肾素-血管紧张素系统药理PPT课件

1、第1页/共38页 肾素血管紧张素肾素血管紧张素- -醛固酮系统醛固酮系统 激肽系统激肽系统 (Renin-angiotensin-aldosterone system RAAS) (kinin system)(Renin-angiotensin-aldosterone system RAAS) (kinin system)血浆血浆 组织组织 血管紧张素原血管紧张素原( (肝肝) ) 激肽原激肽原 肾素肾素( (肾肾) ) 激肽释放酶激肽释放酶 血管紧张素血管紧张素(血浆血浆) ) 缓激肽缓激肽(BK)(BK) 心心, ,血管的糜酶血管的糜酶 ACEACE( (肺肺/ /血浆血浆) ) ACEA

2、CE 血管紧张素血管紧张素(Ang) (Ang) 肾肾, ,心心, ,脑脑, ,血管血管 失活失活 B B2 2-R -R PLC(+)PLC(+) 多数多数 ATAT1 1-R-R 少数少数 ATAT2 2-R-R 长期长期 NOS+ NOS+ 胞内钙胞内钙 IPIP3 3 醛固酮醛固酮 心心+ NA + NA 心血管心血管 细胞凋亡细胞凋亡 NO NO PLAPLA2 2 血管血管+, CA +, CA 增生增生 水钠储留水钠储留 血管扩张血管扩张 PGIPGI2 2 血压血压 血压血压 , ,抗心抗心, ,血管增生血管增生 交感张力交感张力肾内压力肾内压力Na+负反馈负反馈胞内胞内cAM

3、PACEIACEIATAT1 1-R-R阻断剂阻断剂螺内酯螺内酯交感张力交感张力肾内压力肾内压力Na+负反馈负反馈胞内胞内cAMP第2页/共38页AngIIAngII（血浆；组织中自、旁分泌及细胞内分泌（血浆；组织中自、旁分泌及细胞内分泌AngIIAngII）促生长作用：）促生长作用：1 1、 直接促生长作用：增加胞内直接促生长作用：增加胞内DNADNA及及RNARNA的含量及代谢转换；增加胞内的含量及代谢转换；增加胞内 蛋白质合成，导致心肌肥厚。蛋白质合成，导致心肌肥厚。2 2、 快速诱导心肌血管平滑肌细胞中原癌基因（快速诱导心肌血管平滑肌细胞中原癌基因（c-mycc-myc、c-fosc-

4、fos、c-junc-jun）的表）的表 达，促进了细胞生长、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用。达，促进了细胞生长、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用。 血浆血浆 AngII 组织组织 AT1-R（心、血管）（心、血管） 磷脂酶（磷脂酶（PLC） 酪氨酸蛋白激酶（酪氨酸蛋白激酶（PTK） 丝裂原激活的蛋白激酶（丝裂原激活的蛋白激酶（MSPK） IP3，DAG 介导核内转录因子激活介导核内转录因子激活 核蛋白磷酸化核蛋白磷酸化 胞内胞内Ca2+ RNA多聚酶多聚酶II磷酸化磷酸化 c-myc、c-fos激活激活 调节细胞周期中重要基因调节细胞周期中重要基因 促进细胞生长促进细胞生长第3页/共38页

5、第一节 RAS及功能第4页/共38页AT1受体血管紧张素II兴奋AT1受体：1. 直接收缩血管，促进血管增生和心肌肥厚2. 促肾上腺髓质释放儿茶酚胺3. 促肾上腺皮质释放醛固酮4. 促交感神经突触前膜释放去甲肾上腺素第5页/共38页AT2受体拮抗AT1的功能,起着对抗细胞生长和心肌肥厚及促细胞分化、凋亡作用,以及扩张血管,降低血压等作用。第6页/共38页（一）（一）AngII对血管、血压的影响对血管、血压的影响 增加外周阻力，增加外周阻力，易化交感神经作用，收易化交感神经作用，收缩血管平滑肌，缩血管平滑肌，升高血压升高血压、促血管平滑肌细、促血管平滑肌细胞增生和肥大，引起血管重构。胞增生和肥大

