糖尿病基础与临床进展

1、 糖尿病基础与临床进展及思考ndm流行病学现状n病因学与发病机制研究n并发症研究进展n重视合并症研究ndm诊断与分型n治疗n20世纪40年代joslin在美国首开糖尿病流行病学调查先河n通过糖尿病流行病学调查，明确糖尿病患病率、诊断率等，一方面提高认识，另一方面可通过数字影响公共卫生政策，对糖尿病防治具有重要推动作用糖尿病及其并发症的流行病学我国dm主要是t2dm患病率急剧升高nt2dm患病率： 1979：1.00 1996：3.21 2002：4.37 年增 0.1以上,全国约4000万*n2002年卫生部组织的全国调查显示大城市20岁以上人群糖尿病患病率已达6.4%n2004年上海等大城市

2、dm患病率甚至已达10%* 中国糖尿病防治指南 n我国dm患病率仍处于升高趋势，人群日益庞大,且存在诊断率低、达标率低等特点，dm防治形势严峻，任重而道远。 病因学研究n 糖尿病的遗传学病因研究是热点也是难点 糖尿病特别是t2dm具有十分复杂的异质性，往往是多基因与环境综合作用的结果，其遗传学研究面临巨大挑战。n研究成果：发现多个单基因突变糖尿病，例如各型mody及线粒体糖尿病等；发现一些dm相关的染色体位点n其它进展不大 n如何突破糖尿病遗传学研究的困局？n关键是采取新的研究策略 采用大样本、分层、前瞻性研究 及多基因相互作用研究 引入更多的流行病学实验设计理念和方法 dm发病机制及病理生理

3、n 发病机制：两条主旋律，ir与b细胞功能缺陷nt1dm是b细胞破坏，b细胞功能丧失 对于免疫机制导致t1dm患者胰岛细胞破坏和t1dm的发生原因，至今仍不很明确，存在很多争论及盲点nt2dm的发病共同机制是b细胞功能缺陷对ir的失代偿胰岛素敏感性与b细胞功能间存在相互依赖互动式的双曲线关系正常曲线正常曲线胰岛素敏感性胰岛素敏感性 敏感敏感抵抗抵抗胰岛素分泌2 型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制: 从曲线跌落从曲线跌落正常曲线正常曲线胰岛素敏感性胰岛素敏感性敏感敏感抵抗抵抗胰岛素分泌胰岛素分泌2 型糖尿病型糖尿病bergman rn. diabetes, 1989;38:1512-1527.

4、胰岛素抵抗胰岛素抵抗:病因与机制病因与机制 遗传因素环境因素少见突变6胰岛素受体6葡萄糖转运子6信号蛋白常见形式6大量未经确认的6较少运动6饮食过量6老龄化6用药6高血糖6ffa升高胰岛素抵抗细胞功能受损的原因与机制遗传背景缺陷遗传背景缺陷多基因胰岛素分泌损害多基因胰岛素分泌损害b细胞发育不良细胞发育不良高糖毒性高糖毒性细胞中细胞中胰胰淀素和甘油三酯沉积淀素和甘油三酯沉积胰岛素抵抗胰岛素抵抗的持续压力的持续压力炎症因子炎症因子高脂毒性高脂毒性细胞自身胰岛素抵抗细胞自身胰岛素抵抗 细胞由代偿到失代偿到逐渐衰竭细胞由代偿到失代偿到逐渐衰竭细胞凋亡细胞凋亡t2dm发病机制相关的新观点与概念n脂毒性n

5、糖毒性n糖脂病n糖胖病nb细胞自身的irnt2dm与炎症脂毒性与糖毒性作用环节脂毒性与糖毒性作用环节肝糖输出和周边组织利用糖能力 胰岛素分泌功能不全胰岛素分泌细胞功能损伤细胞功能损伤胰岛素抵抗作用胰岛素抵抗作用组织对胰岛素反应 高血糖血症1.基因2.糖毒性1.肥胖2.家族史3.不良生活习惯糖毒性高胰岛素血症ffa 脂毒性脂毒性糖脂病(diabetes mellipitus) 糖脂病(diabetes mellipitus)是糖尿病的新概念以及新术语,脂代谢异常是t2dm的发病机理中的原发事件。这一概念的提出刷新了t2dm的发病机理，对t2dm的防治策略产生深远影响。 糖尿病肥胖病（diabes

