Graves病的诊治学习课程

1、发 病 率1989年福州调查10454人，发病率0.57%1999年福州调查3473人，发病率1.09%说明全民加碘后甲亢发病率增加近一倍第1页/共49页第一页，编辑于星期五：二十二点 十二分。甲状腺毒症的概念 甲状腺毒症是由多种原因引起血中甲状腺激素过多，导致机体出现的高代谢综合症。 甲状腺激素合成甲亢 仅甲状腺激素释放非甲亢 其他 鉴别：I摄取率第2页/共49页第二页，编辑于星期五：二十二点 十二分。甲状腺毒症类型与发病机理（一） 甲亢（I摄取） Graves病 毒性甲状腺腺瘤 毒性多结节甲肿 甲状腺癌 垂体TSH瘤 垂体TSH分泌抵抗TH hCG分泌瘤 TSH受体的自身抗体 腺瘤自主高功

2、能 灶性自主高功能 灶性自主高功能 TSH TSH hCG结合TSH受体第3页/共49页第三页，编辑于星期五：二十二点 十二分。甲状腺毒症类型与发病机理（二） 非甲亢（I摄 ） 肉芽肿性亚甲炎 淋巴细胞性亚甲炎 慢性淋巴细胞性甲炎 药物性甲炎 放射性甲炎 外源性TH 卵巢甲状腺肿 储存TH释放 同上 同上 同上 同上 摄入TH 腺瘤自主高功能第4页/共49页第四页，编辑于星期五：二十二点 十二分。GD的病因和发病机制（一） GD是甲状腺毒症中最常见的类型（约占85%），近年发病率明显增多，为一常见的内分泌疾病。 GD是一种伴TH分泌增多的器官特异性自身免疫性疾病，病因和发病机制未明。 免疫功能

3、异常 抑制性T淋巴细胞功能 辅助T淋巴细胞致敏 B淋巴细胞产生甲状腺自身抗体。 TRAb：兴奋型TSAb,TGSAb 封闭型TSBAb,TGBAb第5页/共49页第五页，编辑于星期五：二十二点 十二分。GD的病因和发病机制（二）遗传因素 部分有家族史 同卵双生相继发病达30%60% GD亲属中患另一自身免疫性甲状腺病，TSAb 国人中HLA-BW46为本病的相对危险因子感染因素 分子模拟：感染因子具有与TSH受体相似的分子结构 感染因子直接作用于甲状腺和T淋巴细胞 感染因子诱导T淋巴细胞对自身组织起反应精神因素 直接或通过中枢神经系统间接作用于免疫系统 第6页/共49页第六页，编辑于星期五：二

4、十二点 十二分。GD的临床表现（一）n包括：TH 、交感神经兴奋性高代谢症群 自身免疫异常甲状腺肿，眼病n甲状腺肿与TGSAb，TGBAb有关，可无肿大，可不对 称，肿大程度与甲亢程度无关n甲状腺血管杂音对诊断及疗效判断具有重要意义n甲状腺相关性眼病 甲亢本身所致：交感神经兴奋眼外肌群、上睑肌 自家免疫所致：淋巴细胞浸润、水肿，球后组织体积n 50%GD有突眼二者同时出现：25% 突眼居先：33% 突眼滞后：42%第7页/共49页第七页，编辑于星期五：二十二点 十二分。GD的临床表现（二）的临床表现（二） 少数病人仅有突眼（5%）甲功正常的GD眼病 个别病人突眼伴慢性淋巴细胞性甲炎、原发甲低

5、眼病的严重程度与甲亢程度无关 5%GD有对称性黏液性水肿，常与突眼并存，也可不伴甲亢单独存在，对GD的诊断与突眼具有同等重要意义 免疫损害 TH毒性作用 营养不良、缺氧 不典型临床表现（尤其老年人）和少见的临床表现肝脏肿大肝功受损（转氨酶，黄疸）第8页/共49页第八页，编辑于星期五：二十二点 十二分。GD的实验室检查（一）n对诊断和治疗指导的重要性n对结果应全面分析正确判断n早期最敏感的诊断指标是sTSHnFT3（T3）早于FT4（T4），部分病人仅FT3（T3）， 极少数人仅FT4（T4）nrT3早期即升高，经治疗最后恢复正常，rT3也是早期诊断 的敏感指标nFT3（T3）、FT4（T4）正

