乳腺癌的综合治疗

1、乳腺癌的综合治疗肿瘤二科 顾金生乳腺癌为妇女最常见的恶性肿瘤之一； 发病率在世界各地虽有明显差异，但 都有上升趋势。在多数发达国家，乳腺癌的发病率居女性常见恶性肿瘤的第二位 或首位。我国上海市乳腺癌的发病率 1972年为20.1/10万，1988年为28/10 万; 天津市1981年的发病率18.2/10万，均居女性恶性肿瘤发病率第二位。 据最近完 成的居民死因抽样调查乳腺癌死亡率从 70年代到90年代在城市增加18%，但 在农村无变化。乳腺癌的发生和月经初潮、绝经年龄、初次生育年龄、哺乳及家族史有关； 长期服用雌激素、高脂肪膳食、绝经后妇女体重增加、电离辐射等都会增加发病 的危险。一.乳腺癌

2、综合治疗的原则乳腺癌的综合治疗已经逐渐在世界各地比较统一，以下程序可供参考：1 0 期（Tis N0 M0 ）1.1导管内原位癌治疗原则： 乳房切除术 乳腺保留术（BCS）加术后乳房切线照射：术前应拍钼靶片排除多发病灶，术后排除浸润癌。区域淋巴结不照射（因为原位癌区域淋巴结转移的几率约1%）;排除妊娠不建议行化疗；内分泌治疗有争议，但大多数学者仍建议术后行内分泌治疗。1.2小叶原位癌的治疗原则：大致同导管内原位癌，但更要注意对侧重复癌的可 能性。2 I 期（T1 N0 M0）2.1根据情况选用保守手术2.2术后内科处理：肿块v 1cm或肿块12cm高危12cm但类型好类型一般，受体+因素术后不

3、作处理二苯氧胺化疗因为腋窝淋巴结（一）病人的5年生存率为7085%，30%可能复发，化疗 可使复发率降低30%，仅有10%的病人受益，90%的无益。所以T< 2cm、低SPF、核分裂好、DNA整倍体、无Her-2癌基因过度表达、PS2基因蛋白 阳性等低危因素的可不化疗，否则有一项则为高危病人应化疗。一般可以简单的从下表评价。表乳腺癌患者预后及风险估计：因素低危中咼危（有下列因素之一者）肿瘤大小（cm）V 112> 3ER/PR+一分化程度II ni n年龄> 35V 352.3根据手术方式对待放疗：改良根治术或乳腺切除术后原则上不术后放疗。乳 腺保留术应加术后乳房切线照射。3

4、 II 期 （ T0N1M0、T1N1M0、T2N0M0、T2N1M0、T3N0M0 ）3.1手术：乳腺癌根治术、改良根治术、乳房保留术（肿瘤直径w40mm）。3.2术后内科处理：肿块> 2 cm/绝经前绝经后受体+受体+一化疗化疗二苯氧胺化疗二苯氧胺土化疗土二苯氧胺淋巴结（+）病人h受体（+）受体（）kA绝经前绝经后绝经前绝经后化疗土二苯氧胺二苯氧胺±化疗化疗化疗土二苯氧胺即使没有淋巴结转移的T1-2患者，如有播散倾向（如：年轻、发展快、分 化差、淋巴结/血管有癌栓、癌周细胞反应不佳等）也予术后化疗。3.3术后放疗根据术式及淋巴结情况、局部肿块酌情放疗。4 川A、B 期（T0

5、N2M0、T1N2M0、T2N2M0、T3N1M0、T3N2M0、T4NaM0、 TaN3M0）4.1术前化疗或放疗4.2根治术或改良根治术4.3术后化疗/放疗/化疗5 W期5.1内科治疗为主，酌情放疗6特殊情况的处理6.1局部晚期根治术术后放疗辅助化疗术前化疗手术放疗化疗6.2炎性乳癌术前化疗手术放疗化疗术前放疗手术化疗 7转移性乳腺癌的处理7.1缓慢发展受体+ 内分泌治疗受体一化疗+内分泌治疗7.2进展性 受体+ 化疗/内分泌治疗 受体化疗.二乳腺癌的化疗1对乳腺癌有效的药物很多，单药有效率可分为：1.有效率超过50%紫杉醇(Paclitaxel, taxol )阿霉素(ADM )泰索帝（

6、Docetaxel, taxotere）表阿霉素（EPI）去甲长春花碱（1dveiun id, v D 丿2.有效率在2050%PDDCTXIFOMMC5-FUMTXVCRMITTHPVDSTSPAVLB3.有效率在20%左右CBPVp-16安丫啶BCNU更生霉素6-巯基嘌呤DTIC阿糖胞苷伊达比星GEM羟基脲美法伦CPT-11六甲密胺美诺立尔2常用的化疗方案:万案药物剂量和用法一线治疗：CMFCTX 600mg/m2MTX 40mg/m25-FU 600 mg/m2ivd1ivd1ivdrip d1每三周重复一次CAFCTX 500 mg/m 2ADM 50 mg/m25-FU 500 mg

