细胞因子临床应用上海市六人民医院李志强ppt课件

1、细胞因子的临床运用细胞因子的临床运用上海市第六人民医院上海市第六人民医院 李志强李志强根据细胞因子的主要功能可将临床根据细胞因子的主要功能可将临床运用的细胞因子分为四大类：运用的细胞因子分为四大类：抗病毒及抑制细胞生长制剂，抗病毒及抑制细胞生长制剂，IFN aIFN a、b b、g g 三类，还有亚类。三类，还有亚类。调控细胞生长制剂调控细胞生长制剂IL-1IL-1至至IL-12 IL-12 。特异性调控细胞的生长制剂，特异性调控细胞的生长制剂，如髓系细胞生长因子，包括如髓系细胞生长因子，包括IL-3IL-3、GM-CSF GM-CSF 、G-CSFG-CSF、M-CSFM-CSF、EPO T

2、POEPO TPO等。等。抑制细胞生长或直接杀伤细抑制细胞生长或直接杀伤细胞的才干制剂，胞的才干制剂，TNFTNF等。等。一、粒细胞集落刺激因子一、粒细胞集落刺激因子 在骨髓造血干细胞进展分在骨髓造血干细胞进展分化、增殖过程中，需求造血因子化、增殖过程中，需求造血因子是集落刺激因子简称是集落刺激因子简称CSF)CSF)。包。包括：括：粒细胞集落刺激因子、粒细胞集落刺激因子、粒细胞粒细胞- -巨噬细胞集落刺激因子、巨噬细胞集落刺激因子、巨噬细胞集落刺激因、巨噬细胞集落刺激因、白细胞介素白细胞介素3 3 等。等。G-CSFG-CSF较特异地作用于粒细胞和较特异地作用于粒细胞和巨噬细胞的前驱细胞巨噬

3、细胞的前驱细胞( (简称简称CFU-CFU-GM)GM)。促进其增殖及分化，促进其增殖及分化，添加中性粒细胞计数，添加中性粒细胞计数，促进中性粒细胞游走、吞噬及促进中性粒细胞游走、吞噬及杀菌才干。杀菌才干。 人人G-CSFG-CSF基因位于基因位于1717号染色体号染色体q21-q22q21-q22上。上。 G-CSF G-CSF 由单核巨噬细胞、血管由单核巨噬细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、骨髓间质内皮细胞、成纤维细胞、骨髓间质细胞、中性粒细胞产生。细胞、中性粒细胞产生。G-CSF G-CSF 对其靶细胞具有以下作用：对其靶细胞具有以下作用：1 1对多能造血干细胞的作用：对多能造血干细胞的作

4、用： 缩短多能造血干细胞的静止期缩短多能造血干细胞的静止期(Go (Go 期期) )，诱导其进入细胞周期，诱导其进入细胞周期，与与IL-3IL-3作用叠加，促进干细胞集落作用叠加，促进干细胞集落的构成。的构成。2 2对粒细胞、巨噬细胞系前驱细对粒细胞、巨噬细胞系前驱细胞胞 ( CFU-GM) ( CFU-GM) 的作用：的作用：骨髓粒细胞系的早幼粒细胞，促骨髓粒细胞系的早幼粒细胞，促进其增殖、分化及成熟；进其增殖、分化及成熟；提高中性粒细胞碱性磷酸酶提高中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP) (NAP) 活性；活性；促进中性粒细胞及干细胞释放于促进中性粒细胞及干细胞释放于外周血中。外周血中。3 3提高

5、中性粒细胞机能作用：提高中性粒细胞机能作用： G-CSF G-CSF 在加强对成熟红细胞补体在加强对成熟红细胞补体(C3b) (C3b) 受体膜表达；受体膜表达；提高对外来异物的粘着才干。提高对外来异物的粘着才干。4 4对单核细胞的作用：对单核细胞的作用： G-CSFG-CSF可诱导单核细胞的游可诱导单核细胞的游走。走。5 5对血管内皮细胞的作用：对血管内皮细胞的作用： 诱导血管内皮细胞的游走诱导血管内皮细胞的游走及增殖，与组织的修复相关。及增殖，与组织的修复相关。粒细胞巨噬细胞集落激因子粒细胞巨噬细胞集落激因子(GM-CSF)(GM-CSF)是由是由T T细胞、单核巨噬细胞、内皮细胞、细胞、