6、常而sTSH为亚临床型甲亢 (注意排除下丘脑-垂体疾病、其他躯体疾病）。可暂时 存在，也可持续存在，发展成显性甲亢的危险第9页/共49页第九页，编辑于星期五：二十二点 十二分。GD的实验室检查（二）n兴奋型抗体TSAb 诊断GD的重要指标（未经治疗者80%100%阳性） 判断病情活动、是否复发有参考价值 停止药物治疗的主要指标之一 诊断甲功正常的内分泌突眼的重要指标n封闭型抗体TSBAb 持续存在高滴度TSBAb提示有可能转变成甲减（20%）nTGAb和TPOAb常呈阳性，但滴度不如桥本病者高，经抗甲状腺药治疗后多可第10页/共49页第十页，编辑于星期五：二十二点 十二分。GD的诊断与鉴别诊断

7、功能诊断：根据临床表现和实验室检查 注意不典型临床表现 正确评价实验室检查结果 主要诊断指标为FT3、FT4、sTSH病因诊断：TSAb阳性，结合眼征，弥漫性甲肿鉴别诊断：其他原因所致的甲亢 非甲亢的甲状腺疾病 非甲状腺疾病第11页/共49页第十一页，编辑于星期五：二十二点 十二分。GD的治疗n对亚临床甲亢病人，如有甲肿或眼病应予相应的治疗，否则每 0.51年监测一次甲功追踪病情变化n对临床甲亢病人，在一般性治疗基础上根据病情选择适宜治疗 方法： 抗甲状腺药物治疗 手术治疗 放射性碘治疗 介入拴塞治疗n上述治疗方法的适应症之间并无绝对界限，选择时要考虑多种 因素： 医师经验、技术和医疗条件 病

8、人：年龄，病程，病情，甲肿，突眼，意愿，依从性， 文化程度，经济状况第12页/共49页第十二页，编辑于星期五：二十二点 十二分。碘对甲状腺的作用碘损伤增加甲状腺球蛋白免疫原性直接刺激免疫细胞第13页/共49页第十三页，编辑于星期五：二十二点 十二分。常见食物含碘量(g/100g) 海带(干):24000 黄瓜鱼：12 紫菜(干):1800 大白菜：9.8 发菜(干):1180 鸡蛋:9.7 淡 菜:1000 鲜带鱼:8 海 参:600 鲜鲳鱼:6 蚶、蛤：240 大米:1.4 龙 虾：60 柿子：12.1每公斤加碘盐含70mg碘酸钾(盐业公司1995年标准)第14页/共49页第十四页，编辑于星

9、期五：二十二点 十二分。抗甲状腺药物治疗（一）n临床最常采用 优点：疗效肯定、方便、经济、安全无创、不会导致永 久性甲减 缺点：疗程长、复发率高、可有肝损害、粒细胞减低等n相对适应症 甲状腺较小，病情较轻，病情较短，青少年儿童，孕妇， 严重活动性突眼n长期抗甲状腺药物治疗（决定性治疗）仅适宜于GDn作用TH机制 抑制合成、TSAb生成、T4T3转化第15页/共49页第十五页，编辑于星期五：二十二点 十二分。抗甲状腺药物治疗（二）药物选择药物选择 卡比马唑（CMZ）作为甲巯咪唑（MMI）的药物原吸收后 全部转化为MMI，用MMI更合理 除少数病情严重或甲亢危象者首选丙基巯氧嘧啶（PTU) 外，一

10、般均用MMI MMI PTU血清半衰期 36h 1h24h后抑制甲状腺 72.5% 28.6%过氧化物酶第16页/共49页第十六页，编辑于星期五：二十二点 十二分。抗甲状腺药物治疗（三）药物选择药物选择 MMI可在甲状腺内蓄积，甲状腺内的MMI浓度 显著高于同时测定的血浆中的浓度 甲状腺内的药物浓度仅与每日服用的MMI剂量有 关，而与投药间期或最后一次服药时间无关 临床研究显示：MMI 15mg 1/日、30mg 1/ 日、10mg 3/日、疗效相似，疗效均佳（控制 甲亢28周），多数病人15mg 1/日即可。 10mg/日即使延长时间仍有20%病人不能控 制。第17页/共49页第十七页，编辑

