东盟质量指引中文版

1、人体用药物注册的东盟通用技术文件第二部分：质量第一节：质量综述1. .,2. 制剂.，,，Ivti11.,第二节：目录.，,第三节：数据主体1. 2勺.,2. 制剂.，,，第四节：主要参考文献.，,目录114888814 18第一节：质量综述（QOS只需提交红色字体的文件No参数成份要求新化学实 体生物技术产品minor主要变异次要变异泛型SS1S2原料药般信息1.1命名1.2.结构1.3 一般性质制造2.1制造商2.2生产工艺和工 艺控制的描述2.3物料的控制-S1中的信息-结构式，包括相 对或绝对立体化 学，化学式，和相 对分子质量。-表明糖基化部位 或其他转译后变化 和相对分子质量的 氨

2、基酸顺序图解， 若合适的话。-物理化学性质和 其它相关特性包括 生物技术广品的生 物活性。生产商名称和地址 -原料药生产工艺 和工艺控制的描述 其中工艺控制代表 着原料药生产的申 请者的承诺。-生广工艺的信息， 生产工艺以细胞库 的一个西林瓶为代 表性的起始点，包 括细胞扁s收狄， 提纯，修正反应， 灌装，储存和船运 条件。-起始物料，溶剂， 试剂，催化剂和其 它所有用丁原料药 生产的物料，标明 每一种物料用丁哪VVVVVVVVVVVVVV*V*VVVV18个工艺。这些物料 的检测和验收标 准。-生物源的源材料V和起始物料。-细胞基质的来源， 历史和生殖。V-细胞库系统，特性 和检测。V-病毒

3、安全评估。V2.4关键步骤和中关键步骤：检测和VV问体的控制验收标准以及论 证，包括在生产工 艺的关键步骤中用 以确保工艺处在控 制下的实验数据。 -中间体：如果有， 工艺中被分离的中VV问体的质量标准和 分析方法。支持储存条件的稳 定性数据。V2.5工艺验证和/在灭菌和消毒工艺VV评估中用到的工艺验证 和/或评估研究。2.6制造工艺开发-用丁非临床的，临V特性床的，放大规模的， 试用的，可得的大 生产批次的原料药 的生广工艺和/或 制造地点的显著变 更的描述和讨论。-S2.2中描述的生V广工艺的发展史。S3特性3.1结构和其他特-基丁，如，合成途V性的阐明径和光谱分析的结 构的证明。药典要求

4、和生产商 的适当的信息。-初级的，中等的和VVS4S5S63.2杂质（附上结构和限 度）原料药的控制4.1质量标准（标明每种试验 的药典贞数和版 本）4.2分析方法（附上标准操作 规程和药典的复 印件）4.3分析方法的验 证4.4批分析4.5质量标准的论 证标准品与对照品（如使用运行标 准，请附上配制和 控制工艺过程）容器密闭系统高阶的结构的详细 资料和有关的饿生 物活性，纯度和免 疫性能的信息。-在原料药生产过 程中和生广后，检 测或测试的杂质的 概述。药典要求和生产 商的适当的信息。详细的质量标准， 检测和验收标准。-药典的质量标准 或生产商的适当信 息。-指定来源，视情况 而定，包括动物

5、种 类和微生物类型 等。-用丁原料药测试 的分析方法。药典方法或生产 商适当的的信息。-分析验证信息，包 括检测原料药的分 析方法的实验数据 非药典方法-批描述安定分析 结果来建立质里标 准。-原料药质量标准 的论证。-原料药测试的参 照标准或参照物的 信息。-药典参考,标准。-容器密闭系统的VVVVVVVVVVVVVVVV*VVVVVS7PP1P2稳定性（附上试验报告，条件，结论）制剂质量标准和成份药品开发2.1开发研究信息 药品成份2.2剂型的成分2.3成品描述。-稳定性报告。-文献数据。-质量标准-剂型和特性。-伴随的重组稀释 液，如果有的话。-用丁剂型和重组 稀释液的容器和密 闭性的类