6、，引起血管重构。第7页/共38页（二）（二） AngII对心脏的影响对心脏的影响 正性肌力、正性频率，并在心肌肥厚与重正性肌力、正性频率，并在心肌肥厚与重构中起关键作用。构中起关键作用。（三）（三） AngII对肾脏的影响对肾脏的影响 收缩肾脏入球小动脉和出球小动脉，促进收缩肾脏入球小动脉和出球小动脉，促进肾小球血管间质细胞增生及基质合成。肾小球血管间质细胞增生及基质合成。（四）（四） AngII对肾上腺皮质的影响对肾上腺皮质的影响 促进醛固酮的释放，引起水钠潴留。促进醛固酮的释放，引起水钠潴留。第8页/共38页肾素血管紧张素肾素血管紧张素- -醛固酮系统醛固酮系统（RAASRAAS）抑制药）

7、抑制药1. 肾素抑制药2. 血管紧张素转化酶抑制药（ACEI)3. 血管紧张素受体（AT1）阻断药4. 醛固酮抑制药 第9页/共38页 1965年从巴西蛇毒中发现缓激肽增强因子年从巴西蛇毒中发现缓激肽增强因子(肽类肽类)，可抑制激肽酶，可抑制激肽酶II； 该肽还抑制该肽还抑制ACE，并证明，并证明ACE即激肽酶即激肽酶II； 1973年人工合成第一个年人工合成第一个ACEI-替普罗肽；替普罗肽； 1981年第二个年第二个ACEI合成合成-卡托普利；卡托普利； 1984年合成第二代年合成第二代ACEI-依拉普利，随后依拉普利，随后合成多种第二代合成多种第二代ACEI； 1991年合成第三代年合成

8、第三代ACEI福辛普利，随后合福辛普利，随后合成多种第三代成多种第三代ACEI。ACEI发展史发展史第10页/共38页1. ACE为含Zn2+的金属蛋白酶。ACEI必须含有与Zn2+结合的有效基团（1）含巯基：卡托普利（2）含羧基：依那普利、雷米普利、培哚普利（3）含磷酸基：福辛普利 药物与药物与ZnZn2+2+亲和力及亲和力及“附加结合点附加结合点”数目决定药物作用数目决定药物作用强度和作用持续时间。含羧基的强度和作用持续时间。含羧基的ACEIACEI作用强、持久。作用强、持久。CH2CHCH3ONCCHZn2+-SH+COOangiotensin -converting enzymeCH2

9、CHCH3ONCCHZn2+-SH+COOangiotensin -converting enzyme第11页/共38页 活性药与前药：与活性药与前药：与ZnZn2+2+结合的必须是结合的必须是SH SH 、POO POO 、 COOHCOOH，有些药（依那普利、福辛，有些药（依那普利、福辛普利等）为前体，须在体内转化后才能起效。普利等）为前体，须在体内转化后才能起效。第12页/共38页（一）抑制循环及局部组织中的（一）抑制循环及局部组织中的ACE，抑制，抑制AngII的生成的生成（二）减少缓激肽的降解，（二）减少缓激肽的降解，促进缓激肽的舒张血促进缓激肽的舒张血管、抑制血小板聚集的作用、抗心

10、血管重构。管、抑制血小板聚集的作用、抗心血管重构。（三）保护血管内皮细胞，抗动脉粥样动脉粥样（三）保护血管内皮细胞，抗动脉粥样动脉粥样硬化硬化 抗氧自由基形成，抑制抗氧自由基形成，抑制LDL氧化，抑制血管平氧化，抑制血管平滑肌增殖、迁移，抑制巨噬细胞功能，保护内皮滑肌增殖、迁移，抑制巨噬细胞功能，保护内皮细胞。细胞。二、二、ACEIACEI药理作用与应用药理作用与应用第13页/共38页 增加肾血流，扩张肾出球小动脉作用较明显，降低肾毛细血管压力和容积；抑制肾小球血管间质增生。抑制肾小球损伤和肾小球硬化。第14页/共38页缓激肽缓激肽 失活肽失活肽ACEACE抑制药抑制药血管内皮血管内皮B2受体