11、于星期五：二十二点 十二分。抗甲状腺药物治疗（四）作者 例数 剂量/方法 甲功恢复正常时（周）Shiroozu 42 15mgx1 5.53.6 32 30mgx1 5.33.1 50 10mgx3 5.63.0Mashio 29 15mgx1 6.03.8 25 10mgx3 6.02.8第18页/共49页第十八页，编辑于星期五：二十二点 十二分。抗甲状腺药物治疗（五）第19页/共49页第十九页，编辑于星期五：二十二点 十二分。抗甲状腺药物治疗（六）A组：甲巯咪唑10mg 3/日（n=29）B组：甲巯咪唑15mg 1/日（n=25）第20页/共49页第二十页，编辑于星期五：二十二点 十二分。

12、抗甲状腺药物治疗（七）n药物选择 用MMI治疗优于用PTU 每日12次给药：依从性好，适合维持治疗 低剂量：副作用少，安全n治疗分3个阶段 病情控制阶段（12月） 减药阶段（23月） 维持阶段（1224月）n起始剂量一般为MMI1530mg 1/日或PTU50100mg 3/日，病情严重或疗效不佳可加大剂量如MMI20mg 2/日或 PTU100mg 4/日、150mg 3/日第21页/共49页第二十一页，编辑于星期五：二十二点 十二分。抗甲状腺药物治疗（八）n维持治疗阶段 单独治疗-MMI2.55mg 1/日或PTU25mg50mg 2/日，停药前还可减成更小剂量 联合治疗-抗甲状腺药物加倍

13、，伴L-T450g /日左右n联合治疗可提高长期缓解率 加大抗甲状腺药物剂量： 功能上去除甲状腺，减少应激的影响 加大了对自身免疫的抑制 联合用L-T4： 可抑制TSAb（甚至有人主张停用抗甲状腺药物 后，继续单用小剂量L-T4至少半年）第22页/共49页第二十二页，编辑于星期五：二十二点 十二分。抗甲状腺药物治疗（九）n联合治疗适用于 青、中年 病程长难停药 应激多 复发 限碘不严格 TSAb持续强阳性 甲状腺中度大 WBC无倾向 有眼征 ALT无倾向 T3占优势n近年对加用近年对加用L-TL-T4 4的合理性提出质疑的合理性提出质疑n治疗初期可加用治疗初期可加用肾上腺素能受体阻滞剂肾上腺素

14、能受体阻滞剂 迅速控制交感神经兴奋症状 抑制T4T3第23页/共49页第二十三页，编辑于星期五：二十二点 十二分。抗甲状腺药物治疗（十）n不存在提示停药的绝对指标，符合以下条件方可考虑停药： 疗程1.5年以上 甲功正常，sTSH正常 TSAb转阴 抗甲状腺药物剂量已减至很小 n以下特点提示停药后易复发： 甲状腺肿大较明显 治疗中难缓解 sTSH持续低 TSAb持续阳性n停药第一年内每3个月随访一次，以后每年随访一次n复发率高，主要发生在停药后3月1年内n获长期缓解的GD中，甲减发生率约20% 第24页/共49页第二十四页，编辑于星期五：二十二点 十二分。抗甲状腺药物治疗（十一）n抗甲状腺药物副

15、作用多发生在治疗的前几周至前几个月内（50%1个月内，70%3个月内，90%6个月内），且成剂量 依赖性n一般副作用：u 皮疹，白细胞减少，粒细胞减少，关节痛，脱发，贫 血，血小板减少 u 减药或停药，加用相关药物，好转后可小心试换另一种 抗甲状腺药物n严重副作用：u 重度粒细胞减少或缺乏，严重肝损害，狼疮样综合症u 一旦发生立即停药，并禁止再用此类药物 第25页/共49页第二十五页，编辑于星期五：二十二点 十二分。抗甲状腺药物治疗（十二）n 粒细胞缺乏发生率0.5%，常迅速发生，无逐渐减 少过程。咽痛、发热是重要征象n 狼疮样综合症（多血管炎），多见于长疗程服用 PTU的女患者，主要侵及肺（