7、/m2ivd1ivd1ivdrip d1,8每三周重复一次FAP5-FU 500 mg/m2ADM 40 mg/m2DDP 80 mg/m2Ivd1,8ivd1ivd1每三周重复一次二线治疗：EPVp-16 120 mg/m 2DDP 60 mg/m2ivdrip d1,2,3ivdrip d1每三周重复一次NPNVB 35 mg/ m 2DDP 80 mg/ m 2 或 35 mg/ m2ivd1,8ivdrip d1,2,3每三周重复一次TA紫杉醇 135 mg/ m 2 或泰索帝70 mg/ m2ADM 45 mg/ m2ivdrip d1ivd1每三周重复一次3 术后辅助化疗的原则3.

8、1化疗时间要早，尽量在术后24周内进行。3.2必需用成熟的化疗方案。联合用药。3.3争取达到足够的剂量强度。3.4用药时限：一般6周期4 目前乳腺癌治疗的现状辅助化疗已经20多年，乳癌患者10年甚至更长的时间仍有复发的可能。目 前认为判断术后联合化疗和三苯氧胺治疗的 10年无病生存率或生存率均有 提高，但均没有提高10%。总的看来，绝经前、年轻的要以化疗为主；绝 经后的以内分泌治疗为主。前者适于腋窝淋巴结（+） 3个的病人，3 个要加强化疗强度（先用4个周期ADM，后用8个周期CMF, 5年生存率 要比交替用药好）。认为术后6周期已足亦。无必需定期巩固治疗。内分泌治疗：受体阳性的可用 TAM治

9、疗，但TAM仅是抑制癌细胞，不能 杀死，故认为要终生服用。5 乳癌术后辅助化疗尚不能定论的问题淋巴结（）者：怎样从生物学角度，选出可以化疗者。淋巴结（+）者：怎样在辅助化疗中联合用药，提高剂量强度。6 v 35岁的乳腺癌，预后要比其它年龄组差，故术后要常规辅助化疗。 三内分泌治疗1 内分泌治疗的地位 NCCN1999 版乳腺癌治疗规范确定了内分泌治疗的地位，在各种具体治 疗方法中，内分泌治疗在0期到W期乳腺癌治疗中都有重要地位。1.1 内分泌治疗是非浸润性乳腺癌最重要的治疗手段之一。 原位癌本身虽不会对 生命构成直接威胁， 但它的存在会显著提高浸润性乳腺癌的发病危险。 因此 原位癌治疗的主要目

10、的就是防止浸润癌的形成。NSABP P-1乳腺癌三苯氧胺 预防实验和 NSABP B-24 三苯氧胺治疗导管原位癌实验是规模最大和最具 权威性的 2 项研究。，前者证实，小叶原位癌患者口服 5 年三苯氧胺后其发 生浸润性乳腺癌的危险较应用安慰剂者下降了 56；后者证实，导管原位 癌患者经局部切除加放疗进行局部处理后口服 5 年三苯氧胺较安慰剂可以 降低 50患侧乳腺浸润癌危险， 同时也将对侧乳腺癌总发病危险降低 50。1.2 内分泌治疗在非转移性乳腺癌辅助治疗中具有不亚于化疗的价值。 浸润性 乳腺癌常被视为全身性疾病。 大量研究证明， 相当多患者的血液或骨髓内都 有无法为常规临床手段所检测出的

11、亚临床转移灶（或称为微小转移灶） 。目 前针对临床或亚临床转移灶的全身治疗已经成为乳腺癌治疗的核心。1.2.1 EBCTCG 最近的一次分析认为， 辅助化疗总体上可以平均降低 24的年 复发危险和 15的年死亡危险。随着年龄增加，化疗价值逐渐下降，其中40 岁以下者效果最为显著，可以降低 37的复发危险和 27的死亡危险。 60 岁以上者死亡率降低不再显著。 在雌激素受体阴性者的疗效优于同龄受体 阳性者，但年龄的影响更为显著， 50岁以下受体阴性者复发和死亡危险分别 可以降低40%和35%,而5069岁受体阳性者仅可以分别降低 18%和9%。1.2.2 在雌激素受体阳性者术后辅助应用 5年三苯