11、受体 PGI2 NO恢复依赖内皮的血管恢复依赖内皮的血管扩张功能扩张功能ACEI保护血管内皮细胞保护血管内皮细胞作用机制作用机制 第15页/共38页ACEIACEI临床应用：临床应用：1.1.治疗高血压。治疗高血压。 降压平稳，不伴心率加快，低血压反应少，降压平稳，不伴心率加快，低血压反应少，无水钠潴留，不易产生耐受性，作用时间长。无水钠潴留，不易产生耐受性，作用时间长。 有器官保护作用，对伴有心衰、糖尿病或有器官保护作用，对伴有心衰、糖尿病或肾病的高血压为首选药。肾病的高血压为首选药。第16页/共38页ACEI临床应用 能改善预后，减低病死率，效果优于其他血管舒张药和强心药。 与降压作用无关

12、，可能与缓激肽舒张出球小动脉等肾脏保护作用有关。 但对双侧肾动脉阻塞或硬化则会产生不利影响。第17页/共38页 药理作用药理作用 应用应用 醛固酮减少醛固酮减少 血管扩张血管扩张 NANA，CACA减少减少 阻止心血管病理性重构阻止心血管病理性重构 保护血管内皮细胞保护血管内皮细胞 抗抗ASAS作用作用( (含含SHSH的有抗氧化作用的有抗氧化作用) ) 抗心肌缺血与心肌保护作用抗心肌缺血与心肌保护作用 胰岛素增敏作用胰岛素增敏作用高血压高血压CHFCHF及及心肌梗死心肌梗死糖尿病肾病糖尿病肾病及其它肾病及其它肾病血压血压 缓激肽缓激肽 堆积堆积减少减少AngAng 生成生成 心、血心、血管保

13、护管保护作用作用 第18页/共38页三、不良反应：轻微。三、不良反应：轻微。 影响影响肾功能：肾功能：影响影响AngAng对出对出 球小动脉收缩的作用，降低肾灌注压，导致球小动脉收缩的作用，降低肾灌注压，导致 滤过率与肾功能降低。滤过率与肾功能降低。 血管神经性水肿：用药血管神经性水肿：用药1 1月内出现，多发生在面、口腔、鼻月内出现，多发生在面、口腔、鼻 部与缓激肽增多有关。部与缓激肽增多有关。 5.5.低血糖：低血糖： 特别是卡托普利增强对胰岛素的敏感性。特别是卡托普利增强对胰岛素的敏感性。醛固酮减少醛固酮减少 AngIIAngII减少，引起醛固酮减少，减少，引起醛固酮减少， 妊娠与哺乳：

14、妊娠中后期可致畸。亲脂性妊娠与哺乳：妊娠中后期可致畸。亲脂性ACEIACEI可经乳汁分泌。可经乳汁分泌。 含巯基的卡托普利导致味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等含巯基的卡托普利导致味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等 缓激肽增多缓激肽增多第19页/共38页几种常见几种常见ACEI结构和上巿情况结构和上巿情况(第一、二、三代第一、二、三代) 卡托普利卡托普利(Captopril) Squibb(美美)/1981/德国德国依拉普利依拉普利(Enalapril) Merck(美美)/1984/德国德国雷米普利雷米普利(Ramipril) Hoechst(德德)/1989/法国法国赖诺普利赖诺普利(Li