6、型。成分度重标准体重或措 施，功能和质量标 准参考的名字和数 量。-所做的开发研究 的数据以确定剂 型，配方，生产工 艺，容器密闭系统， 微生物届性和用法 说明适合丁申请书 上所拟定的目的。-活性成分-活性成分与P1 中所列的辅料药 的兼容性的论证。-如果是组合产 品，活性成分之间 的兼容性的论证。-文献数据-辅料药在P1中所列的可 能对制剂性能产 生影响的辅料药 的选择的论证。-剂型开发描述产品的简要VVVVVVVVVVVVVVVVV*V*V*V*V*V*VVVV*VP32.4制造工艺开发2.5容器密闭系统2.6微生物届性2.7可配伍性制造3.1批次配方3.2制造工艺和工 艺控制3.3关键步

7、骤和中 问体的控制概述，（考虑到新 化学实体和生物 技术产品的拟定 的给药途径和用 法）。-过量在P1中描述的配 方的所有过量的 论证。-物理化学性质，与 成品性能相关的 参数，如，酸碱度， 溶解度。-生产工艺的选择 和优化-用丁生产关键临 床批次的生产工 艺和在P3.2中描 述的工艺之间的 差异，如果适用。容器密闭系统与成 品储存，运输（船 运）和用途之间的 适合性。合适的剂型的微生 物届性。成品写重组稀释液 剂量装置之间的 可配伍性。文献数据所有成分的名称和 数量生广工艺和工艺控 制的描述检测和验收标准VVVVVVVVVVVVVVVVVVVVV*V*V*V*V*VVVVV*VVVP4P53

8、.4工艺验证和/ 或评估辅料药的控制4.1质量标准（标明每种试验 的药典贞数和版 本）4.2分析方法（附上标准操作 规程和药典的复 印件）4.3源自人或动物 的辅料药4.4新辅料药成品药控制5.1质量标准（标明每种试验 的药典贞数和版 本）5.2分析方法（附上标准操作 规程和药典的复 印件）生产工艺中所用的 关键步骤和关键 试验的验证和/或 评估研究的描述， 记录和结果。-辅料药的质量标 准药典要求或生产 商的适当信息。-用丁检测辅料药 的合适的分析方 法。药典要求或生产 商的适当信息。-关丁来源和或外 来异体的信息。药典要求或生产 商的适当信息。对丁第一次使用丁 成品的辅料药或第 一次使用新

9、的用药 途径的辅料药，生 产的详细资料，特 性和控制以及支持 性安全数据的相互 参照（非临床或临 床的）-成品的质量标准。-成品检测的分析 方法。VVVVVVVVVVVVVVVVVVV*V*V*V*V*V*V*V*V*V*V*VVVVVVV5.3分析方法验证-成品检测的分析 方法的信息，包括 实验数据。非药典方法药典方法的适用 性-精确性和准确 性的验证。VVVVV*V*V5.4批分析附上原始数据，如 色层分离谱和光 谱等5.5杂质描述-所有相关批次的 描述和检测结果。-杂质特性的信息药典要求和生产 商的适当信息。VVV*V*VV5.6质量标准的论 证-拟定成品的质量 标准的论证。药典要求和生

10、产 商的适当信息。VVV*VP6标准品或对照品（如使用运行标 准，请附上配制和 控制工艺过程）-成品检测的多勺 标准或参考材料的 信息。药典要求和生产 商的适当信息。VVV*V*VP7容器密闭系统（附上质量标准，COAffi标准操作规程）-第一层和第二层 包装材料，包装类 型和包装尺寸的规 格和控制，以及包 装内含物的详情。VVV*VP8稳定性（附上试验报告， 条件，结论）稳正性报告:能表 明产品在整个货 架期间保持稳定 的数据。批准后稳定性检 测的承诺。V*VP9药品互换性 等值证据-体外V*V*所要求的对比溶解度研究-体内所要求的生物等 效性研究。备注：如果有要求NCE : New Che

