第一章卤化反应cgh

1、第一章 卤化反应Halogenation Reaction OCH3COOHOCH2ICOOHOCH2OCCH3COOHI2/CaOCH3OH/CaCl2OCH3COOKDMF：分子中形成：分子中形成C-X的反应的反应特点：引入卤原子可改变有机分子中的性质，同时能转化成特点：引入卤原子可改变有机分子中的性质，同时能转化成 其它官能团其它官能团。如：制备药物中间体如：制备药物中间体 糖皮质激素醋酸可的松糖皮质激素醋酸可的松 制备具有不同生理活性的含卤素的有机药物制备具有不同生理活性的含卤素的有机药物H2NCCCH2OHHOHHNHCOCHCl2氯 霉 素诺 氟 沙 星COOHFC2H5NHNO氯

2、霉素（Chloramphenicol）的合成 O2NCOCH3Br2 , C6H5ClO2NCOCH2Br(CH2)6N4 , C6H5ClO2NCOCH2Br(CH2)6N4C2H5OHHCl , H2OO2NCOCH2NH2 . HCl(CH3CO)2OCH3COONaO2NCOCH2NHCOCH3HCHOC2H5OHO2NCOCHCH2OHNHCOCH3AlOCH(CH3)23CH3CH(OH)CH3O2NCHOHCCH2OHHNHCOCH3O2NCHOHCCH2OHHNH2.HClHCl , H2ONaOHO2NCHOHCCH2OHHNH2O2NCHOHCCH2OHHNHCOCH3CH

3、Cl2COOCH3 , CH3OHO2NCHOHCCH2OHHNHCOCHCl215%拆分氟哌酸（氟哌酸（Norfloxacin） 制备方法：制备方法：NNHFNOC2H5COOHClClHNO3 , H2SO4ClClNO2KF , DMSOClFNO2Fe , HClFClNH2EMMEFClNHOCOOC2H5C2H5BrFClNOCOOC2H5C2H5FClNOC2H5COOHNaOHNHNHNNHFNOC2H5COOH卤卤 化化 反反 应应 的的 类类 型型 饱和烷烃饱和烷烃 不饱和烃不饱和烃 芳香环上的卤取代芳香环上的卤取代 烯丙位、苄位上的卤置换烯丙位、苄位上的卤置换 醛酮羰基醛

4、酮羰基-位的卤置换位的卤置换 羧酸羧酸 羟基的卤置换羟基的卤置换+Cl2Cl+HClFeCCHCX2XCCHCX2=Cl2 , Br2H+CCHCX2XCCHCX2=Cl2 , Br2H+CH2 卤素的基本化学性质v外层电子数为7，易获得一个电子形成X-形式！v基本的基本存在形式v反应的动力形式是什么?满足外层8电子稳定结构！不同粒子存在形式决定不同反应性能X-：亲核反应X+：亲电反应X：自由基反应亲电反应v常见卤素亲电试剂X:X，X-OH，ROX，RCONHXX：Cl，Br，I为什么没有F？被进攻的物质？被进攻的物质？v含不饱和碳碳键的化合物，即对裸露的碳碳不饱和键电子云的亲电进攻！如：烯烃

5、，炔烃，芳香烃等常见结构烯烃的加成反应烯烃的加成反应v如果Q为X，则为X2的亲电反应，即书本上反应机理图！R1, R2, R3和和R4对反应的影响对反应的影响v卤瓮离子稳定性的影响vX：BrvX：Cl主次主次碳正离子稳定性的影响（碳正离子稳定性的影响（P12）碳正离子稳定性的影响（碳正离子稳定性的影响（P6）反应环境的影响Nu-: HO-，RCOO-，RO-基团大小：LiBr：68%32%84%16%次卤酸及次卤酸酯对烯烃的加成反应（P9）引出马氏定位法则：卤素加成在双键的取代基较少的一端（HX反应呢？） 亲核性溶剂参与的反应TEST第一节第一节 不饱和烃的卤加成反应不饱和烃的卤加成反应 五、

6、硼烷的加成五、硼烷的加成 CH3-CH=CH2BH3(CH3-CH2-CH2)3BBr2/CH3ONaCH3CH2CH2Br反马氏产物C6H13C CHOBHO70,2hCCC6H13HHOBO25,2hCCC6H13HHB(OH)2CCC6H13HHI90%I2/NaOH/H2OEt2O/0H2O五、硼烷的加成五、硼烷的加成TESTTESTDalton反应v反应溶剂参与的反应，溶剂作为催化剂 反应分子内各官能团的影响TEST应用:环半缩醛的合成（P8）炔烃的反应炔烃的反应v炔烃的存在形式v炔烃的卤取代反应带电荷离子：带电荷离子：HHSP3HHH+SP2+ = 3无 = 4无 = 2有+= =

