非天然β-氨基酸的合成

1、 本科毕业设计(论文)题 目: 非天然-氨基酸的合成 学 院: 南方学院 专 业: 高分子材料与工程 班 级: n1111023 学 号: n111102318 学生姓名： 徐海健 指导教师: 雷萌 职称: 副教授 二一四 年 十二 月 二十一 日非天然-氨基酸的合成摘 要-氨基酸因为其独特的化学性质在医药行业中有着广泛的应用，在医药开发和生物化学研究中有有着重要的用途，近些年来人们在该领域展开了很多工作，并取得了一定的进展。得到-氨基酸主要有五种方法：化学拆分、手性色谱柱拆分、Amdt-Eistert反应1、不对称合成2和酶催化合成。关 键 词：-氨基酸 化学拆分 手性色谱柱拆分 Amdt-

2、Eistert反应 不对称合成 酶催化合成Synthesis of Non-natural -Amino AcidsABSTRACT-amino acid because of its unique chemical properties in the pharmaceutical industry has a wide range of applications. In the pharmaceutical development and biochemical research have important use. In recent years,

3、 people carry out a lot of work in the field, and has made certain progress in. To obtain beta amino acids are mainly five kinds of methods: Chemical resolution、Chiral chromatographic separation、Amdt-Eistert reaction、Asymmetric synthesis、Enzyme catalyzed synth

4、esis.Key words：-amino acid Chemical resolution Chiral chromatographic separation Amdt-Eistert reaction Asymmetric synthesis Enzyme catalyzed synthesis.目 录1 前言 41.1 氨基酸概要 41.2 天然的-氨基酸 41.3 医药中应用的-氨基酸 52 获取-氨基酸的主要方法 52.1 化学拆分法 52.2 膜拆分发 62.3 手性色谱柱拆分法 62.4 酶拆分法 72.5 Arndt- Eistert 反应法 82.6 不对称合成法

5、93 -氨基酸的研究进展 10参考文献 121.前言1.1 氨基酸概要氨基酸是既有酸性，又有碱性，分子中同时含有-NH2和-COOH的两性化合物，是组成蛋白质的基本单位，被称为“生命之源”3。组成蛋白质的氨基酸有20余种。根据不同分类的方法可以分为不同类别。按照氨基酸来源的不同分类，可以分为水解蛋白氨基酸、生物合成氨基酸和化学合成氨基酸；按照氨基酸分子结构中氨基和羧基相对位置的不同分类，可以分为-氨基酸、-氨基酸、-氨基酸；按照氨基酸分子中氨基、羧基数目的不同分类，可以分为中性氨基酸、酸性氨基酸、碱性氨基酸；按照分子结构不同分类，可以分为脂肪族氨基酸、芳香族氨基酸、杂环氨基酸；按照构型和光学活

6、性分类，可以分为D-氨基酸、L-氨基酸、DL-氨基酸；按照用途分类，可以分为医药用氨基酸、食品用氨基酸、饲料用氨基酸、化妆用氨基酸和农业用氨基酸；按照氨基酸是否能在人体内合成分类，可以分为必须氨基酸和非必须氨基酸。-氨基酸作为氨基酸中重要的一种，在生活和医药合成领域起着不可替代的作用。-氨基酸与-氨基酸在结构上相似，均含有氨基和羧基末端，不同的是两个末端官能团之间有两个碳原子，就使-氨基酸的同分异构体比相应-氨基酸多，而且-氨基酸的二取代或多取代更增加了其数量。本文主要介绍-氨基酸的研究进展和主要的合成方法。1.2 天然的-氨基酸自然界中天然存在着大量的-氨基酸，它们的数量比-蛋白氨基酸还要多

