灭菌制剂与无菌制剂1

1、GDMCGDMC第一节第一节 概述概述第二节第二节 灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论第三节第三节 注射剂注射剂第四节第四节 输液输液第五节第五节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末第六节第六节 眼用液体制剂眼用液体制剂GDMCGDMC2021-11-182021-11-183定义与类型灭菌制剂：灭菌制剂：灭菌法灭菌法杀灭或除去杀灭或除去所有微生物所有微生物 活体活体的药物制剂。的药物制剂。无菌制剂：无菌制剂：在无菌条件在无菌条件下采用无菌技术进行生下采用无菌技术进行生 产产的的不含不含任何微生物活体任何微生物活体的药物的药物制制 剂剂。活体：微生物的繁殖体和芽孢活

2、体：微生物的繁殖体和芽孢第一节第一节 概述概述GDMCGDMC2021-11-182021-11-184 无菌制剂无菌制剂注射用制剂注射用制剂注射剂注射剂 输液输液 粉针剂粉针剂眼科用制剂眼科用制剂植植 入入 剂剂手术或创面手术或创面用制剂用制剂滴眼剂滴眼剂 眼用软膏剂眼用软膏剂 眼眼用凝胶剂用凝胶剂植入片植入片 植入棒植入棒 植入微植入微球等球等止血海绵剂止血海绵剂 外伤用溶液剂外伤用溶液剂 软膏剂和气雾剂软膏剂和气雾剂GDMCGDMC2021-11-182021-11-185灭菌和无菌制剂的质量要求 无菌无菌 无热原无热原 可见可见异物和不溶性微粒，应符合药典异物和不溶性微粒，应符合药典要

3、求要求 安全性安全性：生物相容性，对组织不：生物相容性，对组织不刺激性刺激性 渗透压渗透压：等：等渗，等张（大容量注射）渗，等张（大容量注射） pHpH：与血液或组织接近或：与血液或组织接近或相等相等 稳定性稳定性 降压物质降压物质：必须符合要求：必须符合要求GDMCGDMC2021-11-182021-11-186第二节第二节 灭菌制剂与无菌制剂的灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论相关技术和理论u水处理技术水处理技术u液体的过滤技术液体的过滤技术u热原的去除技术热原的去除技术u灭菌和无菌操作技术灭菌和无菌操作技术GDMCGDMCu原水原水 自来水自来水 深井水深井水u饮用水饮用水u纯化水纯化

4、水u注射用水注射用水u灭菌注射用水灭菌注射用水2021-11-182021-11-187一、水处理技术一、水处理技术注射用水经灭菌制得。注射用水经灭菌制得。作为注射用无菌粉末的作为注射用无菌粉末的溶剂或某些注射剂的稀溶剂或某些注射剂的稀释剂释剂符合符合生活饮用水卫生标准生活饮用水卫生标准，可用于药材的可用于药材的漂漂水洗水洗、制药用具、制药用具的粗的粗洗洗 药材的提取溶剂药材的提取溶剂饮用水饮用水蒸馏法、离子交换法、蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得反渗透法或其他适宜方法制得的供药用的水的供药用的水纯化水经蒸馏制得的蒸馏水。去纯化水经蒸馏制得的蒸馏水。去除细菌内毒素，无热原除细菌内

5、毒素，无热原GDMCGDMC2021-11-182021-11-188目的目的 除去电解质、颗粒、有机物、微生物除去电解质、颗粒、有机物、微生物方法方法 原水处理技术原水处理技术1. 离子交换法离子交换法2. 反渗透法反渗透法3. 超滤超滤4. 电渗析电渗析5. 电去离子电去离子6. 蒸馏蒸馏其中其中: 纯化水一般用纯化水一般用1.2.3.4.5或其组合或其组合 注射用水一般注射用水一般用用2.6(3也有用也有用,但无但无药典确认药典确认)GDMCGDMC2021-11-182021-11-189初滤和精滤初滤和精滤 除去原水中悬浮固体杂质的有效方法除去原水中悬浮固体杂质的有效方法 组合过滤装

6、置组合过滤装置 石英砂滤器石英砂滤器活性炭滤器活性炭滤器细过滤器细过滤器较大较大固体固体杂质杂质吸附吸附有机有机物如物如热原热原5m以上以上微粒微粒GDMCGDMC2021-11-182021-11-1810电渗析法电渗析法 电渗析是依据在电场作用下离子定向迁移及电渗析是依据在电场作用下离子定向迁移及交换膜的选择性透过而设计的。交换膜的选择性透过而设计的。 主要特点：主要特点：经济，节约酸碱，但水的比电阻低，经济，节约酸碱，但水的比电阻低，一般在一般在5 5万万1010万万 cmcm 应用范围：应用范围：用于原水用于原水的脱盐预处理的脱盐预处理 阴阴极极阳阳离离子子膜膜淡水区淡水区阴阴离离子子

