恩替卡韦与拉米夫定治疗慢性乙型重症肝炎的近期疗效分析

1、恩替卡韦与拉米夫定治疗慢性乙型重症肝炎的近期疗效分析冯伟广，淮安市第四人民医院，223002摘要目的：比较恩替卡韦(etv)和拉米夫定(lam)治疗慢性乙型重症肝炎 的近期疗效。方法：将符合入选标准的慢性乙型重症肝炎患者46例随机分成lam 组22例(lamloomg,每日1次口服)；etv组24例(etvo. 5 mg,每日1次口 服)，存活患者的治疗时间不少于24周，定期检测患者肝功能变化、乙型肝炎 病w (hbv) d7a水平、hbeag转阴率、记录不良反应事件。结果：至治疗24周， lam组病死率为18. 18%, etv组为20. 83%, etv组死亡率高于lam组，但差异无 统计

2、学意义(p>0.05)；治疗后12周、24周后存活的患者tbil、alt和pta指 标及均冇不同程度的改善，etv组较lam组更明显，差异冇统计洋意义(p0 05)； iibv-dna与hbeag转阴率etv组明显高于lam组(p<0. 05)；两组不良反应比较 差异不明显，无统计学意义(p>0.05) o结论：etv治疗慢性乙型重症肝炎能 更有效的抑制hbv复制、降低alt、改善肝功能，疗效明显优于lam,且安全性 与lam相当。关键词慢性乙型重症肝炎；恩替卡韦；拉米夫定；疗效慢性乙型重型病毒性肝炎病情严重，发展迅速，病死率高。目前尚无特效治 疗方法。临床上主要以抗病毒、抗

3、炎、免疫调节、改善肝功能以及抗肝纤维化等 综合治疗为主，其屮有效应用抗病毒药物抑制hbv复制，减轻肝细胞炎症坏死和 肝纤维化等肝组织病变，改善肝功能，打断或延缓疾病的进程，是治疗的关键。etv作为新一代的核营类抗病毒药物，u2005在国内上市来在临床上冇很好的应 用前景，具有强效、快速和低耐药等特点山。近年來，我院对慢性乙型重型肝炎 患者在综合治疗的基础上，加用etv抗病毒治疗，与ijm治疗的患者作比较，取得 了令人满意的疗效，现报告如下。1资料与方法1. 1临床资料 选择2008年8月至2013年12月在我院住院的慢性乙型重型肝炎患 者46例，所有患者均符合2000年中华医学会西安会议修订的

4、病毒性肝炎防治方 案诊断标准2。入选标准:©hbv-dna( pcr)>105拷贝/ml；hbsag阳性>6个 月;hbeag阳性或阴性;血清alt持续或反复升高;年龄>16岁;6个月 内未接受过抗病毒治疗。排除标准：怀孕期或哺乳期妇女；其它病毒性肝炎、 药物性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝炎及肝细胞癌患者；有胰腺炎或胰腺肿瘤病史。随机将46例患者分为两组，lam组22例，男性13例，女性9例；平均年 龄(49. 76±12.69)岁;病程(13. 18±1.89)年;处于疾病早期10例、中期8 例、晩期4例；etv组24例,男性14例，女性11

5、例;平均年龄(51.37 ±13.31) 岁;病程(13.63 ±2. 35)年;处于疾病早期11例、中期8例、晚期5例;两组患 者在性别、年龄、病程、病情等方面无显著差异，具有可比性。1.2治疗方法所冇患者均给予常规保肝、补充能量和维生素、纠正水电解质平 衡、血制品支持等综合治疗。etv组在综合治疗的基础上予etv (中美上海施贵 宝制药有限公司)0.5mg, 口服，1次/d； lam组在综合治疗的基础上加用lam 100 mg (贺普丁，葛兰素史克公司)口服，1次/d。存活者应用均不少于6个月。1.3观察指标治疗前及治疗期间每周检查血清alt、tbil、凝血酶原活动度(

6、pta) 等指标变化，每月采用pcr法检测hbeag>血清hbv载量的变化，hbv dna定量(w 1x103拷贝/ml作为阴性标准)，同时观察患者的临床转归等和冇关不良事件。1.4统计学分析 所有数据资料均使用spss18.0软件处理，计数资料采用x 2检 验，计量资料采用曲勺检验，p<0. 05,为差异有统计学意义。2结果2.1临床转归 至治疗24周，lam组死亡4例，病死率为18. 18%,均为晚期患者， 其中2例死于消化道出血，1例死于肝性脑病，1例死于肝肾综合征；etv组死亡5 例，病死率为20.83%,亦均为晚期患者,其中1例为肝性脑病，1例为消化道出血, 其余3例为肝

7、肾综合征。etv组死亡率高于lam组，但差异无统计学意义(p>005)。 这一结果与王小敏的研究一致。2.2两组治疗前后肝功能变化治疗前两组患者tbil、alt和pta指标差异不明 显，差异无统计学意义(p>0. 05),治疗后12周、24周后存活的患者tbtl. alt 和pta指标均有不同程度的改善，etv组较lam组更明显，差异有统计学意义(p<0.05),其中etv组以12周内改善更为显著，详见表1。表1两组患者治疗前后tbil、alt和pta指标的变化(i 土s)纽别tbil （ » mol/l）alt u/lpta （%）498.8 ±124.