15、sinopril) Merck(美美)/1987/新西兰新西兰培哚普利培哚普利(Perindopril) Schwarz(德德)/1989/法国法国贝拉普利贝拉普利(Benazepril) Ciba-Gigy(瑞瑞)/1990/丹麦丹麦第20页/共38页几种常见几种常见ACEI结构和上巿情况结构和上巿情况(第一、二、三代第一、二、三代) 西拉普利西拉普利(Cilazapril) Hoffman/1990/瑞士瑞士 福辛普利福辛普利(Fosinopril) B-M(Squibb)(美美)/1991/英国英国群多普利群多普利(Trandolapril) Rossel-Uclaf/1993/德英美德

16、英美螺普利螺普利(Spirapril) Schering-Plough/1995/芬兰芬兰第21页/共38页卡托普利卡托普利 CaptoprilCaptopril 一、药理作用一、药理作用: :l降压作用起效快，药后降压作用起效快，药后1h1h达峰值达峰值l 降压效果与患者的降压效果与患者的RASRAS系统的活动状态，肾素水系统的活动状态，肾素水平高的平高的/ /低盐饮食低盐饮食/ /服利尿药者作用明显，降压持续服利尿药者作用明显，降压持续8-12h8-12hl含有巯基，有自由基清除作用，对缺血再灌注损含有巯基，有自由基清除作用，对缺血再灌注损伤有保护作用伤有保护作用第22页/共38页二、体内

17、过程 口服吸收快，生物利用度75%。食物对其吸收有影响，应饭前服。 体内分布广，t1/2约2小时。 约4050%以原形从肾排出，其他以代谢物形式从肾排出。第23页/共38页三、临床应用三、临床应用1.1.高血压。高血压。对伴有慢性肾功能不全、充血性心力衰竭、对伴有慢性肾功能不全、充血性心力衰竭、冠心病和脑血管疾病的高血压患者均有良效，能降低冠心病和脑血管疾病的高血压患者均有良效，能降低高血压患者死亡率高血压患者死亡率2.2.充血性心力衰竭。充血性心力衰竭。通过扩张动脉和静脉血管，减少通过扩张动脉和静脉血管，减少血容量，减轻心脏前后负荷，改善心功能，并且抑制血容量，减轻心脏前后负荷，改善心功能，

18、并且抑制心肌重构，从而降低病死率。心肌重构，从而降低病死率。第24页/共38页保护缺血心肌，减轻再灌注损伤。【不良反应不良反应】 毒性小，耐受性好，主要不良反应为毒性小，耐受性好，主要不良反应为咳嗽和青霉胺样反应咳嗽和青霉胺样反应第25页/共38页依那普利依那普利 EnalaprilEnalapril 特点：特点：1.1.依那普利的代谢物依那普利酸依那普利的代谢物依那普利酸对对ACEACE的抑制作的抑制作用比卡托普利强约用比卡托普利强约1010倍。倍。2.2.依那普利作用出现依那普利作用出现缓慢缓慢，但维持时间，但维持时间较长较长（24h） 。3.3.毒性小毒性小，对血糖和脂质代谢影响小，对血

19、糖和脂质代谢影响小，口服易吸口服易吸收，不受食物影响。收，不受食物影响。因不含因不含-SH，味觉障碍、瘙痒性，味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等少见。丘疹、白细胞缺乏等少见。4.4.用于治疗用于治疗高血压和慢性心功能不全高血压和慢性心功能不全。第26页/共38页赖诺普利（赖诺普利（lisinopril):lisinopril): 1 1、口服吸收、口服吸收30%30%，不受食物影响。，不受食物影响。 2 2、含、含-COOH-COOH，可直接起效，作用及维持时间比，可直接起效，作用及维持时间比依那依那 普利稍强。普利稍强。 3 3、应用及不良反应同依那普利。、应用及不良反应同依那普利。 第27