11、mical Entity 新生化学实体Biotech : Biotechnological Products生物科技产品MaV : Major Variation主要变异体MiV : Minor Variation次要变异G : Generics 泛型本文件旨在对东盟合同技术要求范围内的制剂的注册申请格式提供指南。此格式适用丁新生化学实体，生物科技产品，主要变异，次要变异和泛型。为确 定次格式是否适用丁特定类型的产品，申请者应和相应的国家管理部门咨询。本指南中的“主题数据” 仅表明信息应放在何处。具体的支持性数据的类型和程 度都未发表在本指南中，但他们都应根据各个区域的指南和或接受国际主要参考

12、 标准（药典）。对丁新生化学实体和生物科技产品的要求，请参照相关国际协调会指南。第二节：目录应提供申请文件的目录第三节：主体数据S原料药S1 一般信息S1.1命名国际非专利名称（INN）相关的药典名化学文摘服务社登记号（CAS实验室代码（如果适用）化学名S1.2结构式新化学实体：应提供包括相对的和绝对的立体化学的结构式，分子式和相对的分子量。新科技产品：如果合适，应提供糖基化部位的化学图解氨基酸顺序，平移后变体和相关分子量。届性：药典要求和生产商等值信息。S1.3 一般性质应提供原料药的物理化学的或其他相关性质的列表，包括生物技术产品的生物活 性。参考 ICH 指南：NCE:Q6A, Biot

13、ech : Q6B.S2生产制造S2.1生产商名称和包括活性成分制造商所在城市和国家在内的全地址。S2.2制造工艺和工艺控制的叙述原料药生产工艺的叙述代表了申请者对原料药制造的承诺。应提供以下信息以准确的描述生产工艺和生产控制：NCE:应提供合成工艺的流程示意图，包括分子式，重量和产率，起始物料的化学 结构，中间体，反应物和反应立体化学的原料药，鉴定操作条件和溶剂。应递交生产工艺的连续的程序性叙述，如，叙述应包含可以反应惯用批次大 小的原料药，溶剂，催化物和试剂的数量，工艺控制，设备和操作条件（例 如温度，压力，酸碱度，时间等）应提供可供替换的工艺的和主要工艺同等详细的信息的解释和叙述。重处理

14、步骤需要鉴定和论证。生物科技产品：生产工艺信息，生产工艺以一瓶细胞库作为代表性的开头，包括细胞培养，收获，纯化和变体反应，罐装储藏和航运条件。参照ICH指南：Q5A,Q5B和Q6BS2.3物料控制列出原料药生产中的使用的物料（如原料药，起始物料，溶剂，反应物和催化剂） 的活单，辨别每一种原料使用在工艺中的哪里。应提供这些物料的质量和控制的信息。恰当地，说明物料（包括生物来源的物料，例如媒介组成，单克隆抗体和 酶）满足旨定用途（包括偶然物质的活除或控制）的标准，对于生物来源的物料， 这可能包含关于来源，生产和特性的信息。详见ICH指南：NCE: Q生物科技产品：Q6B生物技术产品：生物器官来源和

15、起始物料的控制。应提供生物来源的材料的病蠹安全信息的概述。细胞基底的来源，历史及生殖。应提供Q5Bffi Q5D中描述的细胞底物来源信息和用于在基因上改变细胞和用于发展主细胞库的初始克隆细胞合成的表达构建的分析。细胞库系统，特性和检测。关于细胞库系统的信息：应提供 Q5淅日Q5D中描述的生产和储存过程中的质量控制活动和细胞株稳定性（包括用于生成主细胞库和工作细胞库的程序）。参考 ICH 指南：Q5A,Q5B,Q5C Q5DS2.4关键步骤和中间体的控制关键步骤：应提供生产工艺中的关键步骤进行测试和确定认可标准，包括实验数据的论证，以确定工艺得到了控制。中间体：应提供工艺中分离的中间体的质量标准

