药肝临床病例

1、 鼠鼠 疫疫2014年07月21日冯海燕鼠疫的病原学药物性肝病o 药物性肝病（drug induced liverdisease）是指在药物使用过程中,由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及代谢产物的免疫过敏反应所致的疾病。o 目前至少有600多种药物可引起药肝，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁淤积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。 药物性肝病的发生率o 在全球所有药物不良反应中，药物性肝损害的总发生率为10%-15%，暴发性肝衰竭5%.o 美国：老年人黄疸中，20%是由药物引起。在暴发性肝衰竭中，25%由于药物所致，特别是扑热息痛过量，其病死率

2、达50%以上。o 中国：占住院肝病患者1%-5%，占急性肝炎患者的10%，占暴发性肝炎患者12.2%。我国药物性肝病的发生率o 全国13个地区16个中心回顾性调查，2000年-2005年6月成年住院病例。n 急性药物肝损伤：1541例，1376例可供分析，男女比例接近，年龄平均4516岁，重症药物性肝损伤80例（5.81%），死亡17例（1.24%）。n 1204例可供关联性研究：极可能14.3%，很可能39.6%，可能40.9%，可能无关3.8%，无关1.3%。n 抗结核药物21.9%，中药制剂20.6%。 许建明。医师报许建明。医师报 2007年年5月月24日。日。病案一o 患者，陈XX，

3、女性，42岁，某公司职员o 入院时间：2011年7月25日o 主诉：上腹胀痛、尿黄半月，加重伴皮肤、巩膜黄染5天o 现病史：患者于半月前无明显诱因出现上腹部胀痛，进食后明显，伴尿黄，于私人诊所按“尿路感染”治疗3天，腹痛、尿黄无明显好转。入院前5天，发现皮肤巩膜黄染，伴乏力、纳差、厌油，恶心、呕吐胃内容物数次，于当地医院行肝功检查发现“明显异常” ，至我院就诊，以“黄疸原因待查”收住我科。o 病程中，无畏寒、发热，无腰背疼痛、酱油尿，无皮肤瘙痒、白陶土样大便，无皮肤红斑、四肢关节疼痛，无反酸、嗳气、呕血、黑便，无皮肤瘀斑、鼻衄、牙龈出血，无头昏、心悸等。o 既往史：近半年因乳腺小叶增生长期服用

4、“中药”治疗，具体成分不详；对“氨苄青霉素”过敏；1993年行阑尾切除术。余无特殊。o 个人史、月经、婚姻、生育史、家族史：无特殊。o 入院查体：生命征平稳，皮肤巩膜中度黄染，全身浅表淋巴结未触及肿大，头颅五官、心肺（），腹平软，中上腹稍充实，轻压痛，无肌紧张及反跳痛，肝脾未触及肿大，全腹未触及异常包块，肝上界位于右锁骨中线第5肋间，肝区轻叩痛，移动性浊音阴性，肠鸣音正常。双下肢不肿。o 2011年7月25日武定当地县人民医院肝功：n ALT：227U/Ln AST：285U/Ln TBIL：161.2mol/L n DBIL：119.4mol/L n GGT：364U/Lo 入院诊断：肝损伤

5、原因待查o 入院予完善相关检查：n 肝功（2008年7月28日）： ALT：209.3U/L AST：207.1U/L TBIL：109.1mol/L DBIL：51.1mol/L ALP: 115U/L GGT：269.3U/Ln 尿常规（7-27）：胆红素：2+； 尿胆原：66mol/Ln 血常规、大便常规、肝炎病原学全套、EB-DNA、CMV-DNA、HBV-DNA、ANAs、A-dsDNA、ENAs、ANCAs+GBM、自免肝抗体、ECG、胸片、腹部B超、胃镜MRI+MRCP均无明显异常。临床分析线索 在急性药物性肝损伤诊断过程中,特别强调排除肝损伤其他病因的鉴别诊断,强调收集详细的用

6、药史及其肝损伤反应过程临床数据,从而获得与药物反应特征有关的临床标识( clinical signature)性证据。Nathwani RA, Kap lowitz N. Drug hepatotoxicity J . Clin Liver Dis pdf, 2006, 10 (2) : 207 - 7.临床分析内容o 是否具有急性药物性肝损伤血清生化指标改变的时序特征?n 药物暴露必须出现在肝损伤发生前n 首剂用药至发生肝损伤的时间一般在590 d内o 是否完全排除肝损伤的其他病因?o 损伤是否符合该药已知的不良反应类型?本例诊断依据o 有服用治疗乳腺小叶增生的中药史o 有药物过敏史o 经相