6、ity) 肥胖与t2dm的发生发展关系密切，均是胰岛素抵抗综合征的重要部分。肥胖的致糖尿病作用及增加心血管危险性是通过ir机制，可以使脂肪异位沉积，引起脂胰、脂肝、脂心等，即所谓“脂毒性” （lipotoxicity)。在此基础上提出糖尿病肥胖病新概念。细胞自身胰岛素抵抗的研究n细胞同样是胰岛素的作用靶点，专一性剔除胰岛细胞自身的胰岛素受体的小鼠，在葡萄糖刺激下，第一时相胰岛素分泌完全缺失，第二相胰岛素分泌也较为迟钝，酷似2型糖尿病中的细胞缺陷。n这一研究表明完整的胰岛素信号系统为细胞本身分泌胰岛素功能所必需，提示细胞水平的胰岛素抵抗日久也会引起胰岛素分泌下降，从而有可能以一元论：胰岛素抵抗来

7、解释2型糖尿病的发病机制及自然病程。t2dmt2dm一种慢性炎症性疾病一种慢性炎症性疾病n炎症在t2dm发病中可能的机制n炎症因子通过干扰胰岛素信号通路诱发irn细胞因子通过炎症过秤损伤b细胞功能n炎症与t2dm血管并发症nt2dm大血管病变主要是指动脉粥样硬化n在对动脉粥样硬化机制的研究中已证实其是一种慢性炎症性疾病。糖尿病并发症的发病机制糖尿病并发症的发病机制n糖尿病并发症的发生与高血糖、高血压、血糖尿病并发症的发生与高血糖、高血压、血脂紊乱、吸烟及遗传背景等有关脂紊乱、吸烟及遗传背景等有关n既往认为高血糖通过以下途径引起组织器官既往认为高血糖通过以下途径引起组织器官损害损害n多元醇通路活

8、性增加、多元醇通路活性增加、nages（终末糖基化产物）终末糖基化产物）形成增加、形成增加、npkc（蛋白激酶蛋白激酶c）的激活、的激活、n己糖胺通路活性增加己糖胺通路活性增加nbrownlee， ada 2004年年banting 奖获得奖获得者提出糖尿病并发症发病的统一机制学说者提出糖尿病并发症发病的统一机制学说 高血糖导致组织损害的统一机制学说高血糖导致组织损害的统一机制学说氧化应激通过多种途径氧化应激通过多种途径造成细胞损伤造成细胞损伤线粒体电子传递链过线粒体电子传递链过氧化物的产生过量氧化物的产生过量高血糖高血糖多元醇途径激活多元醇途径激活age增加增加pkc激活激活己糖胺途径激活己

9、糖胺途径激活器官组织损伤器官组织损伤4大经典途径大经典途径统一机制学说统一机制学说n在体外实验中，应用解偶联蛋白1（ucp-1）、锰超氧化物歧化酶（mn sod）等方法使线粒体中的超阳阴离子水平恢复正常，可以抑制抑制pkc的激活、果糖胺的生成、age的形成和山梨醇的聚积。dm合并症研究受到重视nms以中心性肥胖、高血糖、高血压及血脂异常为主要特征，以胰岛素抵抗为共同病理生理基础的临床症候群。n代谢综合征已成为当今世界的重大健康问题n存在多个诊断标准，如who, atpiiin2004年4月，中华医学会糖尿病学分会提出我国人群的代谢综合征诊断标准，依据新标准目前我国城市社区20岁以上成人代谢综合

10、征的患病率为14%-16%代谢综合征（代谢综合征（msms）肥胖n糖尿病的流行与全球性的肥胖危机有密切关系。儿童及青少年糖尿病与肥胖的关系更为密切。n肥胖是由于能量平衡失调，致使脂肪容量增多的状态，常伴胰岛素抵抗、血脂异常、血液高凝及低度炎症状态，是发展为t2dm和心血管疾病的重要危险因子。脂肪细胞内分泌功能受到重视n多种脂肪细胞因子的发现及其作用机制的深入研究是近年肥胖、糖尿病研究领域的热点和亮点。n与炎症、胰岛素抵抗及细胞功能紊乱均有密切关系，如tnf-、il-6、ffa等可降低胰岛素信号传导，而脂联素则可增加胰岛素敏感性并刺激胰岛素分泌。n将血糖代谢异常置于更广阔的代谢相关背景包括肥胖、

11、血脂异常等状况下，将更有利于认识dm的本质及其危害，有利于更好的控制dm及减轻其危害。dm分型 日趋完善全面n1965 who第一次分型报告n1980 who分型n1985 who分型n1997 ada 和 1999 who分型能更明确的反映各种糖尿病的病因及发病机能更明确的反映各种糖尿病的病因及发病机制，有助于指导诊断与治疗制，有助于指导诊断与治疗 dm的分型日趋完善全面n新分型中原属于新分型中原属于2 2型糖尿病的型糖尿病的modymody等被归等被归于特异性于特异性dmdm，反映了人们对单基因突变，反映了人们对单基因突变dmdm的进一步认识的进一步认识n新分型提出新分型提出ifgifg、