16、和分析方法，如果有。参照ICH指南：Q6简日Q6B此外对于生物技术产品：应提供用于支持储备条件的稳定性数据。参照ICH指南：Q5CS2.5工艺验证和/或评估无菌操作和灭菌的工艺验证和/或评估。生物技术产品充分的验证和评估研究信息以显示生产工艺（包括重处理步骤）符合预期目 标和关键工艺控制的具体化选择（操作参数和过程中测试）以及对关键生产步骤 的限制（例如细胞培养、收获、提纯和修改）。所提供的信息应包括指导研究的计划和来自已执行的研究的结果、分析和结论的描述。相应试验和分析方法的验证应相互参照或者作为关键工艺控制和限制 的验证选择部分。对于生产步骤，打算去除的不活跃病蠹污染，应提供评估研究的信息

17、。参考ICH指南Q5A, Q5D和Q6BS2.6生产工艺发展新化学实体应提供用于非临床的，临床的，放大规模的，中式的，可得的大生产批次 的原料药的生产工艺和/或制造地点的显著变更的描述和讨论。参考ICH指南：Q3A生物技术产品应提供S2.2中描述的生产工艺发展史。这些描述包括用于支持市场申请的 原料药批次申请（例如非临床和临床研究）的变更和包括如工艺和关键设备的变 更。并对变更的原因加以解释。发展过程中生产的原料药批次的相关信息如批号， 生产规模和与变更相关的用途（例如稳定性、非临床参考资料）。变更的重要性应通过评估其影响原料药（和/或中间体，如果合适的话）质量的 潜在可能性来评估。对于认为重

18、要的生产变更，数据来自相关原料药的对比分析 测试。提供数据的讨论应包括试验选择的验证和结果评估。用于评估原料药和相应药品生产变更的影响的测试还可包括提交文件中其他模 块中的非临床和临床研究，并须提交资料。参考ICH指南：Q6BS3特性S3.1结构和特性的阐明新化学实体：应提供基于，例如，合成路线和光谱分析的结构确认。 潜在异构体，立体化 学的识别，或潜在形成多晶型的信息应包含在内。参考ICH指南：Q6A生物技术产品：初级的，中级的和高阶的结构的详细资料和生物活性，纯度和免疫化学（如 果有关）性质的信息。参考 ICH 指南 Q3A Q3C Q5C Q6A和 Q6B泛型：生产商的药典要求和等值信息

19、。S4原料药控制质量标准和质量标准的验证分析方法和验证概述S4.1质量标准应提供具体的原料药的质量标准，测试和验收标准。参考ICH指南新化学实体：Q6A生物技术产品：指定来源，视情况而定还包括动物种类和微生物种类等。参考ICH指南：Q6B主要变异，次要变异和泛型：质量标准纲要要充分。明确指出原料药的采购是否基于质量标准并有分析证明，或者是由申请人测试的。S4.2分析方法用于测试原料药的分析方法应提供充分的详情以使另一个实验室再次试验。参考ICH指南：新化学实体：Q2A生物技术产品：Q6B主要变异，次要变异和泛型：生产商的药典要求和等值信息。S4.3分析方法验证应提供分析验证信息，包括检测原料药

20、的分析方法的试验数据。 考虑到的典型验 证性质应具有选择性，精密性（重复性，中间体精密型和可再生性），准确性，线性，极差，数量限制，检测限制，坚固性和系统适用性。参考ICH指南：新化学实体：Q2A和Q2B;生物技术产品：Q6B主要变异，次要变异和泛型：只针对于非药典方法的要求分析方法参考东盟指南S4.4批分析应提供批描述和批分析结果参考ICH指南：新化学实体：Q3A Q3兽日Q6A生物技术产品：Q6BS4.5质量标准论证应提供原料药质量标准的论证参考ICH指南：新化学实体：Q6A生物技术产品：Q6BS5标准品和对照品应提供用于物品测试的标准品和对照品的质量信息。参考ICH指南：新化学实体：Q6

