间质性肺疾病：病情评估及分期系统

1、间质性肺疾病：病情评估及分期系统在间质性肺疾病（Interstitial lung diseases，ILD）的评估过程中，临床医生需根据患者疾病的严重程度作出治疗决策。对 ILD 疾病严重程度进行量化，找到一个可靠的预后评估方法，有至关重要的临床意义。在过去的一个世纪，人们曾试图在基线时对 ILD 患者的疾病严重程度进行量化，并在随访时对病情变化进行监测。但 ILD 疾病和患者特异性因素相关的异质性，妨碍了这类量化和监测方法的开发。此前，相关研究侧重使用何种疾病严重程度阈值，来识别那些具有较高死亡风险的患者。而最近十年的研究，则集中于具有预后意义的复合生理指数（Complex physiol

2、ogical index，CPI）和分期系统方面。这些最新研究发现，与单变量指标分析相比较，新的 CPI 和分期系统，可以更准确地反映患者的疾病严重程度、混杂共存疾病（如肺高血压、肺气肿）所起的作用，并能可靠预测患者的生存状况。此外，最新研究还发现，一个适用于区分不同亚组 ILD 患者的多信息分级系统，或能在不久的将来，从根本上改变 ILD 目前的临床实践及其研究策略。IPF 的多因素分期指数在所有的 ILD 中，特发性肺纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF ）具有最高的死亡率。多个独立的因素已被确定为 IPF 的预后指标，而且，有大量

3、研究已经提出，应采用多因素指标来实现其疾病过程的更精确预测。目前，有多种预后因素已被用作了多维评分系统的组成部分，其中包括年龄、性别、肺功能检测（Pulmonary function test，PFT）指标（包括纵向趋势），  高分辨率 CT（HRCT ）上的疾病程度、运动试验（6 分钟步行试验）和呼吸困难评分等。IPF 分期促进了疾病进程预测的可靠性，并进而使以下多种临床决策得以规范和优化，其中包括患者是否应进入 IPF 试验、未来的相关研究应如何设计，以及何时推荐患者进行肺移植等。King 等提出了一种可用于预测新诊断 IPF 生存状况的临床 - 影像 - 生

4、理学评分系统。但该方法中多个变量之间的共线性（如肺总容量和 FVC）、相关评分的复杂性、以及需使用心肺运动试验等局限性，限制了该评分系统的临床适用。随后，Wells 等根据肺功能指标与 HRCT 显示的疾病程度之间的关系，推导出一种 CPI 指数。他们利用多变量分析，将大量的 PFT 变量与 HRCT 上看到的疾病程度进行了拟合，从而使该 CPI 只包含了肺活量和 DLco 指标，并具有了简单易用的重要优势。该 CPI 指数的公式为：CT 上的疾病程度 = 91（0.65 × DLco 百分比预测值）（0.53 × FVC 百分比预测值）（0.34 × FEV1

5、百分比预计值）。现已证明，与单纯使用 PFT 变量（包括在最大运动时的氧减饱和度水平）或临床 - 影像 - 生理评分（初始和修正版）相比较，该 CPI 指数在预测患者的死亡率方面更为准确。而且，该 CPI 指数还有一个重要优点，就是可用其评估 IPF 患者所并存的肺气肿状况。然而，PFT 和复合指数仍然存在以下局限性。也就是在作为连续变量时，其不能区分具有较高和较低不良结局风险的离散患者。所以，Egan 等提出以 39%DLco 预测值的阈值，来区分 ILD 疾病的局限性和广泛性。他们主张，低于该阈值的患者应考虑接受肺移植。而当 DLco 低于 35% 预测值时，IPF 和纤维化性非特异性间质

6、性肺炎（Nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）的预后之间，即不存在差异。此外，DLco 低于该阈值与患者在活检时的并发症风险增加相关，而且这类患者的活检结果预后价值有限。尽管还没有进一步的证据可验证基于 DLco 和 FVC 所区分出的局限性和广泛性 ILD 疾病之间的差异。但 35%Dlco 预测值和 50%FVC 预测值的阈值，仍广泛用于 IPF 临床试验的受试者排除标准。Ley 等开发了一个可预测 IPF 患者死亡率的多维评分和分级系统，并称之为 GAP（性别、年龄、生理学指标）。研究者将相关患者分为推导队列（n = 228）和 2 个验证队列（

