生物防疫系统

1、免疫(immune),来自拉丁文immunis，是免除服役、免除课税的意思。免疫最初的概念来自对于微生物防治的认识和实践，简单的讲是抵抗疾病的机制。具体地说，免疫是机体的一种生理反应，当抗原性物质进入机体后，机体能识别“自己”和“非己”，并发生特异性的免疫应答，排除抗原性的非己物质，或被诱导而处于对这种抗原物质呈不活化状态。免疫是作为机体的特异性防护机制，它的特点是能识别自身和外物，把病原体、移植器官、肿瘤细胞等看作是“非己”进行清除，同时在清除过程中能够记住这些异己，待这些物质再次进入机体时，能迅速将它们清除。免疫的功能：免疫防御：防御病原微生物的感染。超敏反应 免疫缺陷病免疫稳定：清除损伤

2、和衰老的细胞，维持机体生理平衡 自身免疫性病 免疫监视：防止细胞癌变或持续性感染，肿瘤、败血症对免疫的认识起初来自实践，下面简单介绍一下免疫的历史：很早以来，人们就知道用"以毒攻毒"的方法防治诸如天花等传染病。我国医书记载，宋朝（11世纪）初年就已用种痘的方法预防天花，但种的不是牛痘而是人痘。当时用天花病人的痘痂阴干研细作伪抗原，进入人体后引起人体产生抗体。但由于人痘是天花的病原，当时还不了解"弱化疫苗"的道理，种入的人痘（疫苗）常因弱化不够而引起小儿强烈反应，几乎和第一次发天花相似。所以种人痘有较大的危险。  18世纪末，英国医生真

3、纳（Jenner，1774-1823年）发明了用种牛痘的方法防治天花。当时，欧洲天花流行。真纳注意到牛奶厂的女工经常和患牛痘的乳牛接触，她们手上可出牛痘脓泡，但在天花流行时，却从不感染天花。根据多年的观察，真纳设想，人体感染了牛痘可能就获得了抵抗天花的能力。于是，1796年在伦敦行医时做了大胆的尝试：他用针尖沾上感染了牛痘的女工手上的痘脓，划到一个小孩的皮肤上。2个月后，他给这个小孩接种天花的病原材料，小孩安然无恙。由此可见，接种牛痘果然能使小儿获得对天花的免疫能力。真纳的免疫疗法实行了18个月，伦敦天花的发病率下降了2/3以上。伦敦人民大悦，排队接受种痘。真纳的工作开创了免疫疗法的先河。19

4、78年，世界卫生组织（World Health Organization,WHO）宣布，经过长期的奋斗，人类终于消灭了天花！这是对真纳工作的最高奖赏。  在真纳时代，人们还不知到传染病的微生物病原。19世纪70年代，德国的科霍（Koch，1843-1910年）和法国的巴斯德（Pasteur，1822-1895年）在培养细菌等实验中发现，有些细菌经过多次传代培养后，失去了致病能力。巴斯德用鸡霍乱做实验，发现失去致病能力的、"弱化的"（attenuated）细菌虽然不能致病，但却能使寄主免疫。当时欧洲畜牧业正在为一种传染病-炭疽病（anthrax）所困扰。牛、羊等牲畜

5、成群死亡。巴斯德从病畜血中分离出致病菌（Bacillus anthracis），并在实验室中培养。他用高温处理细菌，使之弱化，将弱化的细菌注射到健康的羊体内，羊出现一些轻微的症状，但同时却获得了免疫力而不再感染炭疽病。当时人们对此种疗法持高度怀疑的态度。于是，巴斯德邀请社会上有影响的人到现场参观他的实验。给25只健康羊注射弱化病原，另25只健康羊不注射（对照）。几周之后，他邀请这些人再到现场，看他给这50只羊一一注射足以致病的未弱化的强病毒原细菌。几天后，注射过弱化病原的羊全部正常生长，而未曾注射弱化病原的健康羊全部发病死亡。巴斯德接着又进行狂犬病（Rabies）的治疗实验。狂犬病是当时最可怕

6、的传染病之一，死亡率达100%，病原是一种病毒。在巴斯德时代，人们还不知到病毒的存在。巴斯德只是根据经验，深信狂犬病必有微生物病原。他将一只狂犬的唾液注射给兔，兔果然发生了狂犬病。兔死后，他将死兔的脑和脊髓晾干，研成末，放到水中，使之弱化而成疫苗（vaccine）。他给狗注射弱化疫苗，狗果然获得了对狂犬病的免疫力。后来，一男孩被患狂犬病的狗咬伤，不治必死。巴斯德给这个男孩多次接种弱化病毒，希望在潜伏期过去以前能使他产生抵抗力，男孩果然平安无事。至今，巴黎的巴斯德研究所还保留着他的工作室和他治愈的第一个狂犬病患儿的塑像。但是，限于当时的科学发展水平，巴斯德这位伟大的生物学家还不可能明白病原引起免

7、疫的机制。这是他留给后人的研究课题。免疫的研究是从人体及家畜、家禽疾病防治方面开始的，现在已经大大扩展，许多生命过程都与免疫有关。生物体的内稳态，肿瘤细胞的监视（surveillance）以及细胞的相互识别，生物的进化等问题都可通过免疫的研究取得有益的资料。 13.2  固有性免疫和获得性免疫现代生命科学导论  生物体防卫系统 动物具有清除来自空气、食物和水体中许多危险的病毒、细菌和其他病原体的入侵，以及清除体内基因突变而产生的肿瘤细胞的能力，这是它们实现防卫功能、维持内环境稳定（homeostasis）所不可缺少的。动物体抵御感染而使自己免患疾病的应答反应称为免疫。当抗原

