卵泡发育的调节因子

1、生殖微创 马芳（一）卵泡刺激素（一）卵泡刺激素（二）黄体生成素（二）黄体生成素（三）甾体激素（三）甾体激素1、雌二醇、雌二醇2、雄激素、雄激素（四）多肽类（四）多肽类1、表皮生长因子、表皮生长因子2、转化生长因子、转化生长因子-3、转化生长因子、转化生长因子-4、胰岛素生长因子、胰岛素生长因子5、纤维母细胞生长因子、纤维母细胞生长因子6、血小板和血管内皮生长、血小板和血管内皮生长因子因子7、卵泡抑制素和激活素、卵泡抑制素和激活素8、卵泡成熟抑制素、卵泡成熟抑制素9、白细胞介素、白细胞介素10、肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子研究证明，卵泡的生长主要靠促性腺激素的刺激，即使是研究证明，卵泡的生长主要靠

2、促性腺激素的刺激，即使是发育后期的卵泡也需要它的作发育后期的卵泡也需要它的作 用。用。近年来，愈来愈多的证据表明近年来，愈来愈多的证据表明 ， 除促性腺激素以外，卵除促性腺激素以外，卵巢局部产生的其他诸多因子如甾巢局部产生的其他诸多因子如甾 体激素和卵体激素和卵巢多肽等也参与调节卵泡的发育过程（图巢多肽等也参与调节卵泡的发育过程（图 1-3 。(一一)卵泡刺激素卵泡刺激素由于前一周期黄体的萎缩，雌激素对垂体的负反馈得以解除，垂体释放的卵由于前一周期黄体的萎缩，雌激素对垂体的负反馈得以解除，垂体释放的卵泡刺激素泡刺激素 (fsh )增加是触发新的卵泡发育的主要因素。一个增加是触发新的卵泡发育的主

3、要因素。一个 5mm大小的大小的卵泡需要卵泡需要fsh的持续刺激才能发育成为直径的持续刺激才能发育成为直径20mm的排卵前卵泡，此时的排卵前卵泡，此时颗粒细胞数目增加颗粒细胞数目增加56倍倍,达到达到5000万个左右。万个左右。 fsh具有以下生理作用：直接刺激颗粒细胞增生和分化；诱导颗粒细胞具有以下生理作用：直接刺激颗粒细胞增生和分化；诱导颗粒细胞fsh和受和受lh受体合成，提高颗粒细胞对受体合成，提高颗粒细胞对lh的反应性，以保持排卵前卵泡的甾的反应性，以保持排卵前卵泡的甾体合成和排卵后黄体的形体合成和排卵后黄体的形 成；成；fsh可与颗粒细胞表面的受体结合，激活腺可与颗粒细胞表面的受体结

4、合，激活腺苷酸环化酶和苷酸环化酶和 camp依赖性蛋白激酶（依赖性蛋白激酶（protein kinase) 以诱导基因产物以诱导基因产物的表达，如芳香化酶活性增加，使更多的雄激素转化为雌激素；的表达，如芳香化酶活性增加，使更多的雄激素转化为雌激素；fsh还能还能刺激抑制素刺激抑制素 (inhibin)、激活素、激活素(activin)和胰岛素样生长因子和胰岛素样生长因子-1(insulin like growth factor-1,igf-1)等的合成，这些多肽类物质在调节优势卵泡的选等的合成，这些多肽类物质在调节优势卵泡的选择和闭锁方面起重择和闭锁方面起重 要作用要作用。（二）黄体生成素（二

5、）黄体生成素黄体生成素黄体生成素(lh) 在排卵前卵泡的甾体激素合成中起关键作在排卵前卵泡的甾体激素合成中起关键作用。在卵泡发育的后半期，用。在卵泡发育的后半期，虽然垂体释放虽然垂体释放fsh减少，但其释放的脉冲频率增加，卵泡颗减少，但其释放的脉冲频率增加，卵泡颗粒细胞粒细胞 lh受体合成也增加，因此卵泡分泌的雌激素增加。受体合成也增加，因此卵泡分泌的雌激素增加。卵泡膜细胞和间质细胞也有卵泡膜细胞和间质细胞也有lh受体，在整个月经周期中受体，在整个月经周期中lh直接作用于这些细胞调节其合成甾体激素，排卵期垂直接作用于这些细胞调节其合成甾体激素，排卵期垂体释放体释放lh，一方面终止颗粒细胞的增生