7、得多4。自然界中最常见的同时又是最重要的莫过于-丙氨酸。它是肌肉组织中肌肽的组成成分。-丙氨酸同时也是合成泛酸的重要原料，泛酸的缺乏会导致生长不良、引发皮炎、损伤肾脏、引起贫血等疾病。酰胺重排也能将-氨基酸变为-氨基酸，这一改变有可能导致蛋白质功能或者活性的丧失，研究发现，老年痴呆病人的小脑中就发现了含有-氨基酸的肽。哺乳动物的新陈代谢也有-氨基酸的产生5。DNA和RNA的嘧啶碱就能够降解为-丙氨酸。一些酶催化也能将-氨基酸转化为-氨基酸。人们在一些植物或海洋生物中发现很多含有-氨基酸的肽，通常这些物质具有高生理活性。一些真菌或细菌中也有非核糖体肽合成酶，该基因能控制非核糖体肽合成酶合成-氨基

8、酸的肽6。1.3 医药中应用的-氨基酸大量含-氨基酸残基的药物已经被广泛的应用于医药行业，包括天然或非天然的-氨基酸。市场上广泛使用的抗生素里就含有大量-氨基酸残基；世界上一类最重要的抗生素-内酰胺环抗生素就可以通过-氨基酸的缩合反应制得7;部分合成药物或者合成的药物的中间体也含有-氨基酸的残基8。含有-氨基酸单元的天然化合物都显示了较强的生物活性，科学家们将含-氨基酸的天然药物做为前体，努力寻找新的模型化合物，即将前体在结构上进行一定的修饰以求达到更好的疗效。2. 获取-氨基酸的主要方法2.1化学拆分法化学拆分是合成-氨基酸的一种经典方法。将消旋的-氨基酸和手性拆分试剂反应得到一对非对映异构

9、体盐，然后根据两种非对映异构体盐在特定溶液中溶解性差异进行结晶分离。常用的酸性拆分试剂有( + ) -酒石酸，( + ) -扁桃酸，( + ) -樟脑-10-磺酸和L-( + ) -苹果酸等; 常用的碱性拆分试剂有( ) -马钱子碱，D-( ) -麻黄碱和( + ) -苯乙胺等。2008 年，Haycock 9等用苯甲醛、丙二酸和碳酸氢铵为原料合成出-氨基苯丙酸，然后经硫酸催化酯化得到-氨基苯丙酸甲酯，最后用( L) -酒石酸拆分得( S) -氨基苯丙酸甲酯。其中-氨基苯丙酸甲酯的收率39.6%，化学拆分步骤收率21%，总收率约8.4%。化学拆分的方法操作比较繁琐，需要选择合适的溶剂，拆分时要

10、有良好的晶型，拆分试剂要廉价易得、方便回收而且拆分后的非对映异构体要容易被还原为拆分前的对映体，拆分过程冗长费力，产率往往不高，光学纯度也很难达到相应的需求。李叶芝等10人以新型拆分剂R-四氢噻唑-2-硫酮-4-羧酸简称(R)-(-)-TTCA对(dl)-氨基酸酯进行手性拆分。李庆文等11报道了利用D-酒石酸拆分对羟基苯甘氨酸外消旋体,得到左旋对羟基苯甘氨酸。2.2膜拆分法膜分离主要依赖于氨基酸对映体与溶液中的金属阳离子及载有手性选择子的固定相形成三元配合物的稳定性差异,通常L-型氨基酸形成的配合物比D-型的稳定,待拆分的氨基酸外消旋体选择性吸附在手性渗透膜上,然后被吸附的氨基酸脱附,并通过浓

11、度差驱动扩散至溶液中.膜拆分包括纳滤膜拆分,液膜拆分和固膜拆分。纳滤膜拆分是一种筛分过程,在以静压差(一般为0.10.5 MPa)为推动力的作用下,原料液中溶剂和小分子溶质从高压的料液侧透过膜到低压侧,一般称为滤出液或透过液,而大粒子组分被膜(孔径在1100 nm)所阻拦,使它们在原料液中浓度增大.李书良等12采用纳滤膜分离发酵液中的谷氨酰胺,研究了谷氨酸和谷氨酰胺在不同pH条件下发酵液中的透过性.当pH=7时,纳滤膜分离谷氨酰胺的提取收率可达65%以上.营爱玲等13利用纳滤膜成功地从外消旋体中把D-苯丙氨酸和D-天冬氨酸分离出来.2.3手性色谱柱拆分法手性是自然界中的普遍特性，拥有不同构型的