8、物质（如病原体、分子等）侵入机体后激发免疫细胞，并使其活化、应答和效应的过程称免疫应答。免疫应答可分为固有性免疫（也称非特异性免疫）和获得性免疫（也称特异性免疫）两种类型。动物体的防卫线 固有性防卫机制获得性防卫机制第一道防线第二道防线第三道防线皮肤吞噬细胞、NK细胞淋巴细胞粘膜抗菌蛋白抗体皮肤及粘膜分泌物炎症应答固有性免疫是指机体先天的、固有的，是种系发育、进化过程中形成，经遗传获得。它并不专门针对某一种病原体。获得性免疫可以特异地识别及有选择地清除外来的病原体和。它是受病原体感染或接种疫苗而获得的免疫。获得性免疫具有特异性、多样性、记忆性、识别自我/非我四个明显特征。图13-2-1 固有性

9、防卫机制获得性免疫不能独立于固有性免疫而存在，吞噬细胞，尤其是其中的巨噬细胞与激活获得性免疫应答有密切关系；同时，在获得性免疫应答中产生的许多可溶性免疫活性因子可以增强这些吞噬细胞的活性。通过精细地调整获得性免疫应答和固有性免疫应答间的作用，可使之协调地、有效地清除外来入侵者。例如，炎症反应的主体是固有性免疫，一般由吞噬细胞释放的免疫活性因子以及血管渗出的巨噬细胞、嗜中性粒细胞协同作用杀伤病原体。发生炎症反应时，免疫活性因子可以吸引免疫细胞到炎症部位发生获得性免疫应答，以调整炎症反应的强度。13.3  淋巴器官、组织和细胞 现代生命科学导论  生物体防卫系统 窗体顶端

10、60;    窗体底端     免疫系统(immune system)在解剖学上是由淋巴器官和淋巴组织构成；在功能上是各种免疫细胞协同作用的系统。    淋巴器官按功能不同可分为中枢淋巴器官，和外周淋巴器官及组织两类。    中枢淋巴器官包括骨髓(bone marrow)、胸腺(thymus)和鸟类的法氏囊(bursa of Fabricius)。它是免疫细胞发育为成熟的免疫功能细胞的场所。    外周淋巴

11、器官包括淋巴结、脾脏、扁桃体及弥散的淋巴组织，是成熟淋巴细胞与抗原接触、执行免疫应答功能的场所。     (点击图中器官或文字可跳至相应链接) 图13-3-1 免疫器官和组织 13.3  淋巴器官、组织和细胞 现代生命科学导论  生物体防卫系统 窗体顶端          窗体底端(一)骨髓 由血管、血窦、不同发育阶段的血细胞、网状结缔组织组成。多能造血干细胞(HSC)在骨髓中增殖。它可分化为髓样干细胞和淋巴干细胞。  淋巴干细胞分化为

12、T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞及部分树突状细胞。  髓样干细胞分化出单核巨噬细胞、粒细胞、血小板、红细胞等。淋巴干细胞在骨髓中形成，进入胸腺发育、分化为成熟的T细胞，再迁移至外周淋巴器官，在抗原刺激下分化为效应淋巴细胞(浆细胞)，产生抗体。    (注：哺乳动物在胚胎发育早期，造血干细胞发生在卵黄囊、胚肝；从胚胎发育后期至出生迁入骨髓。出生后个体的骨髓是淋巴干细胞分化发育为功能性B细胞的唯一场所。鸟类的淋巴干细胞在法氏囊中分化发育为成熟的B细胞。)(二) 胸腺位于胸腔前纵隔、胸骨后，心脏上方。由胸腺基质细胞和胸腺细胞(T淋巴细胞)组

13、成。胸腺基质细胞与胸腺细胞相互作用，从而导致功能性T细胞的生成。胸腺上皮细胞(胸腺基质细胞成员)突起与巨噬细胞、树突状细胞、成纤维细胞共同组成网架结构，而胸腺细胞填充在网孔中。胸腺有被膜，被膜向内伸展，把胸腺分隔成许多小叶，小叶的外层为皮质，内层为髓质。皮质主要有两种细胞：网状上皮细胞和前T细胞(pre- T cell)(为不成熟细胞，占胸腺内T淋巴细胞总量的80%85%)。髓质内有较多的网状上皮细胞，少量的T淋巴细胞(为成熟细胞 ，占10%15%)和巨噬细胞。树突状细胞主要作用是促进胸腺细胞分化、凋亡(选择作用)，分泌免疫活性因子及提成抗原(激活特异免疫应答)等。来自骨髓的淋巴干细胞在胸腺中

14、分化，大约95%T淋巴细胞死亡，仅有5%存活并分化为辅助性T细胞和细胞毒性T细胞，输出胸腺，进入外周淋巴器官。外周淋巴器官和组织包括淋巴结、脾脏、扁桃体及弥散的淋巴组织。是成熟淋巴细胞与抗原接触、执行免疫应答功能的场所。(一) 淋巴结人体的淋巴结形如蚕虫，大小不一，分布于全身各处的淋巴通道上。人体全身约有500600个淋巴结。大淋巴结主要分布在颈部、腋下、腹股沟、肠系膜等处。内脏淋巴结多沿血管排列及位于器官门脉上。淋巴结外包被膜、由被膜向淋巴结内深入多条分支的结缔组织，形成淋巴的支持结构。淋巴实质分为皮质和髓质。靠近被膜的皮质部分称皮质浅区，是B细胞居留地，又称非胸腺依赖区，此区内由B细胞聚集

15、形成初级淋巴滤泡，或成为淋巴小结。通常淋巴细胞不活跃、受抗原刺激后，滤泡中央出现生发中心，称为次级滤泡。生发中心B细胞分裂活跃，分化为浆细胞进入髓质(淋巴索)，此外生发中心还有巨噬细胞、树突状细胞和极少量的辅助性T细胞。皮质浅区与髓质之间是皮质区深层，又称副皮质区，来自胸腺的T细胞聚集于该区，又称胸腺依赖区。淋巴结的中心部位是髓质区，由淋巴索和淋巴窦组成。吞噬了病原体的的细胞进入淋巴结后迁至副皮质区，分化、成熟为抗原提呈细胞，使T淋巴细胞活化；而在淋巴窦内巨噬细胞所吞噬及降解的抗原成分，也可使B、T淋巴细胞活化，它们所生成的致敏T淋巴细胞和特异性抗体汇集于淋巴窦内，由此通过输出淋巴管，离开淋巴