6、，使雌激素的分，一方面终止颗粒细胞的增生，使雌激素的分泌暂时受到抑制泌暂时受到抑制;另一方面可通过一系列的连锁反应，诱另一方面可通过一系列的连锁反应，诱发卵泡破裂和黄体形成。发卵泡破裂和黄体形成。卵巢多肽类物质产生的部位卵巢多肽类物质产生的部位(三三)甾体激素甾体激素1 . 雌二醇雌二醇 雌二醇（雌二醇（estradiol,e2），在卵泡发育），在卵泡发育过程中起重要作用。卵泡期雌二醇缓慢升高，此过程中起重要作用。卵泡期雌二醇缓慢升高，此时高水平的雌二醇可抑制促性腺激素的释放，使时高水平的雌二醇可抑制促性腺激素的释放，使血浆血浆fsh水平降低，这时低水平的水平降低，这时低水平的fsh是选择优是

7、选择优势卵泡的重要决定因素之一。动物试验证明，雌势卵泡的重要决定因素之一。动物试验证明，雌二醇能使颗粒细胞增生，其上的二醇能使颗粒细胞增生，其上的fsh和雌二醇受和雌二醇受体增加，从而增加卵泡对促性腺激素的反应性；体增加，从而增加卵泡对促性腺激素的反应性；此外，雌二醇还可增强芳香化过程，使雌二醇本此外，雌二醇还可增强芳香化过程，使雌二醇本身合成增加。身合成增加。1 、雄激素雄激素 在在lh的刺激下，卵泡膜细胞可产生雄的刺激下，卵泡膜细胞可产生雄激 素 （激 素 （ a n d r o g e n ， a ） , 其 中 以 睾 酮其 中 以 睾 酮 （testosterone）最为重要。这种雄

8、激素前体可）最为重要。这种雄激素前体可以穿过卵泡膜细胞的细胞膜到达颗粒细胞，并在以穿过卵泡膜细胞的细胞膜到达颗粒细胞，并在fsh的作用下转化为雌二醇。在的作用下转化为雌二醇。在fsh供给不足的供给不足的情况下，睾酮不能全部转化为雌激素情况下，睾酮不能全部转化为雌激素,剩余的睾酮剩余的睾酮就被转化为高活性的双氢睾酮，可抑制雌激素对就被转化为高活性的双氢睾酮，可抑制雌激素对颗粒细胞的促增生作用，导致卵泡发生闭锁。颗粒细胞的促增生作用，导致卵泡发生闭锁。(四四)多肽类多肽类1. 表皮生长因子表皮生长因子 表皮生长因表皮生长因子（子（epidermal growth factor,egf） 是一种含是

9、一种含 53 个氨基酸的多肽个氨基酸的多肽（polypeptide），分子量为），分子量为6000，存在于机体许多器官，存在于机体许多器官和组织包括生殖道中，体内和组织包括生殖道中，体内外试验均证明，外试验均证明，egf是雌激是雌激素作用的中介体素作用的中介体（mediator），具有很强的），具有很强的促细胞分裂作用，可刺激多促细胞分裂作用，可刺激多种细胞增生。种细胞增生。2 、转化生长因子转化生长因子- 转化生长因子转化生长因子-（transforming growth factor-，tgf-） 在结构和功能上与以在结构和功能上与以egf相似，并作用于相似，并作用于同一受体。体内合成的往

10、往是同一受体。体内合成的往往是tgf-的前体，在细胞表面的蛋的前体，在细胞表面的蛋白酶的作用下被激活为白酶的作用下被激活为tgf-。免疫细胞化学证明，卵泡膜内免疫细胞化学证明，卵泡膜内层细胞可产生层细胞可产生 tgf-，并作用于颗粒细胞上的并作用于颗粒细胞上的egf/tgf-受受体，促进颗粒细胞增生，干扰体，促进颗粒细胞增生，干扰fsh诱导的细胞分化。现已证实诱导的细胞分化。现已证实tgf-/egf参与了卵巢的旁分泌调节，起到调节颗粒细胞对参与了卵巢的旁分泌调节，起到调节颗粒细胞对fsh的反应性，增强细胞增生和抑制其留体激素合成的作用。的反应性，增强细胞增生和抑制其留体激素合成的作用。3、转化