6、单核巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞受抗原刺激诱导产生的。成纤维细胞受抗原刺激诱导产生的。 GM-CSFGM-CSF还具有对前成红细胞系的前驱还具有对前成红细胞系的前驱细胞细胞(BFU-E)(BFU-E)的刺激作用及对巨核细胞的刺激作用及对巨核细胞系驱细胞的刺激作用系驱细胞的刺激作用(Meg-CSF)(Meg-CSF)。 GM-CSF GM-CSF是以较未成熟的前驱是以较未成熟的前驱细胞为靶细胞的造血因子，较细胞为靶细胞的造血因子，较之之G-CSFG-CSF更广泛的生物作用。但更广泛的生物作用。但对中性粒细胞系的作用，仍以对中性粒细胞系的作用，仍以G-CSFG-CSF特异而且迅速。特异而且迅速。

7、运用于运用于添加造血干细胞移植时中性粒细胞计添加造血干细胞移植时中性粒细胞计数。数。恶性肿瘤化放疗法恶性淋巴瘤、急恶性肿瘤化放疗法恶性淋巴瘤、急性白血病、肺癌、卵巢癌等所致的中性白血病、肺癌、卵巢癌等所致的中性粒细胞减少症；性粒细胞减少症；骨髓增生异常综合症、再生妨碍性贫骨髓增生异常综合症、再生妨碍性贫血时中性粒细胞计数减少；血时中性粒细胞计数减少；先天性、特发性中性粒细胞减少症。先天性、特发性中性粒细胞减少症。二、干扰素二、干扰素 1957 1957年年IssacsIssacs和和LindenmannLindenmann用流感病毒干扰鸡胚绒毛尿囊膜用流感病毒干扰鸡胚绒毛尿囊膜细胞，产生一种能

8、使未受过感染细胞，产生一种能使未受过感染的细胞产生对病毒有抵抗才干的的细胞产生对病毒有抵抗才干的蛋白，故命名为干扰素蛋白，故命名为干扰素( (简称简称IFN)IFN)。根据抗原特异性和分子构造将其根据抗原特异性和分子构造将其分为分为、 三大类，由于三大类，由于干扰素的核苷酸与氨基酸的顺序干扰素的核苷酸与氨基酸的顺序不一，又可分为多种亚型。不一，又可分为多种亚型。 干扰素基因位于干扰素基因位于9 9号染色体。号染色体。干扰素基因位于干扰素基因位于9 9号染色体。号染色体。干扰素基因位于干扰素基因位于6 6号染色体上。号染色体上。干扰素的作用：干扰素的作用：1激活了几种阻止病毒蛋激活了几种阻止病毒

9、蛋白合成的酶。白合成的酶。2由于干扰素的由于干扰素的mRNA，从而影响病毒在细胞内复制增从而影响病毒在细胞内复制增殖。殖。3激活了淋巴细胞非特异激活了淋巴细胞非特异性细胞毒作用，激活性细胞毒作用，激活NK细胞。细胞。4 4巨噬细胞被激活，对肿瘤细胞巨噬细胞被激活，对肿瘤细胞有细胞毒作用。有细胞毒作用。5 5调理主要组织相容复合物调理主要组织相容复合物(MHC)(MHC)的抗原表达，调理的抗原表达，调理T T淋巴细胞对外来淋巴细胞对外来抗原的识别。抗原的识别。干扰素对造血的影响干扰素对造血的影响干扰素能抑制髓系细胞集落构成、干扰素能抑制髓系细胞集落构成、B B淋巴细胞的增殖以及髓系细胞的淋巴细胞