16、结。(二) 脾脏体内最大的外周淋巴器官，其中T细胞占35%，B细胞占55%，巨噬细胞占10%；同时它又是血液过滤器，在胚胎时期还有造血功能。脾脏按解剖结构分可分为皮质(白髓)和髓质(红髓)，红髓位于白髓周围。白髓由密集的淋巴细胞组成，其中央小动脉分支形成边缘窦。在中央小动脉周围有致密淋巴细胞形成的淋巴鞘，为T细胞区，内含T细胞、树突状细胞和少量巨噬细胞。淋巴鞘外缘有以B淋巴细胞和少量巨噬细胞为主要成分的淋巴滤泡，为B细胞区。由血液循环带来的病原体、异物和淋巴细胞通过白髓边缘窦进入白髓淋巴组织，受抗原刺激后，活化的辅助性T细胞进入淋巴滤泡触发T、B细胞协同作用。B细胞增殖分化形成生发中心，它是由

17、各种淋巴细胞、巨噬细胞、单核细胞构成。在红、白髓间为边缘区，内含T、B细胞及巨噬细胞，其中巨噬细胞可提呈抗原给T、B细胞。红髓中巨噬细胞有直接清除病原体和衰老的红细胞的作用，即过滤作用。(三) 粘膜相关组织人体各种腔道粘膜上皮细胞下存在无包膜的淋巴组织和散在的淋巴细胞，称为粘膜相关淋巴组织(MALT)。其中最重要的是胃肠道粘膜相关淋巴组织(GALT)和支气管粘膜相关淋巴组织(BALT)。GALT包括阑尾、肠集合淋巴结和大量的弥散淋巴组织；BALT包括咽部的扁桃体和弥散的淋巴组织，构成呼吸道和消化道入口处的防御机构，称为Waldyer环。乳腺、泪腺、涎腺以及泌尿生殖道等粘膜处也存在弥散的MALT

18、。这些组织内存有B细胞、T细胞、巨噬细胞。当它们受到入侵抗原刺激后，除了能迅速地进行非特异性应答外，受到活化的B细胞将分化为浆细胞，产生IgA型抗体，在粘膜局部发挥特异性免疫作用。散在的T细胞多为CD4+细胞，而且大约有10%40%为TCRr+。MALT中的淋巴细胞可参与淋巴细胞再循环，淋巴细胞在粘膜某处受抗原刺激而分化增殖后，很快就会在全身其他粘膜淋巴组织发现具有抗原反应性和相似分布的致敏淋巴细胞，粘膜的这种免疫共享机制称为-共同粘膜的免疫机制。免疫细胞泛指所有参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞。各种免疫细胞均源于造血干细胞。    (点击图中器官或文

19、字可跳至相应链接) (一) 单核-巨噬细胞 单核-巨噬细胞包括存在血液中的单核细胞和组织中的巨噬细胞。单核细胞在血液中仅存留数小时至数日，然后移行至全身各组织并发育成熟为巨噬细胞。巨噬细胞寿命可长达数月以上。巨噬细胞中富含溶酶体，在免疫应答、效应及调节过程中起重要作用： a.具有很强的吞噬功能:    能杀伤侵入胞内的细菌、真菌、寄生虫、病毒等致病体以及衰老的细胞，在机体非特异性免疫中起着重要的作用。特别是结合了抗体或补体的病原微生物更容易被巨噬细胞吞噬。被免疫活性因子(TNF、IFN、IL2)激活的巨噬细胞则能杀伤细胞内寄生菌和肿瘤细胞，成为细胞免疫的重要效应细

20、胞。b.抗原提呈作用：    巨噬细胞是体内最重要的一类抗原提呈细胞，外来抗原、异物经巨噬细胞摄取、加工、处理后以抗原肽-MHCII类分子复合物形式提呈给TH细胞，并激活TH细胞、启动特异性免疫应答。c.分泌功能：    巨噬细胞能分泌IL1、IL6、IL8、IL10、IFN()、TNF()等免疫活性因子，产生C1C9、B、D、H和I因子等补体系统分子，生成各种溶酶体酶、溶菌酶、过氧化物酶、前列腺素及活性氧等。d.免疫调节作用：    巨噬细胞可通过抗原提呈作用及分泌具有免疫增强活性的因子(如IL1等)而

21、促进或增强免疫应答。抑制性的巨噬细胞能分泌具有免疫抑制作用的物质(如前列腺素等)而抑制免疫应答。(二) 粒细胞各种粒细胞在非特异性免疫中也起着重要的作用。这些粒细胞富含溶酶体、过氧化物酶体和杀菌物质，他们有很强的吞噬功能和杀伤病原体的作用。它们存活时间短、生成快、数量大，作为效应细胞能迅速被动员起来吞噬病原体。 T淋巴细胞是在胸腺中分化成熟的淋巴细胞，故称胸腺依赖性淋巴细胞(Thymus-dependent lymphocyte),简称T细胞。    分布：在外周血中约占淋巴细胞总数的65%75%，在胸导管内高达95%以上。  

22、60; 由T细胞介导的免疫称细胞介导免疫。1 T细胞表面标志(1) T细胞抗原受体    成熟T细胞表面具有特异性识别抗原并与之结合的分子结构，称为T细胞抗原受体(T cell receptor,TCR)。TCR是一种双肽链分子，按肽链编码基因不同可分为两类：a. TCR：    在外周淋巴器官中大多数成熟T细胞(95%)的TCR分子，由链和链经二硫键连接的异二聚体分子，也称TCR-2。T细胞特异性免疫应答主要是这一类T细胞完成。b. TCR：    少数成熟T细胞