16、间质性肺炎、肺出 血、呼吸困难）、肾（血尿、蛋白尿、肾功减 退），也侵及肝、脾等多脏器，发热、关节肌肉疼 痛、皮疹、紫癜等。实验室检查：白细胞增高、C 反应蛋白阳性、IgE升高、抗核抗体阳性，抗中性 粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性较特异第26页/共49页第二十六页，编辑于星期五：二十二点 十二分。放射性I治疗（一）n治疗机理n迅速、简便、安全、治愈率高、极少复发、费用低廉。n主要适用于： 长期药物治疗无效或停药复发 对抗甲状腺药物有严重不良反应 不愿或不能手术或术后复发 合并甲亢心脏病或伴有其他心脏病n禁忌用于： 妊娠哺乳妇女 年龄25岁（已放宽） 严重肝、肾病变 甲状腺重度肿大 严重活动性突

17、眼（尤其吸烟者） 粒细胞缺乏第27页/共49页第二十七页，编辑于星期五：二十二点 十二分。放射性I治疗（二）n 治疗前一般应先用药物控制甲亢（多用MMI）n 服I前35日停药n I治疗后甲功恢复正常需数月，期间酌情给予抗甲状腺药 物治疗（I治疗两周后给予）n 6个月后仍未缓解者可进行第二次治疗n 6个月后方可怀孕 n主要并发症为永久性甲减，多发生在治疗后一年内（5%20%），以后每年2%3%n 可能导致突眼恶化，I治疗前服用3个月糖皮质激素可预防n 不增高甲状腺癌和白血病等癌症发生率n 不影响生育能力，对后代无不良影响第28页/共49页第二十八页，编辑于星期五：二十二点 十二分。手术治疗（一）

18、n主要适用于： 甲状腺重度肿大，尤其有压迫症状 胸骨后甲状腺肿伴甲亢 长期药物治疗无效或停药复发或有严重不良反应 不愿长期服药或I治疗n禁忌用于： 严重活动性突眼 合并较严重心、肝、肾、肺疾患，全身状况差 妊娠早期及晚期第29页/共49页第二十九页，编辑于星期五：二十二点 十二分。手术治疗（二）n术前应用抗甲状腺药物将甲功控制正常n甲功正常后，服用卢戈碘液23周n手术治愈率70%90% 复发率明显低于药物治疗者 （10%） 发生甲减者明显低于I治疗者（10%15%）n术后永久甲旁减、喉返神经损伤均少见第30页/共49页第三十页，编辑于星期五：二十二点 十二分。介入栓塞治疗(一)n 近年应用于临

19、床的新方法,1994年国外首例报道,我 国1997年始用于临床n 方法:经股动脉将导管送入甲状腺上动脉,缓慢注入与 造影剂相混合的栓塞剂,直至血流基本阻断.可放置罗 圈以防复发.栓塞完毕后再注入造影剂,若造影剂受阻 即表示栓塞成功.n 栓塞面积达80%90%n 疗效好、创伤性小、并发症少第31页/共49页第三十一页，编辑于星期五：二十二点 十二分。介入栓塞治疗(二)n 适用于甲状腺较大者,对抗甲状腺药物过敏或疗 效欠佳者,不能手术或I治疗者,巨大甲肿的术 前准备n 不宜用于初发者、轻度甲肿者、有出血倾向或 大血管明显硬化者 n 栓塞后可有颈前疼痛、发热、心悸、声音嘶哑 等不良反应,经23天自行