12、手性药物往往会具有不同的药理、生理活性，对其单一对映体进行拆分是药物分析领域的重要内容。色谱拆分法包括气相色谱法,高效液相色谱法,薄层色谱法,快速柱色谱法,超临界流体色谱法和配体交换色谱法。由于合成药物以及生物学和医学领域对于特定结构的-氨基酸的需求，促使人们不断的去开发合成这类化合物，尤其是光学纯的-氨基酸。-氨基酸和其衍生物多肽及其它含有-氨基酸的物质常常都含有手性中心，因而存在着异构的现象。从手性化合物的药理作用来看，不同的构型产生的药理作用往往是不同的，有时其中一种有所要求的药效，而另一种构型没有药效；有时对映体中的两个化合物都有等同或者相近的药理活性；有时两种构型具有不同的药理活性，

13、如果其中的一种有药效作用，那么另一种就会有毒副反应，例如镇静剂沙利度胺，它的R-型有药效而S-型就有严重的致畸作用；最后是两种对映体药理活性相同但不相等。因此研究不同构型的对映体-氨基酸及含有-氨基酸的物质具有相当重要的意义14。迄今为止，-氨基酸对映体的分离分析主要采用色谱法，因为现代色谱分离分析技术具有快速、操作方便、成本不高等优点，在对映体的分离与测定方面显示出巨大的优越性而受到广泛重视。高效液相色谱法拆分手性化合物分为间接法和直接法两种形式152.4 Arndt- Eistert 反应从商品易得的N-保护-氨基酸通过Arndt- Eistert 反应合成来制备同系列产物B-氨基酸是一条

14、非常吸引人的路线, 因为整个反应过程并不影响羧基邻位手性碳原子的立体化学。这样如果用光学活性的-氨基酸经Arndt-Eistert反应, 最后得到的-氨基酸的手性碳原子将会保持原来的立体构型16。Arndt-Eistert 同系化只能得到3-氨基酸，侧链取代基又受到天然-氨基酸侧链的限制，加上大量使用有毒的重氮甲烷，严重限制了它的应用。新方法的建立扩大了Arndt-Eistert 同系化的应用范围。如Hughes 等以-氨基酸为底物，先通过Arndt-Eistert 得到3-氨基酸，然后再转变为2，3-氨基酸。2.5不对称合成法在自然界, -氨基酸虽然没有-氨基酸那么丰富,但也广泛存在于多肽、

15、杂环等天然次级代谢产物中。 如从蜡样芽孢杆菌Bacillus cereus 和链霉菌Streptomycessetoni 中分离得到的-氨基酸cispentacin 显示出了很好的抗菌作用。 手性-氨基酸及其衍生物还是许多药物、天然产物及-肽等的重要合成砌块。如手性的(S)-3-氨基丁内酯是生物活性分子及天然产物合成中的重要合成子, 广泛用于合成血小板集聚抑制剂、血纤维蛋白受体拮抗剂、抗炎及抗菌药等。 因此, -氨基酸的不对称合成是化学工作者研究的热点之一。 目前报道的-氨基酸衍生物的不对称合成方法主要有: 不对称Mannich 反应、不对称氮-Michael 加成、不对称催化加氢、酶催化、天

