有关新生儿NEC的几个问题-周伟

1、1 广州市妇女儿童医疗中心 周 伟2喂养方式与喂养方式与NEC 益生菌与益生菌与NEC 肠道微生态改变与肠道微生态改变与NEC 足月儿足月儿NEC 乳铁蛋白与乳铁蛋白与NEC NEC的炎症信号的炎症信号 确定确定NEC风险的新的监风险的新的监测技术测技术 诊断诊断NEC的生物标志物的生物标志物 NEC的外科处理的外科处理 肠衰竭婴儿的肠移植肠衰竭婴儿的肠移植 3与配方乳喂养比较，人乳喂养可降低早产儿NEC的发生率 美国美国NICU中中VLBWI的的NEC发生率为发生率为6%10%NEC极低出生体重儿的病死率为极低出生体重儿的病死率为20%30%Meta分析（分析（5个随机对照研究）：配方乳喂养

2、早产儿个随机对照研究）：配方乳喂养早产儿NEC发生率较人乳喂养高发生率较人乳喂养高2倍以上倍以上人乳喂养的剂量依赖性：人乳喂养的剂量依赖性：(ELBWI)总量中人乳量每增总量中人乳量每增加加10%，在生后，在生后14天天NEC发生率或病死率降低发生率或病死率降低0.83 (by a factor of 0.83)4对于极早产儿(extremely preterm infants)，开始渐进性喂养前，相对于完全禁食，微量喂养(MEN)是一种安全的选择，不会增加NEC的发生率。对于临床稳定的极低出生体重儿，早期开始渐进性喂养并以较快的速度(MEN后)增量(3035ml/kg d, 慢速1520)是

3、安全的，不会增加NEC的发生率。 MEN通常在生后通常在生后13d内自内自1520ml/kg d开始每开始每23h一次持续一次持续57d不增量不增量MEN的临床重要性仍不肯定，现有试验资料不能证的临床重要性仍不肯定，现有试验资料不能证实早产儿实早产儿MEN能改善喂养耐受性和减少能改善喂养耐受性和减少NEC5在早产儿，尚没有证据支持持续胃管喂养优于间歇胃管喂养 7个研究共个研究共511例例VLBWI：持续或间歇胃管喂养两组：持续或间歇胃管喂养两组间间NEC发生率、达到全胃肠道喂养的时间、体重增发生率、达到全胃肠道喂养的时间、体重增长无显著性差异长无显著性差异对于降低早产儿对于降低早产儿NEC风险

4、、病死率和发病率，尚无风险、病死率和发病率，尚无足够证据来推荐持续抑或间歇胃管喂养足够证据来推荐持续抑或间歇胃管喂养6没有其他NEC临床与影像学证据的喂养不耐受早产儿，与完全暂停肠道喂养比较，MEN可能是一种更好的选择。 如果临床稳定的早产儿出现了喂养不耐受，而无如果临床稳定的早产儿出现了喂养不耐受，而无NEC的其他临床与影像学证据，可给予的其他临床与影像学证据，可给予MEN，同时，同时动态重复评估，而不是完全暂停肠道喂养动态重复评估，而不是完全暂停肠道喂养7Multifactorial pathophysiology of NECHost factorsInflammatory propen

5、sity of the immature gutEnteral feedingAbnormal bacterial colonization8Prematurity Inflammatory propensity of the immature gut Decreased intestinal barrier function Decreased gut motility and aberrant vascular regulationEnteral feeding Aggressive advancement of feeding Nonhuman milk feedingAbnormal

6、bacterial colonization Prolonged empiric initial antibiotic therapy Decreased commensal flora Increased pathogenic bacteria9Probiotics are supplements or foods that contain viable microorganisms that alter the microflora of the host.Prebiotics are supplements or foods that contain a nondigestible in

7、gredient that selectively stimulates the growth and/or activity of indigenous bacteria.Postbiotics are nonviable bacterial products or metabolic byproducts from probiotic microorganisms that have biological activity in the host.Synbiotic is a product that contains both probiotics and prebiotics.1011

8、目前证据提示，益生菌（probiotics）对于降低早产儿NEC的发生率是有效的。 12对益生菌的安全性和最适剂量的担心限制了益生菌在早产儿的常规临床应用。 Probiotic use in premature infants could expose intestinal epithelia with poor defenses and a tendency toward inflammation to a microbial challenge too soon,resulting in inflammation, injury, or sepsis.Several reports of

9、probiotic-associated sepsis have raised concerns.The American Academy of Pediatrics Committee on Nutrition-Section on Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the ESPGHAN Committee on Nutrition both have highlighted the need for large, well-designed clinical research studies before wide-sprea

10、d use is adopted.13尽管目前还缺乏能体现 prebiotics和postbiotics预防NEC临床效果的研究，但两者对于使用活的益生菌是一种可能的选择或附加治疗。 14肠道微生物丛与宿主呈共生关系而正常存在。但在新生儿，特别是早产儿，这种关系还有待建立。许多细菌与NEC有关，但还未能发现可满足Koch假说的，因为它们通常也能在非NEC患者发现。病毒也涉及到NEC的发病中，有报道NEC患者的粪便标本和切除的肠段中存在冠状病毒，但它们在NEC的因果关系中的作用尚未得到证实。 1516s rRNA sequencing V3/V4 and V4/V5 regionsShotgun