20、页/共38页亲脂性高亲脂性高肝肾双通道排泄肝肾双通道排泄第28页/共38页第二节第二节 血管紧张素血管紧张素IIII受体阻断药受体阻断药 对对AT1受体有高度选择性，亲和力强，受体有高度选择性，亲和力强，作用专一且持久。作用专一且持久。代表药物代表药物氯沙坦（氯沙坦（losartanlosartan） 缬沙坦（缬沙坦（valsartanvalsartan） 厄贝沙坦（厄贝沙坦（irbesartanirbesartan） 坎替沙坦（坎替沙坦（candesartancandesartan）第29页/共38页一、药理作用与应用1、直接阻断、直接阻断AngII 与受体的结合。与受体的结合。（1）拮抗）

21、拮抗ACE及糜酶旁路产生的及糜酶旁路产生的AngII，阻断作用更完，阻断作用更完全全（2）拮抗）拮抗AngII的促生长作用的促生长作用（3）反馈性肾素增加，激活）反馈性肾素增加，激活AT2受体，进而激活缓激受体，进而激活缓激 肽肽-NO途径，舒张血管，降低血压。途径，舒张血管，降低血压。2、用途似、用途似ACEI。3、不产生咳嗽，无胰岛素增敏作用。、不产生咳嗽，无胰岛素增敏作用。第30页/共38页 二、二、ATAT1 1受体拮抗药与受体拮抗药与ACEIACEI比较及合用问题：比较及合用问题：1 1、ATAT1 1受体拮抗药不抑制受体拮抗药不抑制ACEACE，不产生，不产生缓激肽增多，缓激肽增多

22、，不不引起的咳嗽。在不能耐受引起的咳嗽。在不能耐受ACEIACEI的咳嗽病人，可改用的咳嗽病人，可改用ATAT1 1受体拮抗药。受体拮抗药。2 2、拮抗、拮抗ACEACE及糜酶旁路产生的及糜酶旁路产生的AngIIAngII，阻断作用更完全阻断作用更完全。3 3、但、但缺乏缺乏ACEIACEI的缓激肽的缓激肽-NO-NO的心血管保护作用，的心血管保护作用，无胰无胰岛素增敏作用和降低血浆纤维蛋白原的作用岛素增敏作用和降低血浆纤维蛋白原的作用。 AT1AT1受体抑制剂和受体抑制剂和ACEIACEI各有优缺点，两药合用疗效各有优缺点，两药合用疗效相加，不良反应未见增加。相加，不良反应未见增加。第31页

23、/共38页氯沙坦（氯沙坦（losartan)losartan)1 1、口服吸收，生物利用度、口服吸收，生物利用度33%33%，14%14%可代谢为可代谢为EXP3174EXP3174，活，活性比氯沙坦强性比氯沙坦强10-4010-40倍。倍。2 2、高度选择性阻断、高度选择性阻断AT1AT1受体，对肾血流影响同受体，对肾血流影响同ACEIACEI， 对高血压、糖尿病合并肾功不全者有保护作用；促进对高血压、糖尿病合并肾功不全者有保护作用；促进 尿酸排泄，对合用利尿药者有利；长期用能逆转左室尿酸排泄，对合用利尿药者有利；长期用能逆转左室 肥厚和血管增生。肥厚和血管增生。3 3、可用于高血压、可用于

24、高血压、CHFCHF。4 4、不产生咳嗽，血管神经性水肿，无胰岛素增敏作用，、不产生咳嗽，血管神经性水肿，无胰岛素增敏作用， 对血脂及血糖影响小。对血脂及血糖影响小。第32页/共38页小结 RAS抑制药的： 降压的同时有显著的靶器官保护作用（这种保护作用不依赖于其降压作用）,并且可降低心血管事件发生率和死亡率。第33页/共38页作用特点：作用特点：1降压时不伴有反射性心率加快，心排出量不减少，降压时不伴有反射性心率加快，心排出量不减少，且具有扩张肾血管增加肾血流量作用。且具有扩张肾血管增加肾血流量作用。2长期服用无耐受性，不易引起电解质紊乱和脂质代长期服用无耐受性，不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍，可降低