第8章 主要组织相容性复合物

1、l4.1 4.1 概述概述l 自交系自交系-纯合子纯合子-同系移植同系移植-接受接受l 不同自交系不同自交系-杂合子杂合子-同种异型移植同种异型移植排斥排斥l 负责识别某一组织是同源的并予以接受，是外来的加负责识别某一组织是同源的并予以接受，是外来的加以排斥的基因称为以排斥的基因称为组织相容性基因组织相容性基因 l 能能表达于脊椎动物细胞表面的一类具有高度多态性、表达于脊椎动物细胞表面的一类具有高度多态性、含有多个基因座位，并紧密连锁的组织相容性基因群，称含有多个基因座位，并紧密连锁的组织相容性基因群，称为为主要组织相容性复合物主要组织相容性复合物(major histocompatibili

2、ty(major histocompatibility complexcomplex，简称，简称MHCMHC）。）。 l 由由MHCMHC编码的一类膜蛋白分子，在蛋白质抗原信编码的一类膜蛋白分子，在蛋白质抗原信号传递中起重要作用称号传递中起重要作用称主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原l l MHCMHC并非专司并非专司移植物排斥移植物排斥，因为在自然界不存，因为在自然界不存在异体间组织和器官的交换和移植，用在异体间组织和器官的交换和移植，用“组织相组织相容性容性”来为这一基因系统定名显然是不确切的，来为这一基因系统定名显然是不确切的，仅由于习惯或尊重历史而沿用至今。仅由于习惯或尊重历史而沿用

3、至今。 lMHCMHC分子的表示方法：分子的表示方法：l 用动物种英文开头字母加上用动物种英文开头字母加上L(L(白细胞白细胞)A()A(抗原抗原) )l HLA( HLA(人人) )、SLA(SLA(猪猪) )、BoLABoLA( (牛牛) )、OLA(OLA(绵羊绵羊) )、GLA(GLA(山羊山羊) ) 等等l 小鼠和鸡的小鼠和鸡的MHCMHC系统最早作为血型系统被认识系统最早作为血型系统被认识的的, ,因而仍然习惯于用因而仍然习惯于用H-2H-2、B B来代表来代表l MHC中有一组抗原起决定作用，称为主要组织相容性中有一组抗原起决定作用，称为主要组织相容性抗原，能引起受体淋巴细胞应答

4、产生强烈排斥抗原，能引起受体淋巴细胞应答产生强烈排斥l 其余称为次要组织相容性抗原其余称为次要组织相容性抗原l MHC 复合体位于第复合体位于第6 6对染色体对染色体,10,10个基因位点，结构个基因位点，结构十分复杂，其多样性由十分复杂，其多样性由多基因性和多态性多基因性和多态性两方面构成。两方面构成。l 多基因性多基因性(poly-genic(poly-genic) )指指MHCMHC由一组位置相邻的基因座由一组位置相邻的基因座位组成，各自的产物具有相同或相似的功能。组成位组成，各自的产物具有相同或相似的功能。组成MHCMHC的的基因传统上分为基因传统上分为I I类、类、类和类和类。类。l

5、( (一一) ) MHC 类分子的结构类分子的结构l 分子的顶部为分子的顶部为ll和和22功能区功能区, ,其连接处组成一其连接处组成一深槽深槽, ,是分子的是分子的多态区和抗原识别部位多态区和抗原识别部位。33功能区与功能区与2m2m相连结相连结, ,位于分子底部。位于分子底部。l 细胞内区被磷酸化后有利于细胞外信息向细胞内细胞内区被磷酸化后有利于细胞外信息向细胞内传递。传递。l 2m2m不插入细胞膜而游离于细胞膜外不插入细胞膜而游离于细胞膜外, ,通过非共价通过非共价位与位与33结合结合, ,其功能有助于其功能有助于I I类分子的表达和稳定性。类分子的表达和稳定性。l 2m2m不具有同种异

6、体特异性不具有同种异体特异性, ,但有种属特异性。但有种属特异性。l分布分布 l MHC类分子广泛分布于所有有核细胞的表类分子广泛分布于所有有核细胞的表面面,包括血小板和网织红细胞包括血小板和网织红细胞,l MHC 在淋巴细胞表面最丰富在淋巴细胞表面最丰富(100010000分子分子/细胞细胞), 肝、肺、肾相对较少肝、肺、肾相对较少, 脑、肌肉则更脑、肌肉则更少少。l MHC类分子的主要功能类分子的主要功能l1.1.类分子是类分子是CTLCTL识别靶细胞的标志之一识别靶细胞的标志之一, ,诱导诱导CTLCTL直接杀伤靶细胞直接杀伤靶细胞l 当外来病毒侵入体细胞时当外来病毒侵入体细胞时,CTL

