱼腥草鱼腥草adr原因原因15 未采取有效措施未采取有效措施 未变被动为主动未变被动为主动 国内外经验与教训应未吸取国内外经验与教训应未吸取中药注射剂中药注射剂 1）药效迅速，作用可靠）药效迅速，作用可靠2 2）剂量准确，疗效提高）剂量准确，疗效提高3）避免口服给药的）

16、避免口服给药的不足不足v临床上神昏、抽搐、厥脱状态病人，需禁临床上神昏、抽搐、厥脱状态病人，需禁食、胃肠道手术病人，或者不能配合口服食、胃肠道手术病人，或者不能配合口服给药的病人，采用注射途经给药能发挥特给药的病人，采用注射途经给药能发挥特有作用。有作用。药物警戒药物警戒 药物警戒药物警戒是对药物的整个生命周期是对药物的整个生命周期, ,包包括研发、生产以及上市前、后和临床括研发、生产以及上市前、后和临床应用全过程的风险管理应用全过程的风险管理, ,对所有潜在的对所有潜在的adradr苗头进行监控和消除，不能消除苗头进行监控和消除，不能消除的应采取相应的警告措施的应采取相应的警告措施, , 药

17、物警戒是一项卫生保健专家、制药企业药物警戒是一项卫生保健专家、制药企业以及临床医师之间的共享行动。以及临床医师之间的共享行动。一个新药商品化后一个新药商品化后, ,在上市的整个在上市的整个生命周期中生命周期中, ,必须接受利必须接受利/ /弊的评价弊的评价; ;即药物即药物警戒是一项严格监测该新药在不同人群中警戒是一项严格监测该新药在不同人群中利与弊的基本任务。利与弊的基本任务。一般第一次评价是在上市后第一般第一次评价是在上市后第3 3年年; ;第二次评价是在第第二次评价是在第7 7年年! !注射液的安全性进行全面研究注射液的安全性进行全面研究处方、原料、辅料、生产工艺、质量标准、处方、原料、

18、辅料、生产工艺、质量标准、说明书及流通领域等。说明书及流通领域等。 检查本企业药品生产过程中不规范的问题检查本企业药品生产过程中不规范的问题 药品生产企业生产过程中提取、纯化、包药品生产企业生产过程中提取、纯化、包装等因素装等因素 并针对提高药品质量问题进行相关科研工并针对提高药品质量问题进行相关科研工作作可选择适宜监测方法，重点研究不可选择适宜监测方法，重点研究不良反应、严重不良反应发生及影响良反应、严重不良反应发生及影响因素，并对其它的不良反应进行必因素，并对其它的不良反应进行必要的分析和预防作用的探索要的分析和预防作用的探索 计算出不良反应计算出不良反应,严重不良反应发生率，严重不良反应

19、发生率，及过敏反应发生率及过敏反应发生率 重点发现非预期不良反应重点发现非预期不良反应 开展注射剂不良反应发生机制的深入开展注射剂不良反应发生机制的深入研究研究 综合评价该品种的风险综合评价该品种的风险/效益效益可选择的可选择的安全性监察方法安全性监察方法 临床试验和随访研究临床试验和随访研究 自发报告系统自发报告系统 处方事件监测处方事件监测 医院集中监测医院集中监测 门诊监测门诊监测 病区监测病区监测 探索并建立过敏反应的临床试验观察模式。探索并建立过敏反应的临床试验观察模式。并提出相应的预防措施和手段。并提出相应的预防措施和手段。 中药注射剂高效益常和高风险并存。中药中药注射剂高效益常和高风险并存。中药注射剂的使用应明确临床定位，严格掌握注射剂的使用应明确临床定位，严格掌握适应症，严格按照药品说明书使用，加强适应症，严格按照药品说明书使用，加强用药监测，才能够在最大程度上降低风险、用药监测，才能够在最大程度上降低风险、提高用药安全提高用药安全 2. v中药注射剂滴速要适当慢些，用药