7、n = 330 和 325），并确定了四个用于预测患者生存率的独立预测因素：年龄、性别、FVC 占预计值百分比和 Dlco 占预计值百分比。随后，他们使用这些变量开发出了用于患者个体风险计算和 IPF 分级的 GAP 系统（表 1）。而该系统预测患者生存时的 C - 指数，在推导和验证队列中分别为 70.8 和 69.1。表 1. 多维 GAP 指数和分期系统                                 

8、  预测因子                         得分G                                   性别                    

9、;                   女性                                  0                                &

10、#160;     男性                                  1A                                  年龄，岁        

11、                                60                                 0                    &#

12、160;                  61 - 65                            1                                    &

13、#160;  > 65                                 2P                                生理学指标             &

14、#160;                      FVC，% 预计值                                    > 75                      

15、;             0                                    50 - 75                              1    &#

16、160;                               < 50                                   2                 

17、                   DLco，% 预计值                                    > 55                           &

18、#160;       0                                    36 - 55                               1        

19、0;                           < 35                                    2                    &#

20、160;               不能进行                            3                                      最大总得分 

21、0;                     8分期                                     II                          III得

22、分                0 - 3               4 - 5                     6 - 8死亡率 1 年                5.6          

23、       16.2                       39.22 年               10.9                 29.9                    

24、;   62.13 年               16.3                 42.1                       76.8总得分（范围，0 - 8）为以下各变量之和：性别、年龄、两肺的生理学变量（FVC 和 Dlco）。Dlco无法进行类别，包括了那些症状和肺功能不适合进行 Dlco 检查的患者

25、。根据总评分，患者可分为 I 期（0 - 3 分）、II 期（4 - 5 分）或 III 期（6 - 8 分）。下方为 GAP 模型预测的 1 年、2 年和 3 年死亡率。其他慢性 ILD 的多维分期指数对于非 IPF 慢性 ILD 而言，HRCT 扫描与肺功能检查联合评估，已分别被用于结节病、系统性硬化症和其他形式结缔组织病所致 ILD 患者的分期。肺结节病是最常见的一种 ILD，且大多为良性自限性病程。但一些患者也可表现为慢性过程，并有很高的致残率和死亡率。一些研究已报告了与结节病相关的预后因素，如肺动脉高血压、FVC 下降和影像学显示存在肺纤维化等。虽然对于 IPF 的预后，已

26、经有了可靠的算法，但对于肺结节病，目前并没有可靠的算法。由 Walsh 等推导（n= 251）并外部验证（252 名患者）的分期系统，是将 CPI 和两个 HRCT 变量整合成为一个简单的分期系统。其可以为肺结节病患者提供预后方面的分析。在测试队列中，CPI 是最强的死亡率预测因子。他们认定的 CPI 最优阈值是 40 单位（CPI40）。通过联合 CPI40、主肺动脉直径与升主动脉直径比（MPAD/AAD）以及 20% 的纤维化程度阈值等 3 种指标所形成的这种分期算法，与这些指标单独应用相比较，对患者死亡率预测的准确性明显提高。因此，在临床实践和临床试验的患者招募工作中，这种模型或是对结节

27、病患者进行危险分层时预测其预后的一种可靠方法。肺部疾病是系统性硬化症（Systemic sclerosis ，SSc）患者死亡的主要原因。此类患者的肺部受累一般是通过肺功能检查和 HRCT 评估。而准确的预后评估，有助于选择出那些可能受益于治疗的更高风险患者。为了构建一个便于使用的 SSc 相关性 ILD（SSc-ILD）预后算法，Goh 等整合了 215 例 SSc-ILD 患者的 PFT 和 HRCT 变量，并与其生存和系列 PFT 数据进行对照。随后，他们计算出了一种简便实用的限制性 / 广泛性 SSC-ILD 分期系统。对于那些在 HRCT 上病变程度为 10% - 30% 的患者，7

28、0%FVC 预测值的阈值是预测其预后的恰当替代指标。但这项研究存在一个局限性，就是其没有关注应开始治疗的程度阈值问题。通常，尽管经过了最佳治疗，广泛性疾病患者的预后仍然更差。但有限性疾病患者的治疗方法则有很大的变异性，且会受到其他预后因素的影响，如观察到的疾病进展、以及与不良事件相关的停药等。该研究的另一个重要局限性，是其半定量 CT 评分的可靠性问题，因为其主要取决于于操作者的评估水平。为了提高评估精度，一些研究人员已经开发出独立于操作者的 CT 定量指数（QCTI，通过对全肺和肺实质部分的单个体素单变量分析研究获得）。由于计算这种指数的软件程序可以确定患者胸部 CT 上的肺实质或全肺（即肺