23、的TCR分子是由链和链组成的异二聚体分子，结构与TCR相似，也称TCR-1。它可直接识别抗原(多肽、类脂分子)，不必与MHC结合，也不需要抗原提呈分子。TCR主要存在于小肠粘膜上皮和表皮，而外周血中仅占成熟T细胞的0.5%10%。TCR识别病原体表面抗原分子后，增殖分化为效应细胞发挥杀伤作用，同时他对被病毒感染的细胞和肿瘤细胞具有杀伤活性。(2) T细胞分化抗原    1982年以来，国际有关专门会议把多数学者所制备的多种白细胞表面抗原的单克隆抗体进行了分类整理，并以分化群(cluster of differentiation CD)统一命名。应用分化群

24、抗体所鉴定的抗原，称为分化群抗原(CD抗原)。现在已经命名了CD1CD166共180个分化抗原群，其中CD4和CD8是区分成熟T细胞亚群的主要表面标志。2 T细胞在胸腺内的发育过程    T细胞在胸腺内的发育过程是指由骨髓迁移至胸腺的前胸腺细胞在胸腺微环境的影响下，从胸腺被膜下区、皮质到髓质区的移行成熟过程。    在皮质区，胸腺细胞迅速增殖，由双阴性细胞(double negative,DN)(CD4-、CD8-)逐渐分化为(CD4+、CD8+)(double positive,DP)的双阳性细胞，并发生TCR基

25、因重排。DP细胞约占胸腺细胞总数的75%，为过度型细胞。其中95%以上在皮质内凋亡或被巨噬细胞吞噬。少数胸腺细胞继续迁移至髓质，分化发育为只表达CD4或CD8分子的单阳性(single positive,SP)细胞，及具有免疫功能的成熟T细胞(CD4+T细胞和CD8+T细胞),然后迁出胸腺，进入外周淋巴器官。3 T细胞的亚群及功能    目前一般按分化抗原和免疫功能的不同将T细胞分为CD4+T细胞(CD4+、CD8-)和CD8+T细胞(CD4-、CD8+)两个亚群；    按免疫功能不同可将T细胞分为辅助性T细胞(

26、helper T cell,TH)、抑制性T细胞(suppressor T cell,Ts)、细胞毒性T细胞(cytotoxic T cell,Tc或CTL,见图a,b)和迟发型超敏反应性T细胞(delayed type hypersensitivity T lymphocyte,TDTH)。    另外，也可按T细胞抗原识别受体不同分为TCRT细胞和TCR两类。1 B淋巴细胞发育和分化    鸟类B淋巴细胞是在法氏囊内发育成熟。哺乳动物B淋巴细胞早期在卵黄囊、胚肝发育；从胚胎发育后期至出生在骨髓内分化成熟，然后进

27、入外周淋巴器官。    骨髓B淋巴系祖细胞分化为前B细胞(pre-B cell)，进一步发育成未成熟B细胞。未成熟的B细胞可在细胞表面表达IgM(immunoglobulin M,免疫球蛋白M)，此后相继表达IgD。当细胞同时表达IgM和IgD时，称为成熟的B细胞，此时可以接受抗原的刺激。成熟的B细胞迁移到脾脏，若未遇抗原刺激，数天后相当数量的B细胞死亡；只有那些获得抗原刺激和获得TH细胞提供刺激信号的B细胞，一部分分化为记忆细胞，大部分分化为分泌抗体的浆细胞。     记忆细胞寿命长，浆细胞寿命短。记忆细胞在血液

28、和淋巴液中循环时，若第二次遇到同样抗原入侵，它将很快分裂为新的记忆细胞和浆细胞，且反应强度比初次更强。浆细胞中内质网丰富，合成和分泌大量的抗体参与免疫应答。由B细胞介导的免疫称体液免疫。每个B细胞每小时约有1X107个抗体分子释放到细胞外，其分泌的Ig可高达其合成蛋白质总量的30%。    一般来说B细胞合成Ig后死亡，多余的B细胞则凋亡。B细胞凋亡不仅受基因调控，还受特异性受体信号控制。B细胞凋亡的敏感性与B细胞所处的环境及内在因素有关，提示多余B细胞的去处要涉及多种因素。每个受体的作用由其环境决定，并随B细胞发育阶段与凋亡触发因素的不同而异，同一受体

29、的结合可产生不同效应。 2 B细胞表面标志    膜免疫球蛋白(membrane immunoglobulim,mIg)是B细胞最具特征性的表面标志，也是B细胞抗原受体(BCR)。    B细胞上的mIg与血清中抗体的Ig结构相似，均由两条相同的重链(H链)和两条相同的轻链(L链)构成，既由同样基因编码，特异识别并结合相同抗原。但两者不同之处是BCR的Ig具有跨膜区，锚定于质膜上；而抗体的Ig不具跨膜部分，分泌于胞外。    在正常人外周血中多数B细胞可同时表达mIgM和mI

30、gD，且均为单体结构，少数B细胞表面还可同时表达IgG、IgA或IgE分子。与TCR相似mIg与Ag特异结合后并不能独立地向细胞内传递信号，而是依赖与其紧密相关的其他两种跨膜糖蛋白分子-Ig和Ig，两者经二硫键连接成异二聚体，并各有一个较长的肽段伸入细胞质，辅助mIg向细胞内传递刺激信号。淋巴细胞不易吞噬细菌、寄生虫等病原体，但是当这些抗原进入体内后却可被巨噬细胞捕获、吞噬。巨噬细胞将大部分抗原降解，剩下未降解的抗原决定簇，与胞体中的MHC分子结合，形成复合体，移至巨噬细胞表面，并提交给TH细胞，因而活化的TH细胞所产生的免疫活性因子可激活体液免疫和细胞免疫。APC包括巨噬细胞、B细胞和树突状

31、细胞，可以根据它们所表达的MHC分子种类将它们区分开。这些特殊细胞均可通过吞噬作用吸收抗原，TH细胞会识别在APC膜表面与MHC分子结合的抗原。成熟的树突状细胞失去吞噬能力，但它仍有很强的抗原提呈能力，这些抗原是不需要经过细胞处理的类型，特别是可溶性抗原。 NK细胞(natural killer cell，自然杀伤细胞)是与T、B细胞并列的第三类群淋巴细胞。NK细胞数量较少，在外周血中约占淋巴细胞总数的15%，在脾内约有3%4%，也可出现在肺脏、肝脏和肠粘膜，但在胸腺、淋巴结和胸导管中罕见。    NK细胞较大，含有胞浆颗粒，故称大颗粒淋巴细胞

