胆碱受体激动与阻断药PPT课件

1、2021-11-191第一节 胆碱受体激动药 胆碱受体激动药胆碱受体激动药（Cholinoceptor agonists）与）与胆碱受体结合，激动受体，产生与递质乙酰胆碱相似胆碱受体结合，激动受体，产生与递质乙酰胆碱相似的作用。按其对不同胆碱受体亚型的选择性，可分为：的作用。按其对不同胆碱受体亚型的选择性，可分为： 一、第1页/共82页2021-11-192M M胆碱受体激动药和N N胆碱受体激动药的特点 M M胆碱受体激动药: :临床药物较多，具有较好的临床实用价值 N N胆碱受体激动药: :主要有尼古丁，对 N N1 1、N N2 2受体均有激动作用，无实用价值，仅具有毒理学上的意义。 第

2、2页/共82页2021-11-193 一、胆碱酯类(M(M、N N受体激动药）乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)(acetylcholine,Ach) 来源 1.1.内源性：AchAch为胆碱能神经递质。2.2.人工合成：药用的AchAch为人工合成品。AchAch脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障，进入胃肠道的AchAch易在AchEAchE的作用下迅速水解失效，只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用。第3页/共82页2021-11-194由于AchAch在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。 AchAch主要作为药理学研究的工具药。 药理作用 1.1.血管作用: :皮肤

3、黏膜及骨骼肌血管扩张2.2.心脏作用：抑制3.3.平滑肌作用：收缩4.4.腺体作用：分泌5.5.骨骼肌作用：收缩第4页/共82页2021-11-195 卡巴胆碱(carbachol)(carbachol) 卡巴胆碱药理作用与AchAch相似，但不易被AchEAchE水解，故作用时间较长。由于体内作用广泛，选择性较差，副作用较多，很少全身给药。目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼。 醋甲胆碱(methacholine)(methacholine) 药理作用与AchAch相似, ,可被AchEAchE水解，但水解较慢，故作用较长。对心血管系统作用明显，副作用多。临床主要用于口腔粘膜干燥。第5页/共82

4、页2021-11-196 贝胆碱(bethanechol,(bethanechol,氯贝胆碱） 药理作用与AchAch相似, ,不易被AchEAchE水解。本品对胃肠平滑肌及膀胱逼尿肌的作用强，对心血管作用弱。临床用于术后腹胀气，尿潴留，胃张力减退症等。第6页/共82页2021-11-197 胆碱脂类药物药理特性比较 药物 对AchE 阿托品 M样作用 N样作用 敏感性 拮抗作用 心血管 胃肠道 膀胱 眼 Ach + + + + + + +卡巴胆碱 - + + + + + +醋甲胆碱 + + + + + + + 贝胆碱 - + + + + - 第7页/共82页2021-11-198二、生物碱类

5、(M(M受体激动药) )毛果芸香碱(pilocarpine,(pilocarpine,匹鲁卡品) ) 药理作用 作用机制：选择性( (直接) )激动M M受体，产生M M样作用。对眼睛和腺体的作用明显，对心血管的影响小。第8页/共82页2021-11-1991.1.对眼睛的作用(1)(1)缩瞳 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。第9页/共82页2021-11-1910(2)(2)降低眼内压房水产生及回流第10页/共82页2021-11-1911第11页/共82页2021-11-1912(3)(3)调节痉挛 睫状肌M M受体兴奋, ,睫状肌收缩, ,睫状肌向眼中心部方

6、向拉紧, ,悬韧带松弛, ,晶状体变凸, ,屈光度增大, ,近物清楚, ,远物模糊称调节痉挛。 睫状肌 悬韧带 晶状体第12页/共82页2021-11-1913第13页/共82页2021-11-19142.对腺体作用皮下注射1015mg毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。临床应用1.青光眼 毛果芸香碱是青光眼首选药物。特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。 第14页/共82页2021-11-1915 闭角型(angle-closure glauconma 充血 性青光眼)：前房角间隙狭窄 。 青光眼 开角型(open-closure glauconma 单纯性 青光眼)：巩膜静脉