16、然手性化合物的衍生化等。与化学不对称合成方法相比, 生物催化的不对称合成方法则更为温和、高效和环境友好。研究表明, 一些生物催化反应, 如脂肪酶催化的酰胺形成反应, 青霉素酰解酶催化的酰胺水解反应也能用于合成手性的-氨基酸衍生物17。2.5.1酶催化法酶在有机化合物合成中应用的一个重要方面就是利用酶催化反应的高度立体选择性制备氨基酸及衍生物等不对称化合物。 研究表明亮氨酸脱氢酶能选择性地催化-酮酸，再经氨化还原得到-氨基酸 。酶催化方法也被用于制备对映体纯的-氨基酸。该方法主要是基于脂肪酶或酯酶对于酯, 酰胺的不对称催化水解或对于醇, 胺的催化转酯化反应18。 Tomasini 等通过酶催化水

17、解的方法将消旋的N-苯乙酰基-苯基-氨基丙酸完全拆分。其(S )和(R)异构体通过唑啉中间体, 可非对映异构选择性地制备syn-烷基-羟基-氨基酸19 。为控制立体选择性, 先将底物高非对映选择性转化为anti-烷基-氨基酸, 再并环形成唑啉, 最后唑啉再酸性醇解得到目标产物 20 。如果是在形成唑啉环后, 再在环上进行不对称烷基化, 则可以非对映选择性地制备anti-烷基-羟基-氨基酸21 。钱绍松等22研究(dl)-茶氨酸经乙酰化生成(dl)-N-乙酰基茶氨酸,然后利用米曲霉氨基酰化酶拆分(dl)-N-乙酰基茶氨酸得L-茶氨酸,收率85%,光学纯度为98%ee.闫博等23研究了以(dl)-

18、苯丙氨酸为原料经D-氨基酰化酶制备D-苯丙氨酸,拆分收率可达97%.黄冠华等24用固定化青霉素酰化酶(IPA2750)对(dl)-N-苯乙酰基苯丙氨酸的选择性水解拆分(dl)-苯丙氨酸.D-N-苯乙酰基苯丙氨酸收率63%,光学纯度99%ee。敬炳文25利用氨基酰化酶拆分法应用于多种卤代烃获得（S）-2-氨基丁酸，并将未被水解的(R）-N-乙酰-2-氨基丁酸用适当的方法进行消旋化处理的到外消旋的2-氨基丁酸，从而实现其动态动力学拆分，其产率达到71.9%。陆玉兵26用-氨基酸酰化酶催化外消旋的N-酰基-氨基酸水解，使得（R)-构型的酰化氨基酸脱酰胺基，而（S）-构型的不被水解，再经一定的处理，分

19、别得到（S）-构型和（R）-构型的-氨基酸。已经有许多的合成方法报道, 但真正高效, 高立体选择性的方法仍然是有限的。特别是立体选择性地合成多取代(-取代、-取代)-氨基酸仍是未很好解决的问题.因此, -氨基酸的不对称合成为有机合成方法学研究提供了有意义且具有挑战性的课题。酶催化始终是制备含氨基酸的手性化合物最主要的方法之一，由于它的专一性、高效性，使化学反应加速几个数量级，已受到更多的关注。2.5.2天然手性化合物的衍生化利用天然易得的对映体纯化合物为起始原料,通过常规的有机合成方法进行转化,是合成-氨基酸的重要方法。光学纯的天然-氨基酸由于较易得到,常被用作合成-氨基酸的起始原料。通过Ar

20、ndt-Eistert反应,可方便地将-氨基酸转化为增一碳的同系物-氨基酸。例如Seebach等报道将N-Boc保护的-氨基酸与氯甲酸乙酯在三乙胺作用下转化为混合酸酐,再与重氮甲烷作用得到-重氮酮,经Wollf重排得相应的-氨基酯 27。由于Wollf重排反应的构型保持,因此从光学纯的-氨基酸可以得到相应的光学纯的-氨基酸。2.5.3应用手性辅基控制的不对称合成应用手性辅基进行不对称诱导是合成光学纯-氨基酸的又一个重要方法。在手性辅基的存在下由碳亲核试剂对C N 双键化合物的加成形成-氨基酸中的手性中心.这类反应中有烯醇酯与亚胺的反应, 或醛、胺、酯三组分Mannich 反应等。手性辅基可接在