32、。NK细胞可非特异直接杀伤靶细胞，这种天然杀伤活性既不需要预先由抗原致敏，也不需要抗体参与，且无MHC限制。    NK细胞杀伤的靶细胞主要是肿瘤细胞、病毒感染细胞、较大的病原体(如真菌和寄生虫)、同种异体移植的器官、组织等。    NK细胞表面受体(NKR)可以识别被病毒感染的细胞表面表达的多糖分子。NK细胞的杀伤效应是由其活化后释放出的毒性分子介导，如穿孔素、颗粒酶和TNF(肿瘤坏死因子)等。 免疫活性分子亦称细胞因子(cytokine,CK)是免疫系统的重要组成部分，是由免疫细胞或非免疫细胞分泌的小分子多肽类

33、物质，它产生于天然免疫和特异免疫的效应阶段，对免疫应答、炎症反映进行介导并起着调节作用。免疫活性因子与免疫应答、调节，免疫细胞间的信息传递等都有着密切的关系。 根据每种免疫活性因子的主要功能和特性可将其分为三类。1 介导和调节固有性免疫的免疫活性因子    介导和调节固有性免疫的免疫活性因子是指抗病毒感染抗细菌感染引起的炎症反映的免疫活性因子。如I型IFN(干扰素)、IL(白细胞介素)15、IL12、IL10、IL6、IL1、趋化因子等。2 介导和调节特异性免疫的免疫活性因子    介导和调节特异性免疫的免疫活性因

34、子是免疫应答效应阶段的介导因子和调节因子。如IL2、IL4、IL5、IFN、淋巴毒素等。3 刺激造血的免疫活性因子    在固有性免疫和抗原诱发的特异性免疫应答期间产生的免疫活性因子，具有刺激骨髓祖细胞生长和分化的效应，因此消耗白细胞的免疫和炎症反映也可引起新的白细胞的生成以代替炎症细胞。所有各种各样成熟的白细胞群体，是作为自我更新的多功能干细胞后代进行扩展和分化的结果。刺激骨髓祖细胞扩增和分化的免疫活性因子，通称为"集落刺激因子"(CSF)，不同的CSF在不同的成熟阶段作用于骨髓细胞并有选折地促进不同集落的生长。这一类免疫活性因子有

35、粒细胞-巨噬细胞CSF(GM-CSF)、巨噬细胞CSF、粒细胞CSF、IL3、IL7等。免疫系统在解剖学上是由淋巴器官和淋巴组织构成；在功能上是各种免疫细胞协同作用的系统。    淋巴器官按功能不同可分为中枢淋巴器官，和外周淋巴器官及组织两类。中枢淋巴器官：骨髓多能造血干细胞在骨髓中增殖分化为髓样干细胞和淋巴干细胞。出生后个体的骨髓是淋巴干细胞分化发育为功能性B细胞的唯一场所。胸腺由胸腺基质细胞和T淋巴细胞组成，是淋巴干细胞发育为成熟的T淋巴细胞的场所。外周淋巴器官包括淋巴结、脾脏、扁桃体及弥散的淋巴组织，是成熟淋巴细胞与抗原接触、执行免疫应答功能的场所。

36、0;   免疫细胞包括吞噬细胞和淋巴细胞。吞噬细胞具有很强的吞噬功能，还能起抗原提成作用，它还能分泌免疫活性因子和补体系统分子。淋巴细胞中最重要的两类细胞是：T淋巴细胞和B淋巴细胞。它们都有特异性识别抗原并与之结合的表面受体结构(TCR & BCR)。T细胞的发育过程：(皮质区)DN->DP->(髓质区)SP->刺激分化T细胞的分类：B细胞的发育过程：骨髓(IgM)->脾脏(IgM,IgD)->抗原刺激分化->合成大量Ig->凋亡。抗原提呈细胞：    巨噬细胞吞噬降解抗原-

37、>抗原决定簇结合MHC形成复合体->活化TH细胞->产生免疫活性因子->激活体液免疫和细胞免疫。NK细胞：    又称大颗粒淋巴细胞，可以非特异性直接杀伤靶细胞。13.4  抗原与抗体 现代生命科学导论  生物体防卫系统 窗体顶端         窗体底端       抗原(antigen, Ag)是一类能诱导免疫系统发生免疫应答，并能与免疫应答的产物(抗体或效应细胞)发生

38、特异性结合的物质。抗原具有免疫原性和反应原性两种性质。免疫原性是指抗原刺激机体后，机体免疫系统能形成抗体或致敏T淋巴细胞的特异性免疫反应。    反应原性是指产生的抗体或致敏T淋巴细胞能与抗原进行特异性结合的免疫反应。既具免疫原性又具反应原性的抗原称免疫原。某种物质之所以能成为一个良好的免疫原，是因为它有特异的化学结构，这就是抗原决定簇。抗原决定簇可以与相应的淋巴细胞表面的受体蛋白结合引起免疫应答。一个抗原决定簇只能激活一种淋巴细胞(对于B细胞)只刺激产生一种类型抗体。一个抗原可以有一个或多个抗原决定簇。抗原功能性决定簇的总数称抗原结合价。抗原决定簇少，抗体与抗原

39、结合就少，往往就见不到反应。天然抗原或复杂的半抗原决定簇往往多达几十个，因此可以与很多抗体分子交互结合。有些分子本身没有免疫原性，不能引起免疫反应，但是如果把它们和某些载体分子，如蛋白质分子结合起来就有了免疫原性，就能使动物对这一复合分子产生特异的抗体。这种本身无免疫原性，但有反应原性，一旦把它与载体结合就有了免疫原性的物质，就称半抗原或不完全抗原。如寡糖，类脂和一些简单的化学物质等。吗啡就是一种半抗原，把它与蛋白分子结合起来，就可以使动物体产生相应抗体，此抗体可作为检测是否吸毒的试剂。抗原相对分子量一般都在10X103以上，而在4X103以下者一般无免疫原性。在一定相对分子量范围内，分子量大