10、的增殖以及髓系细胞的分化；分化；干扰素能激活巨噬细胞、淋巴细干扰素能激活巨噬细胞、淋巴细胞和自然杀伤细胞胞和自然杀伤细胞NKNK细胞，刺细胞，刺激产生白细胞介素激产生白细胞介素ILIL1 1。干扰素能影响血小板衍化生长干扰素能影响血小板衍化生长因子，转移生长因子和表皮生长因子，转移生长因子和表皮生长因子的作用，从而影响纤维原细因子的作用，从而影响纤维原细胞的增生。胞的增生。 抑制骨髓网硬蛋白纤维化。抑制骨髓网硬蛋白纤维化。实验研讨证明实验研讨证明低浓度干扰素可刺激造血，低浓度干扰素可刺激造血，是经过促进人外周血单个核细是经过促进人外周血单个核细胞分泌克隆刺激因子胞分泌克隆刺激因子CSFCSF；

11、高浓度干扰素那么可抑制造高浓度干扰素那么可抑制造血，能够是阻滞祖细胞以下阶血，能够是阻滞祖细胞以下阶段细胞的成熟、分化。段细胞的成熟、分化。例如：运用干扰素后导致血细胞下降，例如：运用干扰素后导致血细胞下降，停用干扰素后停用干扰素后24247272小时可恢复，在小时可恢复，在如此短时间内恢复提示能够存在白细如此短时间内恢复提示能够存在白细胞在体内重新分布有关。胞在体内重新分布有关。 普通运用干扰素后，外周血象在普通运用干扰素后，外周血象在部分病例有所下降，其程度与剂量、部分病例有所下降，其程度与剂量、疗效呈正相关。疗效呈正相关。可引起血象下降剂量为每日可引起血象下降剂量为每日每公斤体重每公斤体

12、重104105单位以上。单位以上。干扰素对造血抑制最敏感的干扰素对造血抑制最敏感的是：是：粒细胞、其次是血小板，而对粒细胞、其次是血小板，而对红细胞的抑制造用最弱。红细胞的抑制造用最弱。具有可逆性。具有可逆性。干扰素临床运用干扰素临床运用 血液系统疾病的治疗中，包括：血液系统疾病的治疗中，包括：毛细胞白血病；慢性髓细胞性白细胞；毛细胞白血病；慢性髓细胞性白细胞；非霍奇金淋巴瘤；多发性骨髓瘤；骨非霍奇金淋巴瘤；多发性骨髓瘤；骨髓增生异常综合症；真性红细胞增多；髓增生异常综合症；真性红细胞增多；B B细胞型慢性淋巴细胞白血病；骨髓纤细胞型慢性淋巴细胞白血病；骨髓纤维化伴髓外化生者等。维化伴髓外化生

13、者等。干扰素的毒性和副作用干扰素的毒性和副作用严重程度与剂量和用药次数相关。严重程度与剂量和用药次数相关。个体差别。个体差别。自限性。自限性。一小剂量干扰素可引起发热反一小剂量干扰素可引起发热反响，有时伴有轻度寒战和肌肉痛、响，有时伴有轻度寒战和肌肉痛、头痛、关节痛、疲劳感等，普通注头痛、关节痛、疲劳感等，普通注射后射后2 24 4小时出现，常见于初次用小时出现，常见于初次用药后。药后。二精神抑郁、嗜睡、健忘、偏二精神抑郁、嗜睡、健忘、偏头痛。头痛。三厌食，恶心等消化系统病症，最三厌食，恶心等消化系统病症，最终导致体重下降。终导致体重下降。四常伴心动过速，故心功能不全的四常伴心动过速，故心功能