21、烯醇酯或亚胺上, 也可两个合成子同时带有手性辅基。最近Badia 等报道了以(S , S)-(+)-Pseudoephdrine 作为手性辅基形成的酰胺(1) , 在LDA作用下形成的手性烯醇酯对亚胺进行亲核加成, 高选择性高收率地得到(2R , 3S )-, -双取代的-氨基酸(3)。2.5.4 Mannich 反应叠氮化合物对 ,-不饱和羧酸的 Michael 加成反应广泛地应用于 -氨基酸的合成.。Pang 等研究人员采用此方法合成-三氟甲基-氨基酸28。首先,，用 -三氟甲基重氮乙酸甲酯制备了 ,-不饱和羧酸酯， 随后采用叠氮化钠对其进行 Michael 加成再还原, 得到消旋的-三氟

22、甲基-氨基酸 。此方法是合成非手性 -三氟甲基-氨基酸的基本方法。Fustero 等29报道了以 -氨基酸为砌块合成多肽的方法。其中 -三氟甲基-氨基酸片断是通过苄胺对 ,-不饱和羧酸酯的Michael加成和氢化脱苄获得. 以手性 -氨基酸片段控制不对称 Michael 加成反应的立体选择性, 以两步 95%的收率, 较好的对映选择性得到 -三氟甲基-氨基酸片断 。 此方法操作简易, 是合成手性 -三氟甲基-氨基酸片断有效方法。2.5.5 不对称催化加氢催化不对称加氢得到的是2-，3-氨基酸。它原子经济，顺反烯胺都可以作为底物，和Mannich反应相比催化载体用量少，且非常容易工业化。催化不对

23、称加氢一般都以-酮酯为原料，主要有以下三种线路：（1）酮酯先催化加氢为手性-羟基酯，然后在羟基上引入易离去基团 ，再用亲核性的氮源取代30。（2）-酮酯先烯胺化，再用乙酰基保护起来后催化加氢，最后脱保护得-氨基酸（3）-酮酯直接还原氨化。因为直接还原氨化有-羟基酯副产物，加入钌二醋酸盐能阻止-羟基酯生成313. -氨基酸的研究进展于吉攀32等人综述了手性辅基诱导、酶手性拆分和手性催化剂催化三种方法利用不对称合成法合成光学活性的-氨基膦酸（酯）和亚膦酸（酯）的研究进展。-氨基膦酸作为 -氨基酸的含磷类似物, 是近几十年发展起来的有机磷化学研究的重要组成部分。人们对其生物活性进行了广泛的研究, 发

24、现其具有抗菌活性、酶抑制活性、催化抗体活性和 HIV 蛋白酶抑制活性等多种生物活性。 目前已经发展多种有效方法用于 -氨基膦酸(酯)和亚膦酸(酯)的不对称合成, 特别是手性诱导不对称 -氨基膦酸(酯)方法已经发展得相当成熟, 但是该方法需要大量的手性诱导试剂, 在应用上受到较大限制.近年来催化不对称合成 -氨基膦酸(酯)和亚膦酸(酯)显示出其独特的优越性, 催化剂用量少、对映选择性高. 随着研究工作的进一步深入, 性能更加优良、普适性更好的手性催化剂必将不断涌现, 满足人们在医药、生化方面对光学活性 -氨基膦酸(酯)和亚膦酸(酯)的需求。赵苏林33研究了多种-氨基酸的合成方法，它主要采用Rod

25、ionov法进行合成，即以不同类型的醛和丙二酸、乙酸铵作为原料来合成-氨基酸。研究发现反应原料比、反应温度、反应时间、反应溶剂、操作方式等反应条件的变化都会对Rodionov法合成-氨基酸有所影响。实验结果表明，通过改进溶剂和操作方法会提高产率。陈峰34对-氨基酸的合成以及对其手性体的拆分进行了研究。他用一锅法合成了6种-氨基酸的消旋体，其中五种为苯环的-氨基酸，一种为噻吩-氨基酸。他采用加入等量丙二酸和两倍量乙酸铵在一体积的乙醇中回流，产物从溶液中析出，这一方法的改进提高的产品的产率。采用商品的配体交换色谱柱对其进行拆分，并对拆分过程中的色谱条件进行了优化，考察了流动相中中心铜离子的浓度、流