7、窦血管硬化。 第15页/共82页2021-11-1916第16页/共82页2021-11-1917第17页/共82页2021-11-1918二、 胆碱受体阻断药 胆碱受体阻断药(Cholinoceptor blocking drugs)能与胆碱受体结合而不产生或极少产生拟胆碱作用，却能妨碍乙酰胆碱或胆碱受体激动药与胆碱受体的结合，从而拮抗拟胆碱作用。 按其对M和N受体选择性的不同，可分为M受体阻断药和N受体阻断药。 按用途的不同，可分为平滑肌解痉药，神经节阻断药，骨骼肌松弛药和中枢性抗胆碱药。第18页/共82页2021-11-1919 第一部分 阿托品及阿托品合成代用品（M胆碱受体阻断药） 1

8、. 阿托品及阿托品类生物碱：CCH2OHHCHNCH3OCO阿托品CCH2OHHCHNCH3OHOCO山莨菪碱CCH2OHHCHNCH3OOCO东莨菪碱CCH2OHOHCHNCH3OOCO樟柳碱第19页/共82页2021-11-1920阿托品M受体ACH或M受体激动药.不产生M样作用产生M样作用拮抗第20页/共82页2021-11-1921阿托品的药理作用1.药动学：口或粘膜给药易吸收，t1/2为2h，除眼外一般组织维持4h，经肝脏代谢，易通过血脑屏障2. 药理作用眼睛: 散瞳、升高眼内压、调节麻痹腺体: 抑制腺体的分泌平滑肌: 松弛内脏平滑肌(胃肠道)心脏: 解除迷走神经对心脏的抑制血管:

9、扩张血管改善微循环作用中枢: 中枢兴奋作用第21页/共82页2021-11-19221.1.眼(1)(1)扩瞳(2)(2)眼内压升高(3)(3)调节麻痹睫状肌M M受体阻断, ,睫状肌松弛而退向外缘悬韧带拉紧, ,晶状体变扁平, ,屈光度减低, ,近物模糊, ,远物清楚 称调节麻痹。晶状体第22页/共82页2021-11-1923 2.2.腺体 阿托品阻断M M胆碱受体抑制腺体分泌，唾液腺、汗腺对阿托品最敏感，抑制作用最强， 0.5mg0.5mg阿托品可产生明显抑制作用；对泪腺及呼吸道腺体的分泌也有较强的抑制作用； 大剂量阿托品可减少胃液及胃酸的分泌量。第23页/共82页2021-11-192

10、43.平滑肌阿托品阻断平滑肌的M受体，对多种平滑肌产生松弛作用，尤其是过度活动或痉挛状态的平滑肌松弛作用更为明显。(1)胃肠平滑肌：抑制胃肠平滑痉挛，降低蠕动的幅度和频率，缓解胃肠绞痛。(2)对尿道平滑肌及膀胱逼尿肌也有松弛和降低张力的作用(3)对胆道、输尿管、子宫和支气管的平滑肌松弛作用较弱。(4)阿托品对胃肠括约肌的松弛作用不太明显，常取决于括约肌的功能状态。第24页/共82页2021-11-1925(1)心率心率减慢：低剂量阿托品0.40.6mg时可出现心率减慢，每分钟可减慢48 次，但作用短暂。中剂量阿托品可阻断突触前膜M1受体，促进Ach的释放所致（突触前膜M1受体激动时负反馈抑制A

11、ch的释放）。心率加快：阿托品心率加快作用比较明显，心率加快作用取决于迷走神经的张力。阿托品阻断心脏的M2受体，解除迷走神经对心脏的抑制作用。(2)房室传导：解除迷走神经对心脏的抑制作用，使房室传导加快第25页/共82页2021-11-19265.5.血管与血压第26页/共82页2021-11-19276.6.中枢作用 较大剂量（1- 2mg1- 2mg）可兴奋延脑呼吸中枢 和大脑皮层。此作用可用于有机磷中毒呼吸抑制作用的解救。 中毒剂量（10mg)10mg)可出现明显中枢中毒症状，如烦躁不安，多言，幻觉，运动失调，惊厥等。第27页/共82页2021-11-1928第28页/共82页2021-