12、氧胺的价值十分显著，总体 可以分别降低 47%的复发危险和 26%的死亡危险。 40岁以下妇女复发和死 亡危险可以分别下降 54%和 52%，不亚于其它任何年龄组，包括 70岁以上 组（复发和死亡危险分别下降 54%和 34%）。因此在规范应用 5年三苯氧胺 的前提下，年龄已经不再是影响疗效的因素了，不同的只是短期（ 12月）服 用三苯氧胺在 50岁以下组基本是无效的，而老年患者却可以有一定疗效。另外，不管腋窝淋巴结有无转移，三苯氧胺的疗效都同样显著。1.2.3 术后辅助化疗结束后再应用 5 年三苯氧胺较之单独应用一种方法又可以 进一步降低一定的复发和死亡危险，尤其较单独应用化疗获益更多：50

13、 岁以下组联合应用化疗和三苯氧胺治疗， 较单用化疗可分别进一步降 低 40%和 39%的复发和死亡危险，较单用 TAM 进一步降低 25%和 21%的 复发和死亡危险。50 岁以上组较单用化疗进一步降低 54%和 49% 复发和死亡危险， 较单用三苯氧胺进一步降低 19和 11的复发和死亡危险。由此可见， 三苯氧胺在各年龄组雌激素受体阳性乳腺癌术后辅助治疗中 都不逊于化疗的价值，而且强调要用足 5年。另外 2项 10年的随机对照研 究证实， TAM 可以降低保留乳房治疗后的局部复发，三苯氧胺分别可以使 局部复发率从 14.7降低到 4.3和从 12到 3。1.3 内分泌治疗在转移性乳腺癌治疗中

14、有着更重要的价值。 由于转移性乳腺癌基 本是不可治愈的，而且近 20 年来其中位生存期总体上没有改善，说明大幅 度延长其生存时间是很难实现的。 所以目前主张转移性乳腺癌的治疗应当以 解除痛苦为第一目标。1.3.1 内分泌治疗自身的毒副作用相对较小， 不至于因为治疗而显著降低患者的 生存质量。1.3.2 内分泌治疗的疗效维持时间较长， 故一旦有效便可以相对长期地维持较高 的生活质量。1.3.3 治疗后只到达病灶稳定， 也可以取得与病灶缩小相似的生存期， 这与化疗 是不同的。1.3.4 目前治疗手段已经相当多样， 而且目前没有发现内分泌治疗会象化疗一样 有多药耐药现象，甚至在同一大类内分泌药物之间

15、（如甾体类和非甾体类芳 香化酶抑制剂之间）也没有完全的交叉耐药现象。因此内分泌治疗的选择余 地也是相当大的。1.3.5 新近开发的一些内分泌治疗药物较既往药物不仅毒性低， 而且还可以较为 可观的延长生存期。1.3.6 目前没有证据说明化疗和内分泌治疗和用可以提高疗效。 而且可能会出现 毒性相加，疗效相互干扰。现在已经有人持不同观点。1.3.7 内分泌治疗和化疗的选择。 在症状严重和进展迅速的肿瘤中， 化疗有着不 可替代的地位。化疗有效后，可以试用内分泌措施作为巩固治疗，化疗无效 者也可以试用内分泌治疗进行补救， 即使是受体阴性也应争取 10以下的有 效机会。受体（ + ）的情况下，患者体质虚弱

16、、或病情进展缓慢，化疗和内 分泌治疗同样可能有效时，可以优先试用内分泌治疗；术后无病间期长、仅 软组织和骨转移、既往内分泌治疗有效、绝经后患者可以采用内分泌治疗。1.3.8 正确认识内分泌治疗的远期毒副作用。 人们对化疗的毒副作用比较容易接 受，而对内分泌治疗则否。例如化疗和 TAM 都可能略微提高其它某些肿瘤 的发生率，其中化疗常常增加白血病等恶性程度很高疾病的发生危险，而 TAM 只增加恶性程度相对较低的子宫内膜癌危险，而且数量只有该药降低 对侧乳腺癌发生危险的一半，但因担心第二肿瘤而拒绝化疗的现象几乎没 有，而担心子宫内膜癌而停用 TAM 者却不罕见。2 ER 与 PR、 PS2、C-e

17、rbB-22.1 乳腺癌的 ER 水平，在同一病例基本上恒定的，很少变化。并且在整个瘤体 中基本上是一致地分布。原发癌与转移癌中的 ER:据统计，二者不同的病 例大约占 2025，多数是原发灶阳性而转移灶阴性，很少病例相反。这 可能与分化差的 ER 阴性的细胞较容易转移有关。原发癌与复发癌中的 ER: 一致率为 71(59/83)，复发性仍以阴性者居多， 原因可能与前者是同样的。 ER 阳性率在中国和日本大约是 54左右，而美国是 70左右。在绝经后的 要比绝经前的高。2.2 PR的形成接受ER的控制和调节，故PR阳性的乳腺癌，ER大多为阳性。 近年又发现一种称为雌激素调节系统蛋白， 其代表为