14、不全的患者运用干扰素就有能够发生充血性心患者运用干扰素就有能够发生充血性心衰的危险，特别是在延伸运用时间后易衰的危险，特别是在延伸运用时间后易于发生。然而，干扰素对心肌细胞无直于发生。然而，干扰素对心肌细胞无直接作用。接作用。五白细胞数减少是最常见的副作用，五白细胞数减少是最常见的副作用，但停药后可很快自行恢复。但停药后可很快自行恢复。六蛋白尿是最常见泌尿系统病症，六蛋白尿是最常见泌尿系统病症，但与剂量无关。但与剂量无关。七干扰素是一种蛋白质，具有免疫七干扰素是一种蛋白质，具有免疫原性，可引起抗体产生。原性，可引起抗体产生。 临床上，肿瘤复发与干扰素中和抗临床上，肿瘤复发与干扰素中和抗体的构成

15、有关。运用重组干扰素发生这体的构成有关。运用重组干扰素发生这种情况时，可该用天然干扰素可使肿瘤种情况时，可该用天然干扰素可使肿瘤重新缓解。重新缓解。 三、促红细胞生成素三、促红细胞生成素 促红细胞生成素促红细胞生成素EPOEPO是第是第一个被发现的造血刺激因子，是一个被发现的造血刺激因子，是调理红细胞生成的主要激素。调理红细胞生成的主要激素。 19771977年年MiyakaMiyaka等从人尿中胜等从人尿中胜利地分别纯化利地分别纯化EPOEPO，但天然含量，但天然含量较少。较少。 19851985年经过基因重组在哺乳年经过基因重组在哺乳动物细胞中获得了高效表达。动物细胞中获得了高效表达。 重

16、组重组EPOEPOrhEPOrhEPO与天然与天然EPOEPO的的构造和生物学作用类似。构造和生物学作用类似。 EPOEPO基因位于基因位于7 7号染色体。号染色体。 EPO EPO经过作用于前期成红细经过作用于前期成红细胞的前驱细胞胞的前驱细胞BFUBFUE E和后期和后期成红细胞的前驱细胞成红细胞的前驱细胞CFUCFUE E的增殖和分化，调理和维持体内的增殖和分化，调理和维持体内血中红细胞数，而血中红细胞数，而EPOEPO的结合量的结合量又随着细胞的成熟而直线上升。又随着细胞的成熟而直线上升。 贫血的患者在运用贫血的患者在运用EPOEPO后，骨髓中后，骨髓中的的BFUBFUE E数量明显添

17、加，而且数量明显添加，而且DNADNA合效合效果率也提高。果率也提高。 肾衰晚期的患者在运用肾衰晚期的患者在运用EPOEPO后，血后，血小板数量普遍添加。小板数量普遍添加。临床运用临床运用肾性贫血疗效非常一定，是一种替代肾性贫血疗效非常一定，是一种替代治疗。治疗。非肾性贫血包括非肾性贫血包括: : 骨髓增生异常综合骨髓增生异常综合症症MDSMDS, , 再生妨碍性贫血再生妨碍性贫血AAAA多多发性骨髓瘤发性骨髓瘤MMMM, ,非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤NHLNHL造血干细胞移植，实体肿瘤性造血干细胞移植，实体肿瘤性贫血等。贫血等。四、血小板生成素四、血小板生成素TPOTPO的产生部位现较公认

18、的器的产生部位现较公认的器官为肝、肾、大脑。官为肝、肾、大脑。TPOTPO既有刺激巨核细胞增殖作既有刺激巨核细胞增殖作用，又有促进巨核细胞成熟产用，又有促进巨核细胞成熟产生血小板的功能。生血小板的功能。 在临床治疗任务中，血小板减在临床治疗任务中，血小板减少，到目前为止只能依赖输注血少，到目前为止只能依赖输注血小板浓缩液或单采血小板。小板浓缩液或单采血小板。 多人份血小板浓缩液注极易引多人份血小板浓缩液注极易引起产生抗血小板抗体，导致输血起产生抗血小板抗体，导致输血反响。另外，又可抑制内源性反响。另外，又可抑制内源性TPOTPO产生，延缓血小板恢复。产生，延缓血小板恢复。TPOTPO的分子生物