12、11-1929第29页/共82页2021-11-1930第30页/共82页2021-11-1931第31页/共82页2021-11-19322. 阿托品的合成代用品 为克服阿托品不良反应较多的缺点，通过对其结构进行的改造，合成了一些副作用较少的代用品，主要有两类： 扩瞳药 解痉药第32页/共82页2021-11-1933一、合成扩瞳药第33页/共82页2021-11-1934第34页/共82页2021-11-1935第35页/共82页2021-11-1936第36页/共82页2021-11-1937第二节 抗胆碱酯酶药第37页/共82页2021-11-1938乙酰胆碱酯酶(acetylchol

13、inesterase, AchE) 主要存在于胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞和体内其它组织内，是体内乙酰胆碱迅速水解所必需的酶。假性胆碱酯酶 对乙酰胆碱的作用较弱，可水解其它胆碱酯类，如琥珀胆碱。主要存在于血浆、肝、肾、肠及神经胶质细胞中。一. 抗胆碱酯酶药第38页/共82页2021-11-1939Glu:谷氨酸 Ser:丝氨酸 His:组氨酸 2. 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程酶的阴离子部位通过静电引力与Ach分子中的季铵阳离子头部结合，同时酶的酯解部位的丝氨酸的羟基与乙酰胆碱分子的羰基以共价键形式结合，形成Ach-AchE复合物。Ach的酯键断裂，生成胆碱和乙酰化胆碱酯酶。乙酰化胆碱

14、酯酶迅速水解，分离出乙酸，酶的活性恢复。第39页/共82页2021-11-1940抗胆碱酯酶药物按化学结构可分为 非共价键结合抑制药：与AchE的活性微点可逆，非共价键结合，他们在体内的分布于酶的亲和力不同，如多奈哌齐 氨甲酰类抑制剂：如毒扁豆碱，新斯的明 有机磷酸化合物：这类化合物与AchE反应生成磷酰化AchE，不易水解，造成AchE不可逆抑制，另外这类药物还易进入血脑屏障。仅用于杀虫剂和神经毒剂第40页/共82页2021-11-1941第41页/共82页2021-11-1942一. 抗胆碱酯酶药 抗胆碱酯酶药能抑制乙酰胆碱酯酶，使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱免遭水解而大量堆积，表现出M和

15、N样作用。 根据抗胆碱酯酶药与乙酰胆碱酯酶结合后水解速度的快慢，可将其分为两类： 易逆性抗胆碱酯酶药（新斯的明） 难逆性抗胆碱酯酶药（有机磷酸酯类）第42页/共82页2021-11-1943易逆性AchE药的一般特性 主要作用于：心血管、胃肠系统、眼、骨骼肌肉接头1）眼 缩瞳，调节痉挛，近视清楚，眼内压降低2）胃肠道 不同药作用不同，新斯的明促进胃收缩，增加胃液分泌，促进肠蠕动3）骨骼肌肉接头处 双重作用，多数抑制神经肌肉接头AchE，及一定直接兴奋作用。中毒时，导致肌震颤使肌张力下降。4）心血管系统 兴奋支配心脏的交感和副交感神经节，接受胆碱能神经支配的神经效应器上的AchE受体，表现抑制效

16、应第43页/共82页2021-11-19445）其他部位 支气管腺体，泪腺，汗腺，唾液腺，胃腺临床应用（1）重症肌无力（2）腹气胀和尿潴留（3）解毒治疗第44页/共82页2021-11-1945第45页/共82页2021-11-1946第46页/共82页2021-11-1947第47页/共82页2021-11-1948第48页/共82页2021-11-1949第49页/共82页2021-11-1950第50页/共82页2021-11-1951第51页/共82页2021-11-1952第52页/共82页2021-11-1953 依酚氯胺(edrophonium choride)特点：1、抗Ach