11、 approach: Illumina (Illumina, Inc, San Diego, CA, USA) or 454 Titanium (454 Life Sciences Corporation, Branford, CT, USA) for longer sequence readsFingerprinting: DGGE/TGGE: separates individual rRNA genes and provides a fingerprint of the complexity of the intestinal microbiotaT-RFLP: rapid compar

12、ative analysis and very sensitiveFISH: best for enumeration of species in the intestinal tractPhyloChip (Affymetrix Corporation, Lawrence Berkeley Lab (LBNL), San Francisco, CA,USA): DNA microarray for multiple bacterial identification16Metagenomics (profiling intestinal microbiota, DNA): comparison

13、 with known functional expression of similar sequencesMetabolomics: metabolic profiles (metabolites) associated with microbiotaMetaproteomics: catalytic potential of microbiota (proteins)Metatranscriptomics: microbiota responses to environmental changes (RNA)17肠道微生态的改变可能使早产儿易于发生NEC。 18肠道微生态的组成与丰度取决于

14、许多因素，如分娩方式、喂养方法和抗生素使用等。对于医生来说，有许多机会提供干预，可能改善新生儿肠道的适当定植。 19肠道微生物丛细菌移位及NEC的其他危险因素Bacterial translocation不仅仅限于肠道细菌的侵袭，也包括损伤肠道上皮、进入循环导致全身炎症反应的细菌毒素或抗原。细菌移位继发于异常的肠道定植。Histamine 2 (H2) 阻滞剂可增加败血症和脑膜炎风险。似乎增加胃液pH值可使早产儿易于细菌移位和感染。Guillet：使用H2阻滞剂的极低出生体重儿更可能发生NEC。Carrion and Egan：维持胃液pH值3.0，NEC发生率下降；更高的胃肠道细菌菌落数与胃

15、液pH值4.0密切相关。20基于培养的技术非常有限。但是，用来研究先前性质未明的微生物的新的分子技术的发展已加深了我们对可能易于发生NEC的微生物环境的认识。 21在足月儿，NEC不是主要（原发）诊断，它通常发生在因其他一些疾病而入住NICU的新生儿。In 2007 Lambert DK et al reported on 52 term neonates with NEC from the Intermountain Healthcare hospitals. This was the largest cases series of NEC in term infants. Lambert

16、DK, Christensen RD, Henry E, et al. Necrotizing enterocolitis in term neonates: data from a multihospital health-care system. J Perinatol, 2007,27(7):437-44322预示足月儿NEC的特征包括肠系膜灌注减少，例如发生在红细胞增多症、先心病或败血症时。When term neonates are admitted to the NICU with conditions likely resulting in reduced mesenteric

17、perfusion, care should be taken not to overfeed them using cows milk-based formulas. 23近年来观察到，足月儿NEC发生在母亲类鸦片麻醉剂戒断的新生儿。 A significant increase in term NEC associated with narcotic withdrawal while a significant reduction in NEC among those with an admitting diagnosis of shock and sepsis.The subgroup

18、with narcotic withdrawal had NEC diagnosed on an average of day 8.7.24足月儿NEC通常发生在有潜在的胃肠病理、接受配方乳喂养、且喂养量较同龄母乳喂养儿明显增多的新生儿。 25Feature Example 1Admitted to an NICU for some reason other than NEC (NEC develops as a complication during the NICU treatment course)Suspected sepsis, congenital heart disease, p

19、olycythemia2The underlying medical problem involves compromised gastrointestinal perfusion or function.Reduced mesenteric perfusion (polycythemia, univentricular heart, sepsis). Withdrawal from maternal opioid narcotics.3Feeding plansGavage feeding. Cows milk-based formula. Fed a larger volume than

20、breast feeding neonates would likely receive.26母乳中乳铁蛋白(lactoferrin, LF)和溶菌酶具有杀菌作用。在胃中，胃蛋白酶消化和释放一种强有力的抗菌多肽，称作lactoferricin(来自机体的乳铁蛋白)。 27LF的抗微生物特性可能有益于健康的肠道微生态。 28LF的免疫调节作用激活树状细胞（dendritic cells），进而诱导Th1细胞，可以抗新生儿感染。 29LF具有抗炎作用，可以减轻发生NEC前存在于肠道的促炎症状态。 3031LF是人乳中主要的乳清成分，初乳中浓度最高。这个事实强调，早期初乳以及新鲜成熟乳作为预防NEC的方法。 32NEC的发病机制仍然未能完全阐明，可能是一个复杂的机制。 33许多炎症介质的产生受到肠道的不断调节。 34调节炎症反应的几条通路的不成熟可能使早产儿易于发生炎症。 35过度的炎症反应可能在NEC中起到重要作用。 36近红外光谱技术（near-infrared spectroscopy, NIRS）能测定肠组织氧合作用并实时监测肠组织氧合作用的减低。 37局部氧饱和度（regional saturatio