7、 2 = 6有有+ = 6 = 4有无 8 轮烯盆 型 = 8不符合4n + 2 规则无芳香性芳烃反应基本反应过程：影响因素:1、芳环取代基的影响2、卤取代剂的影响进攻邻位：CH3+ E+CH3HE+CH3HE+CH3HE+进攻对位：CH3+ E+CH3HE+CH3HE+CH3HE+进攻间位：CH3+ E+CH3HE+CH3HE+CH3HE+v芳环取代基电子效应的影响给电子取代基有利于卤取代反应1、芳环取代基的影响TEST进攻邻位：进攻对位：进攻间位：OHHE+OHHE+OHHE+HE+HE+HE+HE+HE+HE+OHHE+OHOHOHOHOHOHHE+OHv空间位阻NBS：NOO 由于电负

8、性 ，因此硝基IO N Cab 硝基的 键与苯环上的大 键形成 共轭，因硝基的强吸电子作用，使 电子向硝基转移，形成吸电子的共轭效应 。C为强吸电子基，具有 效应，使苯环钝化。吸电子取代基不利于卤取代反应芳杂环化合物的卤取代反应反应活性：吡咯呋喃噻吩苯(嘧啶和吡啶?)定位效应：2位比3位活泼；吡咯呋喃噻吩苯 单环无取代基的芳杂环化合物多生成多卤代物的副产物。2位有吸电子基团，多生成4或5位的卤代物多芳杂环化合物有利于卤取代反应缺电子芳杂环化合物不利于卤取代反应应用:TEST1,3-二氢吲哚-2-酮5-溴-1,3-二氢吲哚-2-酮卤 代：+ Cl2FeCl磺 化：+ H2SO4SO3HSO3H6

9、0 C。165 C。165 C。F-C酰基化：CH3COCl AlCl3CS2 , 15 C。CH3COCl AlCl3 25 C。C6H5NO2,COCH3COCH3COCH3+31硝 化：+ HNO3H2SO43040 C。NO22、卤取代剂的影响2.1 氟取代反应氟电负性强（3.98），反应性活波，难控制。解决措施：稀释（N2，H2，Ne）降温（-780C）酰基次氟酸酐2、卤取代剂的影响vS2Cl2,SO2Cl2,t-BuOCl2.2 氯取代反应氯电负性强（3.16），氯气分子易诱导出氯正离子，对芳烃直接反应比较容易，为一级反应。2.3 溴取代反应HOBrAcOBrCF3COOBr诱导出

10、溴正离子（Lewis acid）2、卤取代剂的影响溴分子对芳烃的取代反应，通常在醋酸中进行；为二级反应溴取代剂（作为整体分子反应）：2.4 碘取代反应、碱性缓冲物质、使I-生产难溶于水的金属化合物如：氨水，氢氧化钠，碳酸氢钠如：氧化汞，氧化镁v碘单质作取代剂2、卤取代剂的影响消除HI还原的措施:如：硝酸，过氧化氢，过碘酸，醋酸汞、加入氧化剂如：ICl、RCOOI，CF3COOI2、卤取代剂的影响v其它类型强的碘化剂醛和酮的-卤代反应v怎样让X-亲电呢？v酮式结构的烯醇式结构（P19）影响因素影响因素v催化剂的影响va、无机酸（Lewis）催化（P20）b、有机酸1.5%58%c、碱催化的-卤取

11、代反应（P21）过渡态的稳定性过渡态的稳定性v,-不饱和酮的 - 卤取代（P22）1,3二羰基化合物C CH2CCH3H3COOC CHCCH3H3COOClCF3SO2ClEt3NNBA形成相对稳定的过渡态结构形成相对稳定的过渡态结构v烯醇酯、烯醇硅烷醚、烯胺（P23）应用1：v烯醇硅烷醚（ P25）动力学控制（-780C）热力学控制84%7%9%29%58%13%应用：v烯胺过渡态（ P26）形成烯醇式结构的难易程度 ？1. 过渡体稳定性，2. 基团空间位阻反应的关键点：例如：羧酸的a-卤取代反应（P26）应用亲核取代反应亲核取代反应X-：HX，SOX2，PX3/PX5，Ph3PX2/(P

12、hO)3PX2v醇的卤化氢置换反应被亲近官能团：醇，酚和醚v醇的卤化氢置换反应机理过程v烯键和羟基竞争，谁优先呢？谁的亲电/核性更强48% HBr/-150C86%14%satd HBr/00C79%21%烯键的可能反应形式？v反应的关键点是：形成离去碳正离子或其过渡态稳定性和形式例如：PPA，浓H2SO4，卢卡斯（Lucas）试剂（浓盐酸-氯化锌）PPA：卢卡斯（Lucas）试剂（浓盐酸-氯化锌）形成离去型基团的卤取代反应共同点： 通过先与其它活性中间体反应形成离去基团，有利于形成碳正离子，发生卤取代反应。形成离去型基团的卤取代反应形成NuO-离去基团活性中间体类型：(PhO)3PICH3P