29、实质、血管、小气道等）成分，所以其结果比较客观。而近年来出现的 OsiriX 软件，具有开源、免费、及易于在临床实践中应用等特点，所以，目前已有人建议采用这种新的定量方法，来对继发于 SSc 的 ILD 进行评估。此外，Ariani 等最近发现，采用 QCTI 评估 SSc-ILD 的效果，与基于胸部 CT 和 / 或肺功能检查的评估效果相当。结缔组织病相关的肺间质性疾病（CTD - ILD）最常表现为以下 2 种影像 - 组织病理学表型中的一种，即：普通型间质性肺炎（Usual interstitial pneumonitis，UIP）或 NSIP。对于患有 CTD 且经活检证实为 UIP

30、的患者，其生存率很差。然而，由于大多数 CTD - ILD 患者并不进行外科肺活检，所以，在临床实践中，其他临床指标（如肺功能和 HRCT 检查结果）常常是此类患者做出治疗决策时仅有的可用工具。Walsh 等最近发现，对于经活检证实为 UIP 的 CTD - ILD 患者，放射学诊断对其生存有预测意义。包括牵引性支气管扩张的严重程度、蜂窝样病变的增加程度，以及 Dlco 的减少程度等在内的影像学参数，是与 CTD - ILD 患者死亡率增加独立相关的因素。研究者巧妙地证实，蜂窝样病变程度的增加以及牵引性支气管扩张的严重性，与 CTD - ILD 患者死亡率的增加独立相关。与评估蜂窝样病变相比较

31、，当以患者双肺不存在 / 存在牵引性支气管扩张来评估时，可以提供更多有用的预后信息。此外，对于那些组织病理学诊断为 UIP 的患者而言，那些在 HRCT 上有或无 UIP 模式患者之间的生存率也存在差异；并以那些与 HRCT 上 UIP 模式一致患者的死亡率为最高。Walsh 等探讨了 HRCT 和肺功能检查，在预测慢性纤维化性过敏性肺炎（Chronic fibrosis hypersensitivity pneumonitis，CHP）患者预后方面的作用。采用 Cox 比例风险回归模型，他们共评估 92 例 CHP 患者的资料。结果发现，牵引性支气管扩张严重程度增加是其最强的死亡率预测因子。

32、很久以来，对非 IPF 慢性 ILD 患者有用的疾病严重性阈值，都是疾病特异性的。所以，其不太可能适用于 ILD 患者中的异质性人群。而此前也没有人研究过，可以对混合性非 IPF 慢性 ILD 患者进行风险预测的系统性方法。直到最近，Ryerson 等在其他慢性 ILD 患者中测试了 GAP 模型的预测性能，并通过对患者特异性和疾病特异性变量的整合，推导出一种可优化患者死亡率评估的改良 GAP 模型（表 2）。该研究人群共包括了 307 例 IPF、281 例 CTD-ILD、206 例 CHP、173 例不可分类的 ILD 和 45 例特发性 NSIP 患者。对原有 GAP 模型的改变限于非

33、 IPF 诊断系数的增加（即，CTD - ILD、CHP 等）。表 2. ILD - GAP 指数                                          预测因子                       得分ILD     &#

34、160;                            ILD 亚型                                         IPF            

35、                        0                                        不可分类的 ILD                 0  &

36、#160;                                     CTD-ILD /特发性 NSIP    -2                                      &#

37、160; CHP                                  -2G                                      性别         &

38、#160;                                女性                                  0                 

39、;                        男性                                  1A                          

40、           年龄，岁                                           60                             &

41、#160;     0                                         61 - 65                              1     

42、                                    > 65                                   2P             &#

43、160;                     生理学指标                                      FVC，% 预计值                   

44、60;                    >75                             0                                  &#

45、160;     50-75                          1                                         <50        

46、60;                   2                                        DLco，% 预计值                       

47、;                  > 55                           0                                     

48、60;  36 - 55                       1                                         < 35               &

49、#160;            2                                      不能进行                       3          &

50、#160;                           最大总得分                    8                                    &

51、#160;               预测死亡率           ILD-GAP 指数            1 年               2 年              3 年0 - 1                              3.1 &