7、,CTL必需必需同时同时识别体识别体细胞上具有与其相同的细胞上具有与其相同的类分子和病毒抗原类分子和病毒抗原, ,才能才能对该受病毒感染的靶细胞发动攻击而杀伤。对该受病毒感染的靶细胞发动攻击而杀伤。l 对带有相同病毒抗原而对带有相同病毒抗原而类分子不同的靶细胞类分子不同的靶细胞, ,或虽有相同的或虽有相同的类分子但带有不同病毒抗原的靶类分子但带有不同病毒抗原的靶细胞细胞, ,则则CTLCTL皆不能杀伤。皆不能杀伤。l2.2.通过内源性抗原递呈途径诱导免疫应答通过内源性抗原递呈途径诱导免疫应答l 内源性抗原主要是细胞自身的功能蛋白和结构内源性抗原主要是细胞自身的功能蛋白和结构蛋白，也包括胞内合成

8、的微生物蛋白，也包括胞内合成的微生物( (如病毒如病毒) )蛋白。蛋白。l 在胞浆中折叠不当或者老化的蛋白质分子很快在胞浆中折叠不当或者老化的蛋白质分子很快会被蛋白酶复合体会被蛋白酶复合体(proteasome(proteasome) )降解，所产生的降解，所产生的肽段多数被进一步降解为单个氨基酸后重新用于肽段多数被进一步降解为单个氨基酸后重新用于蛋白质合成，少部分肽段则通过内质网膜上的蛋白质合成，少部分肽段则通过内质网膜上的转转肽蛋白肽蛋白(transporters associated with (transporters associated with antigen processin

9、gantigen processing，TAP)TAP)进入内质网进入内质网l 胞浆内的蛋白酶体对蛋白质分子的胞浆内的蛋白酶体对蛋白质分子的“切切割位点割位点”几乎没有任何选择性，但几乎没有任何选择性，但TAPTAP分子分子对对8-138-13个氨基酸的肽段具有较高的亲和力个氨基酸的肽段具有较高的亲和力，因此能够将适合于与因此能够将适合于与I I类类MHCMHC分子结合的肽分子结合的肽段优先转运至内质网。段优先转运至内质网。 l 内质网中的内质网中的MHC-IMHC-I，并和具有一定基序，并和具有一定基序的肽段的肽段(9-11(9-11个氨基酸个氨基酸) )结合后，再同结合后，再同2m2m折叠

10、成稳定的分子构象，经过高尔基体运折叠成稳定的分子构象，经过高尔基体运送至细胞表面。送至细胞表面。l 体内的有核细胞表达体内的有核细胞表达4-64-6种种MHC-IMHC-I类分子类分子, ,每种每种MHC-IMHC-I分子递呈一百种抗原肽，分子递呈一百种抗原肽，细胞表面细胞表面MHC-IMHC-I分分子就像记事板，展示着细胞内部合成蛋白质分子子就像记事板，展示着细胞内部合成蛋白质分子的的“抽样抽样结果。结果。l 正常情况下正常情况下MHC-IMHC-I所递呈的内源性抗原肽均来所递呈的内源性抗原肽均来自自身抗原，病毒或其它胞内寄生的微生物感染自自身抗原，病毒或其它胞内寄生的微生物感染并合成的微生

11、物蛋白片段也将被并合成的微生物蛋白片段也将被MHC-IMHC-I分子递呈于分子递呈于细胞的表面，使细胞的表面，使T T细胞能够监视组织细胞被胞内寄细胞能够监视组织细胞被胞内寄生微生物感染的情况生微生物感染的情况。l 类分子结构：类分子结构：l 是由是由链和链和链非共价结合的糖蛋白。两条多链非共价结合的糖蛋白。两条多肽链均跨越细胞膜伸入细胞内。肽链均跨越细胞膜伸入细胞内。l 它们各由它们各由4 4个功能区组成个功能区组成: :两个约含两个约含9090个氨基酸个氨基酸的细胞外功能区的细胞外功能区(l(l和和22、11和和2),2),一个含一个含3030个氨基酸的跨膜区和一个含个氨基酸的跨膜区和一个

12、含10101515个氨基酸的细胞个氨基酸的细胞内区。内区。l类分子分布类分子分布 l B B细胞、巨噬细胞细胞、巨噬细胞(M(M ) ) 、其它抗原递、其它抗原递呈细胞、胸腺上皮细胞及血管内皮细胞呈细胞、胸腺上皮细胞及血管内皮细胞等。等。l l 表达表达类分子的所有细胞同时表达类分子的所有细胞同时表达类分子类分子。l功功 能能 l参与免疫应答与免疫调节参与免疫应答与免疫调节l 类分子是类分子是T TH H细胞活化的必需信号，细胞活化的必需信号，T T细胞、细胞、B B细胞和细胞和M M 细胞的相互作用细胞的相互作用, , 均均需识别相同的需识别相同的类分子类分子, ,即所谓即所谓MHC限限制性