7、关检查排外病毒性肝炎o 免疫系统疾病的实验室检查均为阴性o 腹部B超、MRI+MRCP检查排外肝外梗阻及占位病变急性药物性肝损伤诊断工具o RUCAM ( Rousssel Uclaf causality a ssessment method)量化评分系统o 临床诊断量表( Clinical Diagnostic Scale, CDS)o 药物性肝损伤网络方法o 我国诊断标准我国诊断标准1、 肝脏损害大多出现在用药后14周内，少数药物潜伏期长2、初发症状可能有发热、皮疹、瘙痒等过敏现象3、周围血液中嗜酸粒细胞大于6%4、肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和病理征象o 按用药后发病的急缓程度分型为

8、：n 急性药物性肝损伤o 根据血清酶学升高的特点分型为：n 混合性肝损伤ALT：209.3U/LALP: 115U/Lo 肝细胞损伤型肝细胞损伤型 ALT 3 ULN 且（ALT/ ULN ）/（ALP/ ULN） 5o 胆汁淤积型胆汁淤积型 ALP 2 ULN 且（ALT/ ULN）/ （ALP/ ULN ）2o 混合型混合型 ALT 3 ULN , ALP 2 ULN 且 2 （ALT/ ULN） /（ALP/ ULN） 5 ULN :正常值上限o 最后诊断： 急性药物性肝损伤（肝细胞损伤/ 胆汁淤积混合性）o 治疗：n 停用中药n UDCA熊去氧胆酸（优思弗）：熊去氧胆酸（优思弗）：25

9、0mg tidn 多烯磷脂酰胆碱：2支 /天疗效：o 治疗第3天，患者上腹胀痛、尿黄、乏力纳差、恶心症状明显好转o 治疗第6天，上述症状完全消失。7月28日8月4日8月11日ALT（U/L）209.337.913.9AST （U/L）207.132.421.3TBIL（mol/L）109.142.133DBIL（mol/L）51.118.415.3ALP （U/L）1159881GGT （U/L）269.312171.3 o拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用，保护肝细胞膜拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用，保护肝细胞膜UDCA作用机制（一）作用机制（一） 促进药物的生物转化、加速肝细胞内脂促进药物的生物转化、

10、加速肝细胞内脂肪的代谢肪的代谢nUDCAUDCA可抑制肝中甲基戊二酰辅酶可抑制肝中甲基戊二酰辅酶A A还原酶的活性，使脂肪酸在肝中转化还原酶的活性，使脂肪酸在肝中转化成胆固醇的速率明显下降，成胆固醇的速率明显下降， 减少胆汁中胆固醇及其酯的含量减少胆汁中胆固醇及其酯的含量nUDCAUDCA可以保护肝细胞，促进胆固醇的转化和排泄，抑制肠道胆固醇的可以保护肝细胞，促进胆固醇的转化和排泄，抑制肠道胆固醇的吸收。吸收。UDCA作用机制（二）作用机制（二）UDCA作用机制（三）作用机制（三）促进毒性胆酸药物的排泌，对抗损肝药物对肝脏促进毒性胆酸药物的排泌，对抗损肝药物对肝脏的间接胆汁淤滞性损害、预防药物

11、性黄疸的产生的间接胆汁淤滞性损害、预防药物性黄疸的产生 o 抑制细胞凋亡，保护细胞作用抑制细胞凋亡，保护细胞作用UDCA作用机制（四）作用机制（四）UDCA其他作用机制其他作用机制o 清除自由基和抗氧化作用，清除自由基和抗氧化作用，防止毒性代谢产物对肝脏的防止毒性代谢产物对肝脏的直接损害；直接损害；o 免疫调节作用作用；免疫调节作用作用；o 炎症抑制；炎症抑制；经经UDCA治疗治疗3个月后，胆汁酸组成比例发生改变。个月后，胆汁酸组成比例发生改变。每日剂量：每日剂量：1216mg/kg 体重（体重（STIEHL et al.1980)治疗前治疗前治疗治疗3个月后个月后胆汁中胆汁中CDCA/UDCA的比例（的比例（%）药物性药物性肝病肝病正常正常稳定肝细胞膜、保护肝细胞稳定肝细胞膜、保护肝细胞促进药物的生物转化、加速肝促进药物的生物转化、加速肝 细胞内脂肪的代谢细胞内脂肪的代谢促进促进毒性毒性胆酸胆酸药物的排泌，对抗损药物的排泌，对抗损 肝药物对肝脏的间接胆汁淤滞性损害、肝药物对肝脏的间接胆汁淤滞性损害、 预防药物性黄疸的产生预防药物性黄疸的产生 清除自由基和抗氧化作用，防止清除自由