7、膜膜阳阳极极浓水区浓水区浓水区浓水区GDMCGDMC2021-11-182021-11-1811反渗透法反渗透法主要用于原水处理，也可以用于制备注射用水主要用于原水处理，也可以用于制备注射用水半透膜半透膜：只允许水通过：只允许水通过浓度差：产生渗透压浓度差：产生渗透压外压力：大于渗透压，达到盐、水分离外压力：大于渗透压，达到盐、水分离特点特点：能将大部分的溶解盐和颗粒、细菌和热原能将大部分的溶解盐和颗粒、细菌和热原去除去除GDMCGDMC渗透渗透2021-11-182021-11-1812GDMCGDMC反渗透反渗透2021-11-182021-11-1813GDMCGDMC2021-11-1

8、82021-11-1814 离子交换法离子交换法 1）离子交换树脂）离子交换树脂阳离子强酸性交换树脂（阳离子强酸性交换树脂（732732）氢型：氢型： RSORSO3 3- - H H+ +钠型（稳定）钠型（稳定） RSORSO3 3- - Na Na+ + 阴离子强碱性交换树脂（阴离子强碱性交换树脂（717717）氢氧型：氢氧型： RN RN + +(CH(CH3 3) )3 3OHOH- -氯型（稳定）：氯型（稳定）： RN RN + +(CH3)(CH3)3 3 Cl Cl- -阳阳床床阴阴床床GDMCGDMC2021-11-182021-11-1815树脂柱组合形式：树脂柱组合形式：

9、单床：单床： 复合床：复合床： 混合床：混合床： 联合床：联合床：复合床复合床混合床混合床OrGDMCGDMC2021-11-182021-11-18162）离子交换原理离子交换原理2RSO2RSO3 3- - H H+ + + +CaCa2 2 2Cl2Cl1 1(RSO(RSO3 3- -) )2 2 CaCa2 2 + 2+ 2H HClClRN(CHRN(CH3 3) )+ +OHOH- - + + H H+ + HCOHCO3 31 1RN(CHRN(CH3 3) )+ +HCOHCO3 3- - + + H H2 2O OGDMCGDMC饮用水饮用水纯化水纯化水饮饮用用水水通通过过

10、树树脂脂柱柱的的顺顺序序GDMCGDMC2021-11-182021-11-18183）离子交换法的特点）离子交换法的特点设备简单，耗能小，成本低设备简单，耗能小，成本低水纯度高，可除去部分的阴、阳离子水纯度高，可除去部分的阴、阳离子对热原、细菌有一定的清除作用对热原、细菌有一定的清除作用对树脂需要进行预处理，再生处理，需用对树脂需要进行预处理，再生处理，需用到大量的酸碱到大量的酸碱GDMCGDMC2021-11-182021-11-18194）离子交换水的质量控制）离子交换水的质量控制 比电阻法（电导仪测定）比电阻法（电导仪测定） 比电阻越大，水中离子越少比电阻越大，水中离子越少 一般要求比

11、电阻在一般要求比电阻在100100万万. .cmcm-1-1以上以上GDMCGDMC2021-11-182021-11-18205 5）离子交换水的应用范围）离子交换水的应用范围 主要供主要供蒸馏法制备注射用水蒸馏法制备注射用水 用于洗瓶等也较多用于洗瓶等也较多 目前不能达到注射用水的标准目前不能达到注射用水的标准GDMCGDMC2021-11-182021-11-1821 蒸馏法是制备注射用水最经典的方法。蒸馏法是制备注射用水最经典的方法。 水源的要求：以去离子水为水源的要求：以去离子水为水源水源除去不挥发性微粒和可溶盐除去不挥发性微粒和可溶盐一般过程：纯化水一般过程：纯化水蒸发蒸发隔膜装置

12、隔膜装置冷凝冷凝 加热蒸发加热蒸发冷凝冷凝蒸馏设备蒸馏设备 小量生产小量生产 塔式和亭式蒸馏水器塔式和亭式蒸馏水器 大量生产大量生产 多效蒸馏水机或汽压式蒸馏水器多效蒸馏水机或汽压式蒸馏水器注射用水的制备技术注射用水的制备技术GDMCGDMC2021-11-182021-11-1822饮用水纯化水注射用水电渗析或反渗透装置细过滤器阳离子树脂床阴离子树脂床脱气塔多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机混合树脂床热贮水器（80）或70以上保温循环或4以下无菌状态贮存注射用水的制备工艺注射用水的制备工艺流程流程: :GDMCGDMC2021-11-182021-11-1823 注射用水的收集与贮存注射用水的收集