13、制性( (MHC restriction) restriction)。lMHC -II-II递呈外源性抗原途径递呈外源性抗原途径 l MHC -II-II类分子递呈外源性而不是内源性抗原类分子递呈外源性而不是内源性抗原肽，肽，恒定链恒定链(invariant chain)(invariant chain)起了决定性的作用起了决定性的作用 l 恒定链是一条分子量为恒定链是一条分子量为31kDa31kDa的非多态性糖蛋白，的非多态性糖蛋白，在在MHC-IIMHC-II分子遇到外源性抗原肽之前发挥分子遇到外源性抗原肽之前发挥“保驾护保驾护航航”的作用。的作用。l 网中合成之后立即与网中合成之后立即与

14、恒定链的恒定链的N N末端末端以较高的亲以较高的亲和力相结合，阻止内质网中的内源性抗原肽占据肽和力相结合，阻止内质网中的内源性抗原肽占据肽槽。槽。l 在在MHC-II/MHC-II/恒定链复合体向胞内小体恒定链复合体向胞内小体(endosome(endosome) )运输的过程中，恒定链的运输的过程中，恒定链的C C端逐渐被降解，至端逐渐被降解，至吞噬吞噬溶酶体与胞内小体溶酶体与胞内小体融合的时候恒定链只剩下了与融合的时候恒定链只剩下了与肽槽结合的短肽肽槽结合的短肽(CLIP) (CLIP) 。l 恒定链的另外一个重要功能是提供恒定链的另外一个重要功能是提供MHC-MHC-分子分子进入胞内小体

15、的信号肽。进入胞内小体的信号肽。l 抗原递呈细胞抗原递呈细胞(APC)(APC)摄取外源性蛋白质抗原之摄取外源性蛋白质抗原之后形成包裹外源性分子的吞噬体后形成包裹外源性分子的吞噬体(phagosome(phagosome) )，与，与细胞内的溶酶体细胞内的溶酶体(1ysosome)(1ysosome)融合为吞噬溶酶体融合为吞噬溶酶体(phagolysosome(phagolysosome) )。 在吞噬溶酶体内溶酶体酶将外来抗原裂解为肽在吞噬溶酶体内溶酶体酶将外来抗原裂解为肽段，随后吞噬溶酶体与含有段，随后吞噬溶酶体与含有MHC-IIMHC-II分子的胞内小分子的胞内小体融合，在酸性微环境下体

16、融合，在酸性微环境下CLIPCLIP与与MHC-IIMHC-II分子解离，分子解离，具有适当基序的肽段得以与具有适当基序的肽段得以与MHC-IIMHC-II分子结合，并分子结合，并与之一起运送至细胞表面。与之一起运送至细胞表面。 MHC-II-II类分子所递呈的抗原肽代表了细胞周围类分子所递呈的抗原肽代表了细胞周围环境中外来抗原的特点，是获得性免疫系统监视环境中外来抗原的特点，是获得性免疫系统监视外来抗原的基础外来抗原的基础。一、 HLA- HLA- 类抗原的检测类抗原的检测 检测方法检测方法：补体依赖的微量淋巴细胞毒试验：补体依赖的微量淋巴细胞毒试验 检测过程：检测过程： 1.1.抗抗HLA

17、- HLA- 的标准血清同待检淋巴细胞混合的标准血清同待检淋巴细胞混合 2.2.抗抗HLA- HLA- 抗体同抗体同 HLAHLA抗原结合抗原结合 3.3.加入补体而使待检淋巴细胞死亡加入补体而使待检淋巴细胞死亡 4.4.对死亡细胞染色对死亡细胞染色 l1 1、HLAHLA与器官移植与器官移植l 需确定供受者间的组织相容性，涉及需确定供受者间的组织相容性，涉及HLAHLA分型分型(typing)(typing)和交叉配型和交叉配型(cross-match)(cross-match)。 l DNADNA分型技术的普及、计算机网络的应用、无分型技术的普及、计算机网络的应用、无亲缘关系个体骨髓库和脐

18、血库的建立，皆有力地亲缘关系个体骨髓库和脐血库的建立，皆有力地推进了推进了HLAHLA相匹配的供受者选择，提高了准确性和相匹配的供受者选择，提高了准确性和效率。效率。l 另外，测定血清中可溶性另外，测定血清中可溶性HLAHLA分子的含量，有助分子的含量，有助于监测移植物的排斥危险。于监测移植物的排斥危险。 l3 3、HLAHLA与疾病的关联与疾病的关联l HLAHLA是机体对疾病易感的主要遗传成分是机体对疾病易感的主要遗传成分l HLAHLA与疾病关联，是指带有某些特定与疾病关联，是指带有某些特定HLAHLA型别型别的个体易患某一疾病的个体易患某一疾病( (阳性关联阳性关联) )或对该疾病有较或对该疾病有较强的抵抗力强的抵抗力( (阴性关联阴性关联) )。l 这一关联，是通过患病人群和健康人群作这一关联，是通过患病人群和健康人群作HLAHLA分型后，用统计学方法加以判别的。分型后，用统计学方法加以判别的。l强直性脊髓灰质炎强直性脊髓灰质炎(AS)(AS)：l 患者中患者中HLA-B27HLA-B27抗原阳性率高达抗原阳性率高达5858-97-97，而，而在健康对照人群中仅为在健康对