12、igrigr的概念的概念nifgifg与与 igt igt 都是糖尿病前期状态，但其代表了都是糖尿病前期状态，但其代表了不同的病理生理学特点，不同的病理生理学特点， ifg ifg与基础胰岛素分泌缺陷和肝脏胰岛素抵抗与基础胰岛素分泌缺陷和肝脏胰岛素抵抗更相关，而更相关，而igtigt与外周组织（脂肪、肌肉等）与外周组织（脂肪、肌肉等）胰岛素抵抗和胰岛胰岛素抵抗和胰岛细胞早时相分泌缺陷关系细胞早时相分泌缺陷关系更密切更密切 dm诊断更加严格细化n1997adaada首先将首先将fpgfpg切点从切点从7.87.8降到降到7.07.0n提高了提高了dmdm诊断的敏感性，更适于筛查，经济诊断的敏感性

13、，更适于筛查，经济方便，重复性好方便，重复性好n但仍存在对糖尿病患病的低估现象但仍存在对糖尿病患病的低估现象n20032003年年1111月，月，adaada下调下调ifgifg切割点，从切割点，从6.1mmol/l6.1mmol/l降至降至5.6mmol/l5.6mmol/l高血糖诊断标准的调节高血糖诊断标准的调节ifh 单纯性空腹高血糖单纯性空腹高血糖chi-ifg 单纯性空腹血糖受损单纯性空腹血糖受损ifg+igtiph单纯性单纯性负荷后负荷后高血糖高血糖i-igt单纯性单纯性糖耐量糖耐量低减低减fpg (mmol/l)2hr ppg(mmol/l)7.06.17.8 11.1复复合合性

14、性高高血血糖糖5.6n对糖尿病及糖调节受损（igr）诊断标准的不断修订，反映了对高血糖危害认识的逐渐深入n在糖尿病广泛流行的社会背景下，这一修订有利于糖尿病的早期诊断和早期治疗，有利于防治心脑血管病变n糖尿病的诊断由血糖水平确定，其判为糖尿病的诊断由血糖水平确定，其判为正常或异常的分割点则是人为制定，主正常或异常的分割点则是人为制定，主要是依据血糖水平对人类健康的危害程要是依据血糖水平对人类健康的危害程度。度。n随着血糖水平对人类健康影响研究的深随着血糖水平对人类健康影响研究的深化，对糖尿病诊断标准中的血糖水平分化，对糖尿病诊断标准中的血糖水平分割点会不断进行修正。割点会不断进行修正。dm治疗

15、新理念ukpds与ddct等大规模循证医学实验结果及基础研究的进步已深刻影响了糖尿病治疗理念n强化治疗与达标治疗n超越血糖，综合治疗，控制多种危险因素n重视新的危险因素：低度慢性炎症、微量白蛋白尿、高同型半胱氨酸血症等n强调联合用药dm治疗新理念n更加强调b细胞功能在控制血糖上的地位n降低高糖毒性，b细胞休息理论n调整b细胞分泌模式控制血糖n保存b细胞，持久控制血糖n从保护b细胞角度，重新定义磺脲药继发失效dm治疗药物与方法n口服降糖药物选择多样化n磺脲类 新一代药物 格列美脲n双胍类 肠溶，缓释n糖苷酶抑制剂n氨基酸衍生物nszd类dm治疗药物与方法n胰岛素n动物胰岛素 纯度提高nnph，p

16、zi ，预混 剂型更丰富n基因工程人胰岛素 免疫原性更小n胰岛素类似物：超短效，长效n更好的模拟生理胰岛素分泌n注射系统n注射器 笔式注射器 特充 胰岛素泵 胰腺、胰岛移植n临床胰岛移植n2003年，美国胰岛移植网络组织共对36例患者进行了胰岛移植，成功率极高。ryan等人发明了胰岛评分（islet score）来评价胰岛移植的成功性。n克服胰岛移植中免疫排斥反应的新策略n新型免疫抑制剂的应用：如西罗莫司等n移植的胰岛细胞免受破坏的保护措施：如免疫隔离微囊化技术、基因工程方法修饰细胞使其携带免疫保护基因等。n提高胰岛供体的数量和质量n胚胎或成体干细胞的诱导分化及异源胰岛的利用展望未来：希望与挑