26、动相中甲醇的含量、流速和 pH 对手性分离的影响。许景刚35等研究了以氰基乙酸乙酯作为原料，然后在强碱作用下和溴丙烷两次烷基化反应制得2-氰基-2丙基-戊酸乙酯；再以该产物作为原料将其氰基用镍催化还原为氨基制得2-氨甲基-2丙基-戊酸乙酯；最后经水解合成2,2-二丙基-丙氨酸，收率37.4%，其结构经过1H NMR验证。曾伟川36研究了以肉桂酸甲酯为原料，考察了不同催化剂和反应条件下酯交换的转化率。研究发现：对甲苯磺酸是一种合适的催化肉桂酸甲酯酯交换的催化剂。通过对其条件优化，伯醇和仲醇的酯交换能够很彻底的进行。叔丁醇的酯交换效果不好。以米氏酸为原料，通过醇解，Knoevenagel 反应两步

27、可方便的制得肉桂酸叔丁酯。氨水通过 Michael 反应加成到,不饱和酯上就可以直接得到-氨基酸酯。研究发现：位取代基的电负性对该反应有很大影响。腾汉兵37把廉价的L-天冬氨酸作为原料,成功设计合成了3个侧链带脲基的Boc保护的新的-氨基酸。在分别对L-天冬氨酸的-位羧基和氨基保护后,将其-位羧基转化为酰基叠氮,该酰基叠氮经Curtius重排,成功得到合成脲的重要中间体异氰酸酯。王全国38等研究了环状 -内酰胺和 -氨基酸单一对映体的直接和间接酶法制备。直接酶法制备就是通过酶催化使 -内酰胺对映选择性地发生开环反应，而间接酶法是通过脂肪酶催化使 ,N-羟甲基 -内酰胺发生不对称酰化反应或者使相

28、应的酯衍生物水解，从而得到相应的-氨基酸及其衍生物。詹家荣39等研究了以苯环2-位分别为甲基、氯、氟取代的N-Fmoc-L-苯丙氨酸为原料,以三甲基硅重氮甲烷替代重氮甲烷,通过Arndt-Eistert反应合成相应有光学活性的高一级的N-Fmoc-L-高苯丙氨酸的新方法。三甲基硅重氮甲烷反应结果与用重氮甲烷反应结果40进行对比，产物-氨基酸颜色、熔点等均一致。而且三甲基硅重氮甲烷是液体，在绝大数有机溶剂中稳定，在中性及碱性水溶液中也不受影响，但见光迅速分解。近些年詹家荣等人在从事非天然手性氨基酸的合成研究，其中主要以-氨基酸的研究为主4144，其主要方案是从天然有光学活性的-氨基酸出发，经过A

29、mdt-Eistert反应合成高一级的保持光学活性的-氨基酸。该方法具有产率高、步骤短、反应过程中构型基本保持的优点，唯一的不做就是使用了高毒、易爆的重氮甲烷。刘发明45等进行了微波辅助法合成-氨基酸的研究。他们利用天然手型源L-天冬氨酸为起始物，经过氨基酸保护，成环，傅克反应，得到手性-氨基酸。整个合成工艺简单、高效，与传统合成手性-氨基酸的几种方法相比，避免了使用过度金属，避免了色谱柱的拆分成本高、拆分量小的缺点。而且成环这一步，既可以通过甲苯高温回流又可以通过微波辅助反应制得，具有高效、环保的优点。参考文献：1王娟芸，蒋毅，谢建川 孔雀石催化合成1，4 丁炔二醇的研究C.成都: 全国第1

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