8、5215.1土83.298.2±46.9514.8±112.9a33.9±5.740.6±9.252.4 土 14.1934.5 ±6lam 组 治疗前（n=22 例） 456. 6± 146. 9治 12 周后（n=19 例）272. 7± 118. 3 治 24 周后（n=18 例131.2 + 31.6etv 组 治疗 rji/ （n=24 例）478.2±139.6a注：与同时期lam组比较,ap>0. 05, *p005, #p<0. 012.3两组患者治疗前后病毒学指标的变化 治疗后12周、

9、24周后，两组存活患者 的hbv-dna水平均有不同程度的下降，hbeag均有不同程度的转阴，但etv组在12 周和24周的hbv-dna与hbeag转阴率均明显高于lam组（p<0. 05）,以12周更为 显著。见表2。表2两组患者治疗前后病毒学指标的变化en（%）组别例数hbeaghbv dna阳性阴性阴性率阳性阴性阴性率lam组治疗前（n=22例）15731.822200治12周后（n=19例）11842.1116315.79治24周后（n=18例）81055.5681055. 56etv组治疗前（n=24）16833.33八2400治疗12周后（n=20例）81260.0*911

10、55.5#治疗24周后5=19）61368.42*51473.68*注：与同时期lam组比较,ap>0. 05, *p0. 05, #p<0. 012.4两组安全性的比较etv组24例，发生不良反应共11例次，发生率为45. 83%； lam组22例，发生不良反应共9例次，发生率为40.91%。两组不良反应比较差异不 明显，无统计学意义（p>0. 05） o 2组较常见的不良反应均为普通呼吸道感染、 头痛、鼻咽炎、恶心、腹泻等，经判定与治疗药物无关。etv组有1例在治疗第4周 发生一过性较持续的血清淀粉酶（amy）异常，最高值为132u/l,但无腹痛、恶心、 呕吐等临床症状，

11、b超检查胰腺止常，脂肪酶均止常，继续治疗未停药，未发生 amy进行性升高或急性胰腺炎，说明治疗药物无关。3讨论慢性乙型重型病毒性肝炎的发病机制复杂，是多种因素作用的结果。大量的 研究资料农明，hbv dna的持续存在和不断复制是导致慢性乙型肝炎病情进展 为肝硬化和原发性肝癌的根木原因。因此，通过自效的抗病毒药物治疗，降低机 休病毒载量，缓解过强的免疫反应，是治疗乙型重型肝炎主要手段。目前抑制hbv 复制的药物主要有干扰素和核甘（酸）类似物两大类。干扰素由于使用禁忌过多, 且易产生各种副作用，在临床上使用时常受到一定限制。在本研究中，我们比较 了临床常用的2种核营类似物类药物lam及etv对慢性

12、乙型肝炎的临床疗效和安全 性。lam与etv均可以使患者体内hbv-dna载量下降，缓解机体过强的免疫反应，阻 止肝细胞进一步破坏，减轻病情，以早、中期患者尤为明显。而长期服用lam易 导致hbv基因突变而产生耐药，耐药后医再发肝衰竭，耐药后再换恩替卡韦必须 加量，并易交叉变异，提示拉米夫定存在的局限性。而etv是新一代核甘类似物, 是目前所冇核昔类似物屮抗hbv能力最强的一种，在体外的实验屮，极低浓度的 etv即可抑制iibv的复制，而且起效快、细胞毒性很低。另有研究报道etv的1 5年累积耐药发生率分别为0.2%、0.5%、1.2%、1.2%与1.2%,显示etv治疗慢性乙 型肝炎耐药率极

13、低，而且对于lam失效的慢乙肝患者仍然有效，因而，无论核昔 类初治还是lvd失效的患者，均可推荐etv作为首选的药物。本组资料提示，治 疗12周和24周后，存活的患者tb1l> alt和pta指标均冇不同程度的改善，hbv-dna 和iibcag均有不同程度的转阴，但etv组改善程度均优于lam组，差异有统计学意 义，且在治疗12周时更为显著，提示与lam相比，etv早期即可显著抑制hbv复制、 促进肝功能恢复，改善病情。这与国内姚光弼等进行的519例多屮心、随机、 双模拟的对照研究得岀了结论一致。值得注意的是，虽然etvtblam具有更早、更 强的抑制hbv d7a复制作用，但本资料显

14、示，etv组的病死率并没有相应地降低， 反而比lam组稍高(尽管无统计意义)，可能与木研究纳入的样木数不够多，观 察时间均较短有关。另外，etv与lam不良反应的发生率相当，均未发生与药物相 关的3至4级严重不良反应，说明etv与lam -样可以安全地用于慢性乙型肝炎的长 期治疗。因此，我们认为，与lam相比，etv是一种抗病毒作用更强效、改善肝功能更早、 高耐药、且较为安全的抗乙肝病毒i i服药物。但由于木研究纳入的样木数不够多, 观察时间均较短，目前仅能初步评估恩替卡韦和拉米夫定治疗后的反应特点，长 其远期疗效尚和安全性有待进-步前瞻性研究。参考文献：1 xu xw, chen yg. c

15、urrent therapy with nucleoside/nucleotide analogs for patients with chronic hepatitis b j. hepatobiliary pancreat dis int., 2006,5(3):350-3592 中华医学会.病毒性肝炎防治方案j 中华肝脏病杂志,2000,8(6) :324-329.3 王小敏恩替卡韦与拉米夫定治疗慢性乙型重症肝炎的疗效分析j.药物与 床，2010, 17(34) : 62-664 石刚，陶涛，肖亮，等恩替卡韦和拉米夫定对慢性乙型肝炎疗效的meta分析j 临床荟萃，2010, 25(16):1464-1468.5 李芳，陶晨，杜建霞恩替卡韦治疗慢性乙型重型肝炎的近期疗效观察j实 用肝脏病杂志，200& 11 (6):