18、PS2基因蛋白，大量研 究表明PS2蛋白可以显示功能性雌激素调节系统，能更好的指导临床抗雌激 素治疗。最近又有人提出“四联”检测，包括 ER 与 P R、 P S2、C-erbB-2(Her-2/neu)。ER、PR、PS2阳性表达的乳腺癌激素治疗的敏感性高，无 C-erbB-2 基因过度扩增的乳腺癌同样治疗敏感性高。相反，前三者阴性二后 者阳性的乳腺癌，其复发率死亡率均高，预后差。3 内分泌治疗可以在三个层次进行: 抗雌激素、芳香化酶抑制剂和垂体 RH-LH 类似物3.1 抗雌激素类: Tamoxifen 为最常用的非甾体类抗雌激素类药， 主要作用机制是和体内的 雌激素竞争癌细胞的雌激素受体

19、。TAM能和血中的ER竞争ER蛋白。 此外TAM在体外可以杀伤ER阳性的乳腺癌细胞，并有其它的生理作用。 耐药则主要由于 ER 变异， TAM 代谢变化， 细胞内 TAM 水平降低等。 用 法: 10mg bid 或 20mg qd 。主要由肝脏代谢，生物半衰期 7 天左右，服 药 4周后血药浓度稳定并和血浆蛋白结合，停药后可保持 6周。不良反 应不多，常见的为面部潮红、可有食欲减退和轻度恶心。应用 58 年可 能导致子宫内膜癌的机会增多。 Toremifen 的化学结构和 TAM 接近，治疗作用接近，用法相同，但雌激 素作用比 TAM 弱。 Droloxifen 绝经前和绝经后病人的疗效均未

20、超过 TAM。3.2 芳香化酶抑制剂 AG绝经后乳腺癌病人的雌激素主要来自肾上腺和脂肪、肌肉、肝癌等组 织。 AG 可抑制雄烯二酮及睾丸酮经芳香化而成为雌激素。一般剂量为 250500mg qd,二周后逐渐加量到每日5001000mg,同时需服用氢化考的 松每日40mg。不良反应有嗜睡，剂量达到1克时可有严重的皮疹。一般作 为 TAM 治疗失败后的二线用药，但有骨转移时 AG 疗效较好可作为首选。 Formesta ne, Le ntaro n生理情况下可竞争性的抑制芳香化酶降低组织中的 雌激素。在 70岁以上且主要为软组织转移的病人有效率最高。在年龄较轻且主要为内脏转移的病人则疗效差。肌肉注

21、射后吸收缓慢，第4 天血浆浓度最高，半衰期在 510 天之间。有效率在 2233。不良反应主要有面部潮 红、皮肤痒痛、烧灼感，少数可有消化道反应、水肿等。不应用于绝经前和 对其过敏的病人，主要应用于绝经后的病人，一般250mg每2周深肌肉注射 一次，绝经前病人禁用。 Letrozole可以有效的抑制肿瘤内的芳香化酶。体内活性比 AG约强150 至250倍，体外活性比其强1000倍。疗效优于孕酮和 AG。对TAM耐药的 晚期病人也有一定的疗效，缓解期和耐受性比 AG要好。2.5mg每日一次是 抗雌激素治疗药物无效的绝经后晚期乳腺癌患者的最佳剂量。可长期服用。 不良反应和 AG 近似，但相对较轻。

22、 Anastrozole为非甾体类AG的衍生物，作用时间长，一般每日1mg片剂。 目前正在进行川期临床试用。3.3 LHRH 类似物卵巢产生性激素受垂体产生的卵泡刺激素 （FSH）和黄体生成素（LH）调控, 后者的产生又受下丘脑的促黄体激素释放素（RH）调控。LH RH类似物 竞争垂体前叶的 LHRH 受体减少 LH 和 FSH 的分泌，从而使雌激素水平降 低。主要适用于绝经前或围绝经期的晚期患者。高龄和任何有压迫症状者慎 用。戈舍瑞林 3.6mg 每 4 周深肌肉注射一次。亮丙瑞林 3.7mg 每 4 周深肌 肉注射一次。3.4孕激素 孕激素治疗乳腺癌的机理不完全清楚。除了负反馈作用抑制垂体产生 LH， ACTH 外，可能还能抑制雌激素。一般作为 TAM 失败后二线药物。孕激素 对内脏病变有效，并可通过增加食欲，促进蛋白摄取等机制提高病人的一般 状况。对有骨转移患者，其疗效及止痛效果优于 TAM 可首先选用。本类药 物的不良反应主要有孕激素样反应，乳房疼痛、泌乳、阴道出血、闭经，宫 颈分泌物增多。长期应用可引起水钠潴留，柯兴氏综合征。有凝血性疾病， 高血钙症和肝功能障碍的病人应尽量不用。MPA 一般每日 1-2次口服或肌注 500 1000mg， 10日后视情况减低到每日 250500mg。MA 作用机制同上，一般每日口服 1