40、者免疫原性强，这是因为：  1、相对分子量大，表面抗原决定簇就多，而淋巴细胞要求一定数量抗原决定簇刺激才能活化；  2、大分子化学结构稳定，在水中呈胶体，不易被机体破坏或排除，这样在体内存留时间就长，有利于持续刺激淋巴细胞。核酸本身免疫原性很低，但只要有5个核苷酸与蛋白质分子载体连接，就能刺激机体产生抗体。抗原可分外源性抗原和内源性抗原两类，前者如细菌、病毒、花粉、各种毒素以及小型动植物；后者主要为机体从未接触过的物质或构象发生改变的自身成分，如变性的IgG重链、晶状体物质、精子、脑组织等。    在组织或器官移植中，供者与

41、受者之间相容(不排斥)还是不相容(排斥)都是由它们组织特异性所决定的。这种代表个体特异性的组织抗原称组织相容性抗原，一套这样的抗原系统称主要组织相容性系统(major histocompatibility system,MHS)。编码MHS的基因群称为主要组织相容性复合体(MHC)，即指某一染色体上一群紧密连锁的基因群。人的MHC就称HLA(human leucocyte antigen)，HLA作为抗原研究时，称HLA抗原系统；HLA作为基因研究时称HLA复合体，它位于第6号染色体短臂上6p21.3，全长4000kb。它是为200个以上基因座位组成的基因复合体；是迄今已知基因中等位基因多态性

42、最高的基因复合体；其多态性与疾病的遗传易感性有明显关系。HLA包括有I类II类和III类基因部分。 HLA I类和II类基因所表达的抗原位于细胞膜上，为MHC-I(A、B、C位点编码)和MHC-II(D区编码)，I类几乎分布于身体全部细胞表面，II类主要是定位于巨噬细胞和B淋巴细胞表面的糖蛋白。(一) MHC分子结构 1 MHC-I类分子    所有I类分子都包含有两条不相连的多肽链：一条为MHC编码的链或称重链，人类约44X103，小鼠约为47X103；另一条为独立染色体基因编码的链(2-微球蛋白)，人类和小鼠均为12X103。链由一个约40X103的

43、核心多肽链形成，N端连有一个(人类)或两个(小鼠)寡糖，链的3/4在胞膜外，包括氨基端和寡糖群，跨膜区为一疏水短片段，胞浆区为30个氨基酸残基的羧基末端。链与重链的胞膜外部分以非共价键结合，链不与细胞直接相连。2 MHC-II类分子    所有MHC-II类分子均由两条以非共价键相连的多肽链组成，两条链的整体结构相似，链(33×10334×103)，由于其广泛的糖基化，因而略长于链(29×10332×103)。两条多肽链均含有与N端相连的寡糖，胞外为氨基端，胞内为羧基端，每条链的2/3部分位于细胞外，两条链由不同的

44、MHC基因编码，具有多态性(少数例外)。这两类糖蛋白分子结构上具有共同特点，即表面都有一沟，第I类分子沟较浅，可以接受12-20个氨基酸组成的肽链；II类分子沟较深，可接受较长的肽链。(二) MHC在免疫应答中作用     MHC-I和MHC-II除了结构有异外，它们的主要区别是在免疫应答中激活机制和效果不同。    病毒侵入细胞内后，利用细胞合成出蛋白质，这些蛋白质或一些片段穿过细胞膜，与膜上的MHC-I分子结合，形成MHC-抗原复合物，从而激活细胞毒性T细胞。Tc细胞一方面通过自我繁殖复制出大量相同的Tc细胞，

45、一方面一部分分化为记忆细胞。这些Tc细胞与靶细胞结合，分泌穿孔素杀死被病毒感染或变易的细胞。    细菌、寄生虫等体积较大，被巨噬细胞吞噬之后，一些抗原分子穿过细胞膜，夹在MHC-II分子沟中。巨噬细胞将抗原提呈给TH细胞,于是激活TH细胞。TH细胞一方面激活Tc细胞使发挥杀伤作用，一方面刺激表面与MHC-II-Ag结合的B细胞，使转化为记忆细胞和浆细胞，大量分泌相应的抗体。 免疫系统受抗原刺激后，B细胞转化为浆细胞，由浆细胞产生与抗原发生特异性结合的球蛋白，这类球蛋白称为抗体(antibody,Ab)。   &#

46、160;免疫球蛋白(immunoglobulim,Ig)是指具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白。    免疫球蛋白普遍存在于哺乳动物和人类的血液、组织液和外分泌中。人体的免疫球蛋白主要有五类：IgM、IgA、IgG、IgD、IgE。 (一) 抗体结构    抗体是具有4条多肽链的对称结构，其中2条较长、相对分子量较大的相同的重链(H链)；2条较短、相对分子量较小的相同的轻链(L链)。链间由二硫键和非共价键联结形成一个由4条多肽链构成的单体分子。轻链有和两种，重链有、和五种。   

47、 整个抗体分子可分为恒定区和可变区两部分。在给定的物种中，不同抗体分子的恒定区都具有相同的或几乎相同的氨基酸序列。可变区位于"Y"的两臂末端。在可变区内有一小部分氨基酸残基变化特别强烈，这些氨基酸的残基组成和排列顺序更易发生变异区域称高变区。高变区位于分子表面，最多由17个氨基酸残基构成，少则只有2 3个。高变区氨基酸序列决定了该抗体结合抗原抗原的特异性。一个抗体分子上的两个抗原结合部位是相同的，位于两臂末端称抗原结合片段(antigen-binding fragment, Fab)。"Y"的柄部称结晶片段(crystalline fragme