21、A生物技术产品：Q6B主要变异，次要变异和泛型：生产商的药典要求和等值信息。S6容器密闭系统新化学实体和生物技术产品：应提供容器密闭系统的叙述，包括每一个主要包装成分的构成材料的鉴定以及他 们的质量标准。质量标准应包括叙述和鉴定（适当的表明主要尺寸的图片）。适当的应包含非药典的方法（需验证）。对于无功能的第二层包装成分（如，那些并不提供其他的保护或者用于输送产 品），仅仅需要提供简明的叙述。对于实用的第二层包装成分，应提供进一步的 信息。应根据，如物料的选择，湿度和光的防护，构成的材料和原料药的兼容性， 包括 对容器的吸收作用和沥虑，和/或组成材料的安全性去讨论其适用性。S7稳定性稳定性概述和

22、结论应概述所做研究的类型，适用的草案，和研究的结果。概述应包括，如，强降解 研究的结果和强讲解的条件，以及，关于储存条件和复测试期和货架寿命的结论。参考 ICH 指南：Q1A( R2, Q1B 和 Q5C参考 ICH 指南：Q1A（ R2, Q1B 和 Q5C稳定性数据以适当的形式，如表格，图标，或陈述给出稳定性研究的结果（如，强降解研究 和强降解条件）。用于产生数据的分析方法的信息和这些方法的验证应包含在内。参考 ICH 指南：Q1A（R2）, Q1B Q2A Q2日 和 Q5C主要变异，次要变异和泛型生产商稳定性数据或等值信息P制剂药品P1描述和构成应提供制剂药品的描述及其构成。提供的信息

23、应包括，例如：剂型描述构成，即所有剂型成分的活单及他们在每个基本单位中的数量（包括过量， 如果有的话）各成分的功能和他们的质量标准的参考（如，药典专论或生产 商质量标准）伴随的重组稀释液的描述，以及用在剂型和伴随的重组稀释液的容器和密闭性的类型，如果合适。参考ICH指南：新化学实体：Q6A生物技术产品：Q6BP2药物的发展P2.1发展研究的信息新化学实体和生物技术产品：药物的发展部分介绍了发展研究的信息和数据， 发展研究的实施是为了证实 其剂型，剂型生产工艺，容器密闭系统，微生物届性和使用说明适合申请书中规 定的用途。这里描述的研究是区别于根据质量标准而做的常规控制测试。另外， 本节还应鉴定和

24、描述那些可能影响批再生产力，产品性能和制剂质量的剂型和工 艺届性（临床参数）。在药物发展部分包含或者附上来自特定研究或出版文章的 支持性数据和结果。其他支持性数据可以在申请书中的相关非临床章节中提到。参考ICH指南：新化学实体：Q64生物技术产品：Q6BP2.2制剂的构成P2.2.1活性成分新化学实体和生物技术产品：讨论在2.1项中列出的原辅料药的可配伍性。另外，应讨论那些可能影响制 剂性质的原料药的主要的物理化学性质（如，水含量，溶解性，粒度分布，多晶 形物或固体物）。主要变异，次要变异和泛型足够的文献数据P2.2.2辅料药P1项中列出的辅料药的选择，其影响原料药性能的浓度和性状应和其各自功

25、能 对比起来讨论。P2.3成品P2.3.1剂型的发展考虑到被提议的用药途径和使用方法，应提供原料药发展的简要概述。P1项和P2项中描述的剂型和临床剂型之间的差别应加以讨论。适当的，应讨论相对的 体外研究（如，溶出度）和体内研究（如，生物等效性）的结果。P2.3.2过量论证P1项中描述的剂型的任何过量问题。P2.3.3物理化学性质和生物性质讲解与原料药性能相关的参数，如，酸碱度，离子强度，溶解度，再分散作用， 重组，粒度分布，凝聚作用，多态性，流变性质，生物活性或效能和免疫活性。P2.4生产工艺发展在P2.3项中描述的生产工艺的选择和优化，特别是其关键方面应加以解释。相 关火菌方法应加以解释和论