11、生长因子转化生长因子- 转化生长因子转化生长因子 （transforming growth factor-）由两个相同的，分子量由两个相同的，分子量12500 的多肽组成。目前至少已发现三种转化的多肽组成。目前至少已发现三种转化生长因子，即生长因子，即tgf-1、tgf-2和和tgf-3及其三个不同的受体，即及其三个不同的受体，即i型型ii型和型和iii型。型。 i 型和型和iii 型受体对型受体对tgf-1的亲和力较的亲和力较tgf-2强。强。ii型受体对型受体对tgf-1 和和tgf-2 的亲和力相同。免疫细胞化学证明，小鼠的亲和力相同。免疫细胞化学证明，小鼠着着 床前的胚胎就开始合成床前

12、的胚胎就开始合成tgf-1 、tgf-2 和和tgf-3，主要位于，主要位于上皮间质交界处，提示上皮间质交界处，提示tgf-与组织分化有关。卵泡膜细胞和颗粒细与组织分化有关。卵泡膜细胞和颗粒细胞均可合成胞均可合成tgf-，卵泡膜细胞是其主要来源。，卵泡膜细胞是其主要来源。tgf-1 是一种具有是一种具有多功能的调节因子，根据其产生部位和作用对象不同，可刺激或抑制多功能的调节因子，根据其产生部位和作用对象不同，可刺激或抑制细胞的生长和分化。细胞的生长和分化。 tgf-对细胞生长和分化作用可能是通过影响对细胞生长和分化作用可能是通过影响细胞外细胞外基 质 的 结 构 ， 增 加 细 胞 黏 蛋基

13、质 的 结 构 ， 增 加 细 胞 黏 蛋 白 如 纤 维 结 合 素白 如 纤 维 结 合 素（fibronectin）和细胞对它的反应性而达到的。）和细胞对它的反应性而达到的。tgf-还可刺激颗粒细胞其他功能如还可刺激颗粒细胞其他功能如fsh诱导的诱导的lh受受体的产生，体的产生，fsh诱导的芳香化酶活性。此外，体外诱导的芳香化酶活性。此外，体外试验证明，试验证明，tgf-还可影响卵泡膜细胞的功能、甾体还可影响卵泡膜细胞的功能、甾体激素合成和卵子的成熟。激素合成和卵子的成熟。4、胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子 胰岛素样生长因子（胰岛素样生长因子（insulin like growth f

14、actors，igfs）是小分子单链多肽，分子量为）是小分子单链多肽，分子量为7000 ，与胰岛素前体（与胰岛素前体（proinsulin）的结构很相似。人类卵泡膜细胞）的结构很相似。人类卵泡膜细胞和颗粒细胞均可合成两种和颗粒细胞均可合成两种igfs，即，即igf-1和和igf-2。卵泡膜细。卵泡膜细胞合成胞合成igf-1，而颗粒细胞合成，而颗粒细胞合成igf-2 ，并可释放人卵泡液中。，并可释放人卵泡液中。体外试验证明，一些可刺激颗粒细胞增生的药物如体外试验证明，一些可刺激颗粒细胞增生的药物如fsh、人、人绒毛膜促性腺激素（绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonado-tr

15、opin，hcg）或双丁醜环憐腺苷，均可诱导）或双丁醜环憐腺苷，均可诱导igf-2 mrna的表达，的表达，提示提示 igf-2可能起自分泌调节作用，刺激颗粒细胞的增生。颗可能起自分泌调节作用，刺激颗粒细胞的增生。颗粒细胞合成的粒细胞合成的igf-结合蛋白结合蛋白 (igf-binding proteins，igfbps ) 可调节该细胞对可调节该细胞对igf的局部反应性。卵泡膜细胞不的局部反应性。卵泡膜细胞不仅合成仅合成igf-1，还合成，还合成igf-1受体。胰岛素或受体。胰岛素或igf-1可刺激体外可刺激体外培养的卵泡膜细胞或间质细胞合成雄激素。培养的卵泡膜细胞或间质细胞合成雄激素。5、

16、纤维母细胞生长因子纤维母细胞生长因子 纤维母细胞生长因子纤维母细胞生长因子（fibroblast growth factor，fgf）是一种肝素结）是一种肝素结合性蛋白（合性蛋白（heparin-binding protein） ，在胚胎，在胚胎的性腺和成人的卵巢均可合成。的性腺和成人的卵巢均可合成。fgf已被认为是卵已被认为是卵巢发育和黄体生成的血管生长因子。同时，它还能巢发育和黄体生成的血管生长因子。同时，它还能作用于颗粒细胞，以改变其甾体激素合成能力，刺作用于颗粒细胞，以改变其甾体激素合成能力，刺激促性腺激素受体和纤溶酶原激活物的合成。激促性腺激素受体和纤溶酶原激活物的合成。6 、血小板