48、nt,FC)，糖结合在FC 上。(二)抗体基因重排    抗体的L链是由C、V、J三个基因簇编码的，H链由C、V、D、J四个基因簇编码的。V是编码可变区，有300个种类；D编码高变区,有15 20个种类；J编码连接V、C的结合区，有45个种类；C编码恒定区，仅有一种。这些外显子通过多种多样的重排，所合成出的肽链，还要再进一步进行L和H链组合，这样最后生成的抗体种类就非常多了。抗体基因重排是发生在淋巴细胞分化的时候。 (三) 单克隆抗体(monoclonal antibody，McAb)    克隆选择学说：淋巴细胞在与抗原接

49、触前就已经存在多种多样的与抗原专一性结合的受体，一种细胞带一种受体，进入机体的抗原选择性的结合其中的个别淋巴细胞，使之活化，增殖产生大量带有同样受体的细胞群，分泌同样的抗体。    当抗原进入体内，在机体中就会诱导出针对不同抗原决定簇的多种抗体，如果要把这些抗体一一分开，用现有的生物化学或物理化学方法是根本办不到的。1975年科勒(Koehller)和米尔斯坦(Milstein)将小鼠免疫细胞与肿瘤细胞融合，培养出既能迅速生长繁殖又可分泌特异性抗体的杂交瘤细胞。从而获得针对某一特殊抗原决定簇的单克隆抗体。(四)抗体的作用（1）沉淀和凝集可溶性抗原、细胞表面抗原（血

50、液凝集）（2）补体反应（3）K细胞的激活Ag-Ab结合后，K细胞表面受体能和抗原表面的受体结合，将抗原杀死。 (一)、抗原    抗原是一类能诱导免疫系统发生免疫应答，并能与免疫应答的产物发生特异性结合的物质。抗原具有免疫原性和反应原性两种性质。本身无免疫原性，但有反应原性，一旦把它与载体结合就有了免疫原性的物质，就称半抗原或不完全抗原。    一个抗原决定簇只能激活一种淋巴细胞，只刺激产生一种类型抗体。一个抗原可以有一个或多个抗原决定簇。 (二)、MHC & HLA   &#

51、160;代表个体特异性的组织抗原称组织相容性抗原，编码一套这样抗原系统的基因群称为主要组织相容性复合体(MHC)，人的MHC就称HLA。MHC具有多态性。    MHC-I类几乎分布于身体全部细胞表面，MHC-II类主要是定位于巨噬细胞和B淋巴细胞表面的糖蛋白。它们均为跨膜双链多态结构，可与抗原分子结合，从而激活Tc或TH。 (三)、抗体    免疫系统受抗原刺激后，由浆细胞产生与抗原发生特异性结合的球蛋白称为抗体。免疫球蛋白是指具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白。人体的免疫球蛋白主要有五类：IgM、IgA、

52、IgG、IgD、IgE。    抗体具有4条多肽链的对称结构，其中2条为较长、相对分子量较大的相同的重链(H链)；2条为较短、相对分子量较小的相同的轻链(L链)，链间由二硫键和非共价键联结，呈"Y"型结构。    整个抗体分子可分为恒定区和可变区两部分，可变区位于"Y"的两臂末端。 13.5  免疫应答 现代生命科学导论  生物体防卫系统 窗体顶端         窗体底端抗原性物质进入

53、机体后激发免疫细胞活化，分化和效应过程称之为免疫应答。1抗原识别阶段    此阶段可包括抗原的摄取、处理和加工，抗原的呈递和对抗原的识别，分别由M、T和B细胞完成。2免疫细胞的活化和分化阶段    此阶段可包括抗原识别细胞膜受体的交联、膜信号产生与传递、细胞增殖与分化以及生物活性介质的合成与释放，主要由T和B细胞完成。3免疫应答的效应阶段    此阶段主要包括效应分子(体液免疫)和效应细胞(细胞免疫)对非已细胞或分子的清除作用，即所谓排异效应，及其对免疫应答的调节作用。此阶段

54、除抗体和效应T细胞参予外，即非特异免疫细胞和分子参加才能完成排异和免疫调节作用。 免疫应答可分为： · 体液免疫 · 细胞免疫 负责体液免疫的细胞是B细胞。体液免疫的抗原多为相对分子质量在10,000以上的蛋白质和多糖大分子，病毒颗粒和细菌表面都带有不同的抗原，所以都能引起体液免疫。抗原和BCR的种类都非常多，在体液免疫中B淋巴细胞的BCR直接与抗原结合。一种B淋巴细胞表面只有一种BCR。一种抗原侵入体内，只有带有与这种抗原互补的BCR的B淋巴细胞才能与之结合，只有得到选择刺激的B淋巴细胞克隆才能得到扩增(克隆选择学说)。 (一)B细胞产生浆细胞和记忆细胞第一步：B细胞表面

55、的受体分子与互补的抗原分子结合后，活化、长大，并迅速分裂产生一个有同样免疫能力的细胞群克隆(clone)、无性繁殖系。其中一部分成为浆细胞，产生抗体；一部分发展为记忆细胞(memory cell)。第二步：需要巨噬细胞和TH细胞的参与。M表面带有MHC分子，它们吞噬入侵的病原体，抗原分子经M处理后表达在细胞膜上，夹在MHC分子的沟中。TH细胞表面带有不同的受体，能识别M表面MHC+特异的抗原分子结合物。B细胞表面带有MHC分子，可和特异的抗原分子结合，TH细胞可刺激结合Ag的B细胞分化。这一步比第一步作用更强大。(二)浆细胞产生抗体    浆细胞一般停留

56、在各种淋巴结。每一个浆细胞每秒钟能产生2000个抗体，它们寿命很短，经几天大量产生抗体之后就死去，而抗体则进入血液循环发挥生理作用。浆细胞产生的抗体"Y"两短臂末端高变区与抗原结合，抗体的柄端(FC)可与吞噬细胞(如巨噬细)上的受体结合而使抗原抗体复合物被吞噬。(三)记忆细胞与二次免疫反应    记忆细胞也分泌抗体，它们寿命长、对抗原十分敏感，能“记住”人侵的抗原。当同样抗原第二次入侵时，能更快的做出反应，很快分裂产生新的浆细胞和新的记忆细胞，浆细胞再次产生抗体消灭抗原。这就是二次免疫反应。它比初次反应更快，也更强烈。体液免疫的两个关