20、缓解;T3、T4可有一过 性,但不会发生甲亢危象第32页/共49页第三十二页，编辑于星期五：二十二点 十二分。Graves眼病的治疗(一)n Graves眼病(GO)又称内分泌性突眼、甲亢相关 性眼病，是Graves病常见的甲状腺外临床表现n GO是一种与GO既有关联又有区别的器官特异 性自身免疫病,其确切机理尚未完全阐明n 目前GO治疗效果欠佳,严重影响患者生存质量n 治疗目的:纠正下丘脑-垂体-甲状腺轴功能异常, 保护视力,减轻症状,改善容颜第33页/共49页第三十三页，编辑于星期五：二十二点 十二分。GO面容第34页/共49页第三十四页，编辑于星期五：二十二点 十二分。 眶内大量肌肉和脂

21、肪组织第35页/共49页第三十五页，编辑于星期五：二十二点 十二分。眼肌表现GO 正常第36页/共49页第三十六页，编辑于星期五：二十二点 十二分。 恶性眼球突出第37页/共49页第三十七页，编辑于星期五：二十二点 十二分。Graves眼病的治疗(二)n 强调对临床型、亚临床型甲亢应行有效的抗甲状腺治疗 抗甲状腺药物治疗可减轻GO 改善免疫状态 减情甲亢本身引起的眼征 手术、同位素治疗加重眼病?n 对眼病的非手术治疗与抗甲状腺治疗同时进行,手术治 疗一般应在甲功正常后进行n 充分考虑GO自发缓解的可能性 轻、中度GD约2/3自发缓解(336月) 10%加重，5%严重危害视力和损害容貌第38页/

22、共49页第三十八页，编辑于星期五：二十二点 十二分。Graves眼病的治疗(三)n 治疗方案取决于对GO严重性和活动性的评价n GO严重程度评分 程度 突眼度(mm) 复视 视神经受累 轻 1920 疲劳时出现 无症状 中 2123 凝视时出现 视力20%50% 重 23 任何时均存在 视力50% 严重突眼:1项重度指标 2项中度指标 1项中度指标+2项轻度指标第39页/共49页第三十九页，编辑于星期五：二十二点 十二分。Graves眼病的治疗(四)nGO活动性评分 临床表现 得分 眼痛、眼胀或眼球后压迫感 1 向上、向下或向两侧凝视时眼痛 1 眼睑充血、发红 1 结膜弥漫性充血 1 结膜水肿

23、 1 出现肿胀的肉阜 1 眼睑水肿 1 突眼度在13个月内增加2mm 1 近13个月内视力下降 1 近13个月内眼球活动度减少 1 得分4为活动性GO第40页/共49页第四十页，编辑于星期五：二十二点 十二分。Graves眼病的治疗(五)n 一般性治疗 维持下丘脑-垂体-甲状腺轴功能正常 祛除可控制的加重GO的危险因素n 局部保护治疗 睡眠时抬高头部 利尿剂 外出戴太阳镜 人工泪液或眼膏、水 睡眠时戴眼罩，涂眼膏 暂时缝合上下睑第41页/共49页第四十一页，编辑于星期五：二十二点 十二分。Graves眼病的治疗(六)n 糖皮质激素治疗 口服给药：大剂量，长疗程，减药期反复者再加大剂量。总有 效

24、率60%，复发不少见。同时或随后给予环孢霉素可提高 疗效 静脉给药：甲强龙间断冲击疗法，累积剂量12g，疗效显 著，适于病情严重者 局部给药：球后或结膜下注射，适于有全身性皮质激素治疗 禁忌症者 对减轻软组织炎症和视神经病变效果佳，对改善眼外肌受累 疗效可，对减轻突眼作用弱 对新发病或近期恶化的活动性GO有效率高。第42页/共49页第四十二页，编辑于星期五：二十二点 十二分。Graves眼病的治疗(七)n球后放射治疗 机理： 非特异性抗炎作用 抑制淋巴细胞 抑制成纤维细胞合成分泌葡糖胺聚糖 总有效率60% 不良反应： 病情暂时加重 放射性视网膜病 白内障 安全有效，但不用于30岁者第43页/共49页第四十三页，编辑于星期五：二十二点 十二分。Graves眼病的治疗(八)n 放疗与糖皮质激素联合治疗 较单一治疗疗效更佳 可减少单用放疗时病情暂时加重的发生率和单用糖皮 质激素治疗的复发率n手术治疗 眶内减压术是治疗严重GO的有效手段，但应严格掌握 适应症 对突眼