17、战并存 n当前糖尿病研究日趋深入 n对糖尿病危害的认识日趋理性 n分型诊断日趋细化n治疗手段日趋丰富n对糖尿病早期预防日趋重视预示光明未来:彻底消除糖尿病之痛糖尿病中的抗炎治疗n越来越多的研究提示2型糖尿病不仅是血糖紊乱的过程，还是一种炎症性疾病。n在遗传背景下，高热量摄入、肥胖等均可导致氧化应激增加，免疫系统的激活从而产生各种炎症因子，如tnf-、il-6、il-1、crp等，诱导胰岛素抵抗并影响细胞的功能，在大血管并发症的发生发展中起到重要作用。n因此针对降低炎症状态的抗炎治疗也成为全面控制代谢紊乱，预防及治疗2型糖尿病大血管并发症的新策略。抗炎治疗n炎症及炎性细胞因子对胰岛素抵抗和细胞功

18、能紊乱有重要作用，供选的抗炎药物包括n他汀类药物n阿司匹林n抗氧化剂n噻唑烷二酮类n胰岛素糖尿病中的抗氧化治疗n经典抗氧化剂维生素e仅针对已形成的脂质过氧化物，对o 2-所致的其它后果无影响，对糖尿病并发症并无保护作用。n新型小分子复合物sod或过氧化氢酶、l-丙酰肉毒碱、硫辛酸等显示出改善线粒体功能，保护内皮细胞，改善神经传导速度等作用。临床疗效及安全性有待进一步验证。n目前临床应用的tzds、他汀类、acei类药物均具有一定的胞内抗氧化剂活性，对神经病变、视网膜病变、血管并发症等具有保护作用。新药物新药物n胰高糖素样肽（glp-1）及其类似物n进食后自肠道释放，可促进葡萄糖等营养物诱发的胰

19、岛素分泌、抑制胰高糖素的分泌，减慢胃排空。在外周靶组织可促进肝脏和肌肉合成糖原及促进脂肪细胞对葡萄糖的摄取等。研究表明，exenatide等 人工合成glp-1类似物可降低血糖，减轻体重。在动物实验中，还发现其可诱导产生新的分泌胰岛素的细胞。nglp-1的降解酶dpp-的抑制剂也是目前研究的热点新药物新药物nppar-，ppar-双受体激动剂n通过激活ppar-受体，有效的降低瘦素水平，升高脂联素水平，抑制tnf-等致ir细胞因子的生成nppar-受体参与肝细胞脂肪酸氧化和肌肉细胞脂代谢，活化后，使胆固醇向肝脏的转运增加，tg含量减少，并改善机体的高凝状态nc c肽肽n研究发现，c肽是一种具有

20、多种生物学活性的多肽类激素，可与特异性受体结合，通过激活细胞内na+-k+ atp酶和no合成酶等发挥激素样作用。动物实验和临床研究均证实，1型糖尿病者中联合补充胰岛素和c肽后，可以减轻和延缓肾脏、神经、心血管等慢性并发症的发生和发展，为糖尿病治疗提供了新的思路。正在研究的其他抗糖尿病药物正在研究的其他抗糖尿病药物n主要针对胰岛素抵抗的糖尿病治疗药物包括ppars激动剂（ppar-激动剂、ppar-激动剂、dual ppars激动剂、panppars激动剂） ras系统抑制剂（acei和arb） 神经肽y 拮抗剂 -3 肾上腺素能受体激动剂 蛋白酪氨酸磷酸酶-1b抑制剂 大麻素受体拮抗剂n主要

21、针对胰岛素绝对不足的治疗药物 环核苷酸磷酸二酯酶抑制剂、 嘌呤能（p2y）受体激动剂， 肠促胰岛素激素（incretin） 胰高糖素拮抗剂 垂体腺苷酸环化酶激活剂等糖尿病并发症的新靶点糖尿病并发症的新靶点n氧自由基清除剂氧自由基清除剂n右旋右旋硫辛酸（可阻断肾小球系膜基质增生）硫辛酸（可阻断肾小球系膜基质增生）n超氧化物歧化酶或催化类似物（可预防糖尿超氧化物歧化酶或催化类似物（可预防糖尿病肾病）病肾病）n代谢信号通道阻断剂代谢信号通道阻断剂nvitb1衍生物（激活转羟乙醛酶，减少甘油醛衍生物（激活转羟乙醛酶，减少甘油醛和和6磷酸果糖的形成，减少磷酸果糖的形成，减少age和和pkc途径途径损害；苯磷硫胺可阻断视网膜病变）损害；苯磷硫胺可阻断视网膜病变）nparp抑制剂（可全面阻断抑制剂（可全面阻断4大代谢途径）大代谢途径）糖尿病未来的治疗