57、键：(1)产生高效而短命的浆细胞，由浆细胞分泌抗体清除抗原;(2)产生寿命长的记忆细胞，发生二次反应立即消灭再次入侵的同样抗原。T细胞是细胞免疫的主要细胞。其免疫源一般为:寄生原生动物、真菌、外来的细胞团块(eg:移植器官或被病毒感染的自身细胞)。细胞免疫也有记忆功能。 (一).细胞免疫的机制和过程    几乎所有的表面都有MHC-I,T细胞能识别不同于自身的MHC-I、识别细胞表面的MHCI+抗原复合物，识别后进行攻击。    三类T细胞，表面均有受体，有抗原特异性：胞毒T细胞(Cytotoxic T cells

58、，Tc)、助T细胞(helper T cells, TH)、抑T细胞(suppressor T Cells, Ts)。Tc细胞    作用是消灭抗原。    病毒感染细胞后，细胞表面呈现病毒表达的抗原，并结合到细胞表面的MHC-I类分子的沟中，形成MHC-抗原结合物。被Tc细胞接触、识别后，Tc分泌穿孔素(perforin)，使靶细胞溶解而死，病毒进入体液，被抗体消灭。癌变细胞也是Tc攻击目标，免疫功能低下的人群容易患癌症。TH细胞CD4 receptor    又称诱导T细

59、胞，对各种免疫细胞，Tc、Ts、B都有帮助作用，对于免疫具有重要作用。    TH的受体能识别和第II类MHC结合的外来抗原。MHC-II类分子存在于巨噬细胞和B细胞表面。巨噬细胞吞噬入侵的细菌等微生物，在细胞内消化、降解，抗原分子与MHC-II类结合呈现在细胞表面，将抗原传递给具有相同MHC-II类分子的TH，同时，M分泌白介素I，刺激TH，促使其分泌白介素，它促进TH，形成正反馈，刺激T淋巴细胞分化出Tc，刺激B细胞分化出浆细胞和记忆细胞。Ts细胞CD8 receptor    抑制淋巴细胞，包括B细胞和其他T

60、细胞的活动，只有在TH的刺激下才发生作用。在外来的抗原消灭殆尽时，发挥作用而结束“战斗”。细胞免疫的全过程:    在细胞免疫中蛋白类抗原由抗原提呈细胞(APC)处理成多肽，它与MHC结合并移至APC表面，产生活化TCR信号；而抗原与T淋巴细胞表面的有关受体结合就产生第二膜信号，协同刺激信号。在双信号刺激下，T淋巴细胞才能被激活就是Bretcher-Cohn双信号模式。T淋巴细胞被激活后转化为淋巴母细胞，并迅速增殖、分化，其中一部分在中途停下不再分化，成为记忆细胞；另一些细胞则成为致敏的淋巴细胞，其中Tc有杀伤力，使外源细胞破裂而死亡。TH细胞分泌白介素

61、等细胞因子使Tc、 M以及各种有吞噬能力的白细胞集中于外来细胞周围，将外来细胞彻底消灭。在这一反应即将结束时，Ts开始发挥作用，抑制其他淋巴细胞的作用，终止免疫反应。    记忆细胞不直接执行效应功能，留待再次遇到相同抗原刺激时，它将更迅速、更强烈地增殖分化为效应细胞，持久地执行特异性免疫功能。 (二)细胞免疫与器官移植    器官移植在同卵双胞胎之间进行较易成功，这是因为两者的基因组是一样的，细胞表面的MHC分子也是一样的，2个个体都不排斥对方的器官。激素、放射线照射、药物(6-巯基嘌呤)等可以抑制受体的免疫功能

62、，增加移植手术的成功率。但它同时增加了感染疾病的可能性。而环孢素(cyclosporin)能有选择地抑制抗移植器官的T细胞，不影响免疫系统的其他功能。    临床器官移植还存在外来器官排斥受体的问题：如人植入外来骨髓，若受体患有免疫缺乏症，外来骨髓的淋巴细胞对受体的各组织(抗原)进行攻击，其后果可致受者死亡。 M、T和B细胞完成抗原的摄取、处理和加工，抗原的呈递和对抗原的识别,T、B细胞经抗原活化，大量增殖分化为记忆细胞和效应细胞。T细胞主要由Tc细胞分泌穿孔素破坏非己类细胞，B细胞主要靠分泌特异性抗体，抗体与外来抗原结合，最后被吞噬细胞吞噬。细胞免疫与

63、体液免疫不能截然分开，比如细胞免疫中抗原由提呈细胞传递给TH细胞后，活化的TH细胞可以辅助B淋巴细胞产生抗体。    13.6  免疫性疾病 现代生命科学导论  生物体防卫系统 窗体顶端         窗体底端     超敏反应病是指在特异性免疫反应中，抗原对效应T细胞或B细胞激发的过高反应过程所导致的疾病。超敏反应按不同作用机制可分为4种类型；但是按超敏反应发作时间可分为速发型超敏反应和迟发型超敏反应两种类型，前者是由抗体介导的，后者是由细胞免疫介导。    速发型超敏反应以I型为例，它与普通的体液免疫应答的区别在于浆细胞分泌的IgE，与组织肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的FC受体有很高的亲和力。结合上IgE的这两种细胞称为致敏细胞，而稍后抗原与这两种致敏细胞表面的IgE交联，导致这些细胞脱颗粒，颗粒中有药理学活性介质（如组织胺等），使血管扩张，液体渗出和平滑肌收缩，其后果将引起局部或全身超敏反应。是局部还是全身反应取决于介质扩散程度，严重的可引起过敏性休克。