17、E作用较弱，但对骨骼肌的兴奋作用快、强、短。515min后作用消失，故不作为治疗用药。2、主要用于诊断重症肌无力。第53页/共82页2021-11-1954 方法：快速静脉注射依酚氯胺2mg，3045秒 后未见药效 再静脉注射8mg 出现短暂肌肉收缩而未见舌肌纤维收缩，提示为诊断阳性(重症肌无力)，而出现舌肌纤维收缩者为非重症肌无力。准备阿托品以防毒性反应。第54页/共82页2021-11-1955第55页/共82页2021-11-1956第56页/共82页2021-11-1957第57页/共82页2021-11-1958第58页/共82页2021-11-1959第59页/共82页2021-1

18、1-1960二. 难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类 【分子结构】 【毒性作用机制】PXORORY式中R和R多是烷基，如CH3、C2H5、C3H7等；Y一般是氧或硫；X是烷氧基、烷硫基或卤素。第60页/共82页2021-11-1961有机磷酸酯 中毒作用机制: 和胆碱酯酶结合牢固生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶,使胆碱酯酶失去水解乙酰胆碱的能力,造成乙酰胆碱堆积,出现一系列中毒症状,如不及时抢救,酶老化生成更稳定的复合物,用胆碱酯酶复活药也不能恢复活性。 中毒途径: 多途径吸收 急性中毒:表现在M样症状;N样症状和中枢症状2. N样作用 肌肉颤动 第61页/共82页2021-11-19621. M样症

19、状 (1) 眼:瞳孔缩小 (2) 腺体:分泌增多 (3) 呼吸系统: 支气管平滑肌收缩;腺体分泌增加,呼吸困难 (4) 胃肠道: 胃肠道平滑肌兴奋 (5) 泌尿系统: 膀胱逼尿肌收缩,小便失禁 (6) 心血管系统: 心率减慢;血压下降3. 中枢作用 先兴奋后抑制第62页/共82页2021-11-1963第三节 胆碱酯酶恢复药 胆碱酯酶复活药是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的乙酰胆碱酯酶恢复活性的药物，常用的有： 碘解磷定 氯解磷定NCHCH3NOH.I-+NCHCH3NOH.Cl-+第63页/共82页2021-11-1964胆碱酯酶复活药 解毒机制 圬类化合物与磷酰化胆碱酯酶结合形成解磷定磷酰化

20、胆碱酯酶复合物，然后水解产生磷酰化解磷定和胆碱酯酶。 应及早用药，和阿托品合用可减轻中枢症状 氯解磷定比碘解磷定稳定，不良反应少。第64页/共82页2021-11-1965第四节 神经肌肉节点和自主神经节药一、 N胆碱受体激动药第65页/共82页2021-11-1966第66页/共82页2021-11-1967第67页/共82页2021-11-1968二、 N胆碱受体阻断药 N1胆碱受体阻断药 (神经节阻滞药)N胆碱受体阻断药 N2胆碱受体阻断药 (骨骼肌松弛药)第68页/共82页2021-11-1969神经节阻滞药 (ganglionic blocking drugs) 药物对神经节的阻滞作

21、用无选择性，交感和副交感神经节均阻断。第69页/共82页2021-11-19701.阻断交感神经节，产生药理效应。 小动脉扩张，外周阻力降低；静脉血管扩张，回心血量减少，血压明显降低。 临床曾用于高血压危象的治疗。降压作用强大而可靠，维持时间短。目前临床主要用于麻醉时控制血压，以减少手术区的出血。也用于主动脉瘤手术。副交感神经节，产生不良反应。 如口干、便秘、扩瞳及尿潴留等。第70页/共82页2021-11-1971三、N胆碱受体阻断药 N2胆碱受体阻断药又称为骨骼肌松弛药，简称肌松药。肌松药与骨骼肌神经肌肉接头的运动终板膜（突触后膜）上的N2受体结合后，阻碍神经肌肉接头处的神经冲动的正常传递