13、与贮存 1. 1. 初馏液不要初馏液不要 2. 2. 检查合格后带有无菌过滤装置的密闭系统收集检查合格后带有无菌过滤装置的密闭系统收集 3. 803. 80C C以上保温、以上保温、7070C C 以上保温循环或于以上保温循环或于4 4C C 以下无菌状态下贮存以下无菌状态下贮存 4. 124. 12内小时用完内小时用完 GDMCGDMC2021-11-182021-11-1824注射用水的质量检查注射用水的质量检查 常规检查项目如酸碱度、氨、氯化物、硫酸常规检查项目如酸碱度、氨、氯化物、硫酸盐与钙盐、重金属等盐与钙盐、重金属等 注射用水：内毒素含量注射用水：内毒素含量0.25EU/mL0.2

14、5EU/mL， pHpH值值5.0-7.0,5.0-7.0,氨含量氨含量0.000020.00002GDMCGDMC2021-11-182021-11-1825液体的过滤技术液体的过滤技术概述概述 过滤：借助多孔性材料把固体过滤：借助多孔性材料把固体微粒阻留而使液体通过，将微粒阻留而使液体通过，将固固体微粒与液体分离体微粒与液体分离的过程的过程 滤材滤材 滤浆滤浆 滤饼滤饼 滤液滤液滤材滤材滤浆滤浆滤饼滤饼滤液滤液GDMCGDMC2021-11-182021-11-1826过滤机制与影响因素过滤机制与影响因素过滤过程过滤过程介质过滤介质过滤表面过滤表面过滤深层过滤深层过滤滤饼过滤滤饼过滤截留在

15、介质表面截留在介质表面分离度高分离度高微孔滤膜、超滤膜微孔滤膜、超滤膜和反渗透膜和反渗透膜截留在介质截留在介质“内部内部”惯性、重力、扩散惯性、重力、扩散“架桥架桥”；被被吸附吸附沙滤棒、垂熔玻璃漏斗、多孔沙滤棒、垂熔玻璃漏斗、多孔陶瓷、石棉过滤陶瓷、石棉过滤GDMCGDMC2021-11-182021-11-1827架桥现象架桥现象滤饼过滤滤饼过滤深层过滤深层过滤GDMCGDMC2021-11-182021-11-1828影响过滤的因素影响过滤的因素 液体的流动遵循液体的流动遵循PoiseuilePoiseuile公式：公式：V=V=P P r r4 4t/8t/8 L L V V单位面积上

16、的过滤容量；单位面积上的过滤容量；P P操作压力；操作压力；r r流过层中毛细管半径；流过层中毛细管半径；t t过滤时间；过滤时间； 液体粘度；液体粘度；L L毛细管长度；毛细管长度；V/tV/t过滤速度。过滤速度。操作压力越大，滤速操作压力越大，滤速越快越快孔径越窄，阻力越大，滤孔径越窄，阻力越大，滤速越慢速越慢粘度愈大，滤速愈慢粘度愈大，滤速愈慢滤速与毛细管长度成反比，滤速与毛细管长度成反比，因此沉积的滤饼量愈多，因此沉积的滤饼量愈多，滤速愈慢滤速愈慢GDMCGDMC2021-11-182021-11-1829增加滤速的方法有增加滤速的方法有 提高压力差提高压力差 升温升温降低黏度降低黏度

17、 预滤减少滤饼厚度预滤减少滤饼厚度 使颗粒变粗使颗粒变粗GDMCGDMC2021-11-182021-11-1830常用的助滤剂：常用的助滤剂： 硅藻土硅藻土( (主要成分二氧化硅主要成分二氧化硅) )； 活性炭活性炭( (有较强的吸附热原和微生物的能力，有较强的吸附热原和微生物的能力，能吸附生物碱类药物能吸附生物碱类药物) )； 滑石粉滑石粉( (吸附性小，能吸附溶液中过量不溶吸附性小，能吸附溶液中过量不溶性的挥发油和色素，适用于含粘液、树胶较多性的挥发油和色素，适用于含粘液、树胶较多的液体的液体) )； 纸浆纸浆( (有助滤和脱色作用，中药注射剂中应有助滤和脱色作用，中药注射剂中应用较多用

18、较多) )。GDMCGDMC2021-11-182021-11-1831滤器的种类滤器的种类垂熔玻璃器垂熔玻璃器砂滤棒砂滤棒微孔滤膜滤器微孔滤膜滤器板框压滤机板框压滤机钛滤器钛滤器GDMCGDMC优点：化学性质稳定优点：化学性质稳定 对药物无吸附对药物无吸附 无渣脱落无渣脱落 易于清洗易于清洗2021-11-182021-11-1832 垂熔玻璃滤器适于精滤或膜适于精滤或膜滤前滤前的预滤的预滤垂熔玻璃滤器垂熔玻璃滤器( (垂熔玻璃漏垂熔玻璃漏斗、滤器球和滤棒斗、滤器球和滤棒) ) 1 1号和号和G2G2号常压过滤；号常压过滤； 4 4号和号和G3G3号减压或加压过号减压或加压过滤；滤； G5G