19、学特性的分子生物学特性产生部位：肝、肾脏、大脑等。产生部位：肝、肾脏、大脑等。内源性内源性TPOTPO：人：人TPOTPO基因位于基因位于3 3号染色号染色体，相对分子质量为为体，相对分子质量为为3636103103。 基因重组基因重组TPOTPO：经酶切及糖基化等加：经酶切及糖基化等加工修饰，由工修饰，由332332个氨基酸的组成，相个氨基酸的组成，相对分子质量为对分子质量为60-70 60-70 103 103。 TPO的作用机理的作用机理诱导造血干细胞诱导造血干细胞 向巨核细胞分化；向巨核细胞分化；刺激巨核细胞增殖和核内复制；刺激巨核细胞增殖和核内复制； 添加巨核细胞的胞浆底物，最终构添

20、加巨核细胞的胞浆底物，最终构成碎片；成碎片；促进血小板的生成；促进血小板的生成；释放功能性循环血小板。释放功能性循环血小板。TPO的主要作用的主要作用TPOPtateletTPOIL-11EPOMegakaryocyteTPOIL-3EPOMeg-Progenitor cellSCFSCFIL-3GM-CSFTPOIL-1IL-3IL-6Flt3SCFGM-CSFTPOCFU-MegCFU-GEMM临床研讨临床研讨肿瘤放化疗诱发的严重血小板减少肿瘤放化疗诱发的严重血小板减少大剂量化疗配合外周血干细胞发动大剂量化疗配合外周血干细胞发动自体骨髓移植血小板的发动自体骨髓移植血小板的发动慢性血小板减少

21、慢性血小板减少HIVHIV、 ITP ) ITP )肝脏疾病肝脏疾病特比澳TPO)三期临床实验接受化疗的恶性淋巴瘤、支气管肺癌患者或其它实体肿瘤患者;诱导缓解后接受稳定治疗的急性白血病。ITP慢性难治性ITP患者病程6个月；经正规糖皮质激素和达那唑、免疫抑制剂治疗或脾切除术无效；血小板计数30109/L。期临床实验的结论期临床实验的结论有效性有效性减低血小板下降程度和增高血小板恢复程度；减低血小板下降程度和增高血小板恢复程度；加速血小板计数恢复速度；加速血小板计数恢复速度；减少化疗后输注血小板次数和数量。减少化疗后输注血小板次数和数量。特比澳可一过性升高特比澳可一过性升高ITP患者的血小板计数

22、，并能维持一段患者的血小板计数，并能维持一段时间。时间。平安性平安性不良反响轻，平安性较好。不良反响轻，平安性较好。 个别患者可出现一过性滴低度抗个别患者可出现一过性滴低度抗TPO抗体，该抗体不具有抗体，该抗体不具有中和中和TPO的活性。的活性。对对Hb、WBC、肝肾功能无明显影响。对血小板形状、聚、肝肾功能无明显影响。对血小板形状、聚集功能和凝血功能无明显影响。集功能和凝血功能无明显影响。五、肿瘤坏死因子五、肿瘤坏死因子 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子TNFTNF是由是由激活的巨噬细胞产生，且在体内激活的巨噬细胞产生，且在体内外可以特异性杀伤某些肿瘤细胞，外可以特异性杀伤某些肿瘤细胞，而对正常细胞不起作用。而对正常细胞不起作用。巨噬细胞产生的命名为巨噬细胞产生的命名为TNFTNF；淋巴细胞产生的命名为淋巴细胞产生的命名为TNFTNF。 TNF TNF 和和二者具有共同受体，二者具有共同受体，生物活性类似，它们的基因定位于第生物活性类似，它们的基因定位于第6 6号染色体短臂。号染色体短臂。 TNFTNF 能激活中性粒细胞的吞噬能激活中性粒细胞的吞噬功能和粘附在内皮细胞上的才干；还能功能和粘附在内皮细胞上的才干；还能使各种细胞诱生使各种细胞诱生GMGMCSFCSF，对体外培育，对体外培育的各种造血祖细胞呈剧烈的抑制造用。的各种造血祖细胞呈剧烈的抑制造用。