17、和血管内皮生长因子血小板和血管内皮生长因子 血小板生长因子（血小板生长因子（platelet derived growth factor，pdgf）是由两条多肽链，即）是由两条多肽链，即a链链（17000 ）和）和b链（链（16000）通过二硫键形成的聚合物，具有）通过二硫键形成的聚合物，具有促进细胞生长的作用。能增强颗粒细胞对促进细胞生长的作用。能增强颗粒细胞对fsh诱导的反应性诱导的反应性,使孕酮分泌，腺苷酸环化酶、纤溶酶原激活物和使孕酮分泌，腺苷酸环化酶、纤溶酶原激活物和lh受体合成受体合成增加。通过免疫细胞化学技术发现，卵巢间质细胞、颗粒细增加。通过免疫细胞化学技术发现，卵巢间质细胞、

18、颗粒细胞和着床前后的胚胎都可合成胞和着床前后的胚胎都可合成pdgf和受体和受体 ， 提示它可能与提示它可能与卵泡和胚胎发育有关。在卵巢组织中可检出一种与结构上相卵泡和胚胎发育有关。在卵巢组织中可检出一种与结构上相似 的 多 肽 类 物 质 称 血 管 内 皮似 的 多 肽 类 物 质 称 血 管 内 皮 生 长 因 子 （生 长 因 子 （ v a s c u l a r endothelial growth factor，vegf），），vegf在在 黄体组织中黄体组织中的含量尤高，具有促进卵泡血管生长的作用。的含量尤高，具有促进卵泡血管生长的作用。7、卵泡抑制素和激活素卵泡抑制素和激活素

19、80年代中期，年代中期，ling等从猪卵泡液中分离等从猪卵泡液中分离出一种分子量为出一种分子量为 32000的蛋白质，根据其在体外对垂体细胞释的蛋白质，根据其在体外对垂体细胞释放放fsh起抑制或刺激作用而分别被称为抑制素或激活素。抑制起抑制或刺激作用而分别被称为抑制素或激活素。抑制素由素由和和两个亚单位组成，而激活素则由抑制素中的两个两个亚单位组成，而激活素则由抑制素中的两个亚单亚单位组成。给体外培养的卵泡膜细胞以基因重组激活素，可显著位组成。给体外培养的卵泡膜细胞以基因重组激活素，可显著地抑制其地抑制其lh和和igf-1诱导的雄激素合成。相反，微量的抑制素诱导的雄激素合成。相反，微量的抑制素

20、则可显著地增强则可显著地增强lh/igf-1诱导的雄激素合成，提示抑制素和激诱导的雄激素合成，提示抑制素和激活素可能参与调节卵泡膜细胞的甾体合成过程。同时，激活素活素可能参与调节卵泡膜细胞的甾体合成过程。同时，激活素可增强对未成熟颗粒细胞孕酮合成的诱导作用，而削弱可增强对未成熟颗粒细胞孕酮合成的诱导作用，而削弱fsh对对成熟颗粒细胞孕酮合成的诱导作用，提示它们可能又是有效的成熟颗粒细胞孕酮合成的诱导作用，提示它们可能又是有效的雄激素芳香化自分泌调节物。最近通过基因剔除技术，发现体雄激素芳香化自分泌调节物。最近通过基因剔除技术，发现体内缺失抑制素基因的小鼠会发生卵巢间质肿瘤，提示抑制素可内缺失抑制素基因的小鼠会发生卵巢间质肿瘤，提示抑制素可能也是卵巣肿瘤抑制基因（能也是卵巣肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene）之一。）之一。8 、卵泡成熟抑制素卵泡成熟抑制素 卵泡成熟抑制素（卵泡成熟抑制素（follistatin）是一种糖蛋白。已发现至少有三种分子量不同是一种糖蛋白。已发现至少有三种分子量不同（32000、35000和和39000）的形式存在。卵泡成）的形式存在。卵泡成熟抑制素由颗粒细胞合成，其释放受熟抑制素由颗粒细胞合成，其释放受fsh的调节。的调节。在体外，卵泡成熟抑制素有抑制垂体细胞释放在体外，卵泡成熟抑制素有抑制垂体细胞释放fsh的能力，