19、5、G6G6号用于无菌过滤；号用于无菌过滤； 使用完毕用水抽洗，并使用完毕用水抽洗，并以以1%-2%1%-2%硝酸钠硫酸液浸泡硝酸钠硫酸液浸泡处理。处理。GDMCGDMC2021-11-182021-11-1833微孔滤膜滤器内装微孔滤膜 进液口出液口主要用于注射剂精主要用于注射剂精滤和除菌过滤滤和除菌过滤高分子材料为过滤介质，高分子材料为过滤介质，0.250.25m m1414m m优点：优点：孔径小，截留能力强；孔径小，截留能力强；孔径大小均匀，不易泄漏孔径大小均匀，不易泄漏；吸；吸附性小；滤附性小；滤速快；滤膜无介质速快；滤膜无介质的迁移；无交叉污染。的迁移；无交叉污染。 缺点：缺点：易

20、堵塞，有些滤膜化易堵塞，有些滤膜化学性质不理想。学性质不理想。常用材料及使用常用材料及使用水系微孔滤膜：醋酸纤维素膜、硝酸纤维素膜、水系微孔滤膜：醋酸纤维素膜、硝酸纤维素膜、混酯膜、再生纤维素膜、聚醚砜等混酯膜、再生纤维素膜、聚醚砜等有机系微孔膜：聚四氟乙烯膜有机系微孔膜：聚四氟乙烯膜(PTFE)、聚偏二氟、聚偏二氟乙烯膜乙烯膜(PVDF)、聚偏氟乙烯、聚偏氟乙烯混合滤膜过滤：混合滤膜过滤：尼龙膜尼龙膜、改性聚偏氟乙烯、改性、改性聚偏氟乙烯、改性聚四氟乙烯膜、改性聚偏二氟乙烯膜。聚四氟乙烯膜、改性聚偏二氟乙烯膜。应用应用滤除药液中的微粒，作为终端滤器（孔径：滤除药液中的微粒，作为终端滤器（孔径

21、：0.650.8m）。）。用于热敏性药物溶液的除菌（孔径：用于热敏性药物溶液的除菌（孔径：0.22m）。）。GDMCGDMC2021-11-182021-11-1834 砂滤棒适于高粘度和高浓适于高粘度和高浓度药液的滤过度药液的滤过硅藻土滤棒：质松，硅藻土滤棒：质松，适用于高粘液。适用于高粘液。多孔素瓷棒：适于低多孔素瓷棒：适于低粘液体。粘液体。砂滤棒易脱沙，对砂滤棒易脱沙，对药液吸附性强，改变药药液吸附性强，改变药液液pH，难清洗。，难清洗。GDMCGDMC2021-11-182021-11-1835滤过方式滤过方式常用组合（二级过滤）：常用组合（二级过滤）： 砂滤棒砂滤棒垂熔玻璃滤器垂熔玻

22、璃滤器微孔膜滤器微孔膜滤器滤过动力：滤过动力： a.a.高位静压：压力稳定，滤速较慢高位静压：压力稳定，滤速较慢 b.b.加压滤过：压力稳定，滤速快加压滤过：压力稳定，滤速快 c.c.减压滤过：压力不稳减压滤过：压力不稳GDMCGDMC2021-11-182021-11-1836定义定义: :热原热原( (pyrogenpyrogen) )是是微生物微生物产生的产生的内毒素内毒素，微量，微量即可引起恒温动物体温异常升高。即可引起恒温动物体温异常升高。 内毒素：磷脂、脂多糖、蛋白质组成内毒素：磷脂、脂多糖、蛋白质组成 脂多糖脂多糖具有很强的热原活性。具有很强的热原活性。 热原内毒素脂多糖热原内毒

23、素脂多糖 热原的分子量一般为热原的分子量一般为10106 6左右左右热原的去除技术热原的去除技术GDMCGDMC危害：危害：含热原的注射剂输入人体后，约半小时人体就含热原的注射剂输入人体后，约半小时人体就发冷、寒战、体温升高、全身痛、出汗、恶心发冷、寒战、体温升高、全身痛、出汗、恶心呕吐等呕吐等严重时高烧严重时高烧40度，甚至死亡。度，甚至死亡。2021-11-182021-11-1837GDMCGDMC2021-11-182021-11-1838u热原的污染途径热原的污染途径1.1.溶剂带入溶剂带入 2.2.原料带入原料带入 3.3.容器、用具、管道和装置等带入容器、用具、管道和装置等带入4.4