26、证。用来生产关键临床批次的生产工艺和在 P3.2项中描述的会影响产品性能的工艺 之间的不同之处应加以讨论。泛型：参照P.3.2P2.5容器密闭系统必要的话，讨论用于储存，运输（船运）的容器密闭系统的适用性和制剂的使用。 讨论的内容应考虑，例如，材料的选择，湿度和光的防护，构成材料和剂型的可 配伍性，包括对容器的吸收作用和收缩材料的沥虑安全性以及性能，如当其成为制剂的一部分时的剂量投递的可再现性。P2.6微生物届性适当的，讨论剂型的微生物届性，包括对非无菌产品的免微生物限制检测和包含 抗微生物防腐剂产品的防腐剂系统的选择和有效性的基本原理。对于无菌产品， 应发表其预防微生物污染的容器密闭系统的完

27、整性。P2.7可配伍性应发表制剂的可配伍性或者重组稀释液或者剂量装置，如溶液中原料药的沉淀反 应，注射管的吸附作用和稳定性来为标签提供适当的支持性的信息。主要变异，次要变异和泛型：可接受文献数据P3制造P3.1批次配方配方和所有组成成分的名字和数量，包括在生产过程中去除的物质，应包含在内 应陈述组成成分的实际数量等（克，千克，升）。过量：附上支持性数据和包含过量的原因。必须陈述每批次的剂量单位的总量。应对剂型生产过程中所涉及的各阶段进行描述。参考ICH指南：生物技术产品：Q6BP3.2生产工艺和工艺控制应提供流程图以给出工艺步骤和出示物料在哪进入工艺。应鉴定所做的工艺控制，中间体测试和制成品控

28、制的关键步骤和关键点。生产工艺的全面描述必须有充分的涵盖生产各阶段的关键点的详细资。对于无菌产品，描述应包括组成成分的配置和灭菌（即容器，密闭等） 。P3.3关键步骤和中间体的控制关键步骤：应提供检测和验收标准以及在 P3.3中鉴定的生产工艺的关键步骤确 保工艺在控制之中。中间体：提供在工艺过程中被分离的中间体的质量和控制的信息。参考 ICH 指南：Q2A Q2B Q6A 和 Q6BP3.4工艺验证和/或评估提供用于生产工艺的关键步骤或关键测定的验证研究的描述，记录和结果。（例如，灭菌工艺或无菌操作或灌装的验证）。参考：新化学实体：Q6B生物技术产品：Q6B主要变异，次要变异和泛型：关于工艺验

29、证的东盟指南P4辅料要的控制P4.1质量标准应提供辅料药的质量标准。参考ICH指南：新化学实体：Q64生物技术产品：Q6B主要变异，次要变异和泛型：生产商的药典要求和等值信息。P4.2分析方法适当的，提供用于辅料药检测的分析方法。参考ICH指南：新化学实体Q24生物技术产品Q6B主要变异，次要变异和泛型：生产商的药典要求和等值信息。P4.3来自动物或人类的辅料药对于来自动物或人类的辅料药， 应提供相关外来物质的信息（例如，来源，质量 标准，所做检测的描述，病蠹安全数据）。（参考ICH指南：新化学实体：Q5A,Q5D生物技术产品：Q6B主要变异，泛型如果可得的话，采用药典要求或者相同的要求。P4

30、.4新辅料药对于第一次用在制剂的辅料药或者第一次采用新的用药途径的辅料药，应提供制造，特性和控制以及支持性安全数据（非临床或临床的）的对照参考的详细资料。P5成品的控制质量标准和质量标准的论证，分析方法验证的概述和杂质特性。P5.1质量标准应提供成品的质量标准。参考ICH指南：新化学实体：Q6A生物技术产品：Q6BP5.3分析方法的验证应提供分析验证信息，包括成品测试的分析方法的实验数据。参考ICH指南：新化学实体：Q2碍日Q2B生物技术产品：Q6B主要变异，次要变异，泛型：只要求非药典方法，然而，所用的药典方法的适用性验证是必须的参考：东盟指南中关于分析方法的验证。P5.4批分析提供所有相关批次的描述（包括大小，来源和使用）和检测结果，例如临床前的, 临床先导的，放大规模的和可得的大生产批次，用于建立质量标准含评估生产连 贯性。参考ICH指南：新化学实体：Q3A Q3G和Q6A生物技术产品：Q6B泛型：参考P.3.4.主要变异，次要变异，泛型：提供批分析的表格概