13、Cl3/PCl5Ph3P/(PhO)3P硫类：磷类：其它：PPA硫类：磺酸酯的卤置换反应：磺酸酯：对甲苯磺酸酯(TsO-)、甲磺酸酯应用：磺酸酯置换磺酸酯置换硫类：硫类：应用：v醇和卤化亚砜的反应（P29）v构型问题即与溶剂的关系硫类：v构型问题即与溶剂的关系注意反应机理的异同：SNi： SN1和SN2硫类：硫类：vSOCl2和DMF或HMPA合用时的反应DMF：HMPA：DMF形成的活性中间体：HMPA形成的活性中间体：硫类：DMF反应活性中间体形成过程：应用：应用：Ad：HMPA形成的活性中间体：3. 醇和卤化磷的反应活性中间体（Inter A）的形式：PBr3(0.28mol)/200C

14、,22h(19%)：60% 40% -PBr3(0.75mol)/200C,24h(64%)：63% 26% 11%PCl3(0.28mol)/200C,24h(1%)： 54% 46% - Me3CCH2BrMe2CBrCH2CH3CH3CHBrCHMe2v应用：vPOCl3 很少用在羧酸卤化很少用在羧酸卤化vPOCl3活性小与活性大的羧酸盐反应活性小与活性大的羧酸盐反应 NOHPOCl3NONClVilsmeier-Haack试剂v应用：Ph3P催化卤化机理催化卤化机理优点：反应条件温和。优点：反应条件温和。光学纯度光学纯度80%，得构型反转产物，得构型反转产物2-氯代氯代-3乙基苯并乙基

15、苯并 唑四氟硼酸盐唑四氟硼酸盐催化卤化机理催化卤化机理应用：应用：二、醚的卤置换反应二、醚的卤置换反应OHBr/ H2SO4BrCH2CH2CH2CH2BrBrCH2CH2CH2CH2OH计算量HBrHBr/ H2SO4OKIH3PO4I(CH2)5IBr(CH2)5Br羧酸的卤置换反应一、羧羟基卤置换一、羧羟基卤置换- -酰卤的制备酰卤的制备 1 1 和卤化磷、卤化亚砜反应和卤化磷、卤化亚砜反应COOHNO2PCl5or SOCl2COClNO2Ar-COOHPCl5or SO2Cl2Ar-CClOCOOHCOOHPCl5COClCOClR可为脂肪烃也可为芳香烃，脂肪烃更易反应可为脂肪烃也可

16、为芳香烃，脂肪烃更易反应 PCl5PCl3 POCl3, SOCl2 苯环上有供电子基苯环上有供电子基未取代未取代 吸电子基吸电子基vPCl5活性大，适用于具有吸电子基，芳酸或芳香多元醇的反应活性大，适用于具有吸电子基，芳酸或芳香多元醇的反应氯化磷、氯化亚砜的反应氯化磷、氯化亚砜的反应PCl33CH3CH2COOH3CH3CH2COClSOCl2ArCH2COOHArCH2COClPCl3SOCl2CH2-COOHClOCCH2CH2-COClCH2-COOHSOCl2ArCH=CH-COOHArCH=CH-COCl自由基的反应v解离难易程度：Q：FClBrI(少用)Q：Br，Cl，t-BuO

17、，NBS（N-卤代琥珀酰亚胺），次卤酸酯，硫酰卤，卤化（亚）铜，卤化氢自由基引发剂：过氧化物，偶氮二异丁腈饱和烃自由基反应机理：v链引发：v链增长：v链终止：应用：烯烃的自由加成：第一类烯烃的自由加成：自由基加成历程： 反马氏规则机理 v自由基加成历程：第二类烯烃的自由加成：v链引发：v链增长：v链终止：第二类烯烃的自由加成：v自由基加成历程：v应用：芳香重氮盐化合物的卤置换反应v应用机理（自由基机理（自由基) ) 例例NOOXX+CH3-CH=CH-RCH2-CH=CH2-RHXXCH2-CH=CH-R+NOOXNOOX+hor过 氧 化 物CH3(CH2)3CH=CH-CH3CH3-(CH2)2-CH-CHBrNBS/(PhCO)2O2CCl4/ , 2hCHCH3HCCH3CHCHBrCHCHClNBSNCS/CH3CH2BrNBSNCSCH2ClCH2CH2CH3CHCH2CH3NBSBrN