第18章肝的生物化学

1、第十八章第十八章 肝胆生化肝胆生化主要内容主要内容第一节第一节 肝脏的形态结构与化学组成肝脏的形态结构与化学组成第二节第二节 肝脏在物质代谢中的作用肝脏在物质代谢中的作用第三节第三节 生物转化生物转化第四节第四节 胆汁酸代谢胆汁酸代谢第五节第五节 胆色素代谢胆色素代谢第六节第六节 药物代谢药物代谢第七节第七节 肝功能检查的意义肝功能检查的意义u肝是维持血糖水平相对稳定的重要器官肝是维持血糖水平相对稳定的重要器官u肝在脂类代谢中占据中心地位肝在脂类代谢中占据中心地位u肝的蛋白质合成及分解代谢均非常活跃肝的蛋白质合成及分解代谢均非常活跃u肝参与多种维生素和辅酶的代谢肝参与多种维生素和辅酶的代谢u肝

2、参与多种激素的灭活肝参与多种激素的灭活第二节第二节 肝脏在物质代谢中的作用肝脏在物质代谢中的作用 第三节第三节 生物转化生物转化生物转化（生物转化（biotransformation）的概念）的概念 机体对内、外源性的机体对内、外源性的非营养物质非营养物质进行代谢转变，进行代谢转变，使其水溶性提高，极性增强，易于通过胆汁或尿液使其水溶性提高，极性增强，易于通过胆汁或尿液排出体外的过程称为排出体外的过程称为生物转化生物转化。 非营养物质非营养物质是指既不作为构建组织细胞的成分，是指既不作为构建组织细胞的成分，又不作为能源的物质。又不作为能源的物质。内源性内源性：如激素、神经递质、胺类等如激素、神

3、经递质、胺类等外源性外源性：如食品添加剂、药物、毒物等如食品添加剂、药物、毒物等非营养物质非营养物质l 肝脏是生物转化的主要器官肝脏是生物转化的主要器官l 肾、肺、胃肠道和皮肤具有一定生物转化功能肾、肺、胃肠道和皮肤具有一定生物转化功能生物转化生物转化解毒作用解毒作用 黄曲霉素黄曲霉素b1本身没有毒性，但经生物转化作用本身没有毒性，但经生物转化作用后转变为后转变为2,3-环氧黄曲霉素，后者为强致癌物质。环氧黄曲霉素，后者为强致癌物质。一、生物转化的类型一、生物转化的类型 生物转化作用可分为两个阶段进行，即所谓的生物转化作用可分为两个阶段进行，即所谓的第一相反应和第二相反应。第一相反应和第二相反

4、应。有些物质仅经过第一有些物质仅经过第一相反应或第二相反应即可顺利排出体外；而有些相反应或第二相反应即可顺利排出体外；而有些物质需经过第一相反应后，再经历第二相反应，物质需经过第一相反应后，再经历第二相反应，才能最终排出体外。才能最终排出体外。（一）第一相反应（一）第一相反应： 经过氧化、还原、水解等反应后，对非营养经过氧化、还原、水解等反应后，对非营养物质的结构进行改造，使其有利于排出体外。物质的结构进行改造，使其有利于排出体外。 1、氧化反应、氧化反应rh+o2+nadph+h+roh+nadp+h2o加单氧酶加单氧酶nh2nh2ho苯胺苯胺对氨基苯酚对氨基苯酚2、还原反应、还原反应3、水

5、解反应、水解反应（二）第二相反应（二）第二相反应 含有羟基、羧基或氨基的非营养物质均可与含有羟基、羧基或氨基的非营养物质均可与葡葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸等发生结合反等发生结合反应，或进行应，或进行酰基化、甲基化酰基化、甲基化等反应，增加了非营养等反应，增加了非营养物质的水溶性，有利于排出体外。物质的水溶性，有利于排出体外。 通过与内源性极性分子共价结合，可以增通过与内源性极性分子共价结合，可以增加非营养物质的溶解度，有利于排出体外。加非营养物质的溶解度，有利于排出体外。1、 与葡萄糖醛酸（与葡萄糖醛酸（udpga）的结合反应）的结合反应udpg + n

6、ad+udpga + nadh + h+udpg脱氢酶脱氢酶2、与硫酸的结合反应、与硫酸的结合反应硫酸供体硫酸供体 3 -磷酸腺苷磷酸腺苷-5 -磷酸硫酸磷酸硫酸( paps)催化酶催化酶 硫酸转移酶硫酸转移酶 (sulfate transferase)雌酮雌酮oohpaps+pap雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯oho3so3、甘氨酸结合反应、甘氨酸结合反应 结合对象：含羧基化合物结合对象：含羧基化合物4、与谷胱甘肽（、与谷胱甘肽（gsh）的结合反应）的结合反应ooooooch3o2,3-环氧黄曲霉素ooooooch3谷胱甘肽结合物hosg+ gsh第二相反应第二相反应5、甲基化反应、甲基化反应 甲基供

7、体：甲基供体：s-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(sam)6、乙酰化反应、乙酰化反应 主要转化对象：芳香胺类主要转化对象：芳香胺类 催化酶：乙酰基转移酶催化酶：乙酰基转移酶(acetyltransferase) n-乙酰磺胺的溶解度较磺胺低，故第二相反应反而降低乙酰磺胺的溶解度较磺胺低，故第二相反应反而降低了磺胺类药物的溶解度，增加了磺胺类药物肾结石的风险。了磺胺类药物的溶解度，增加了磺胺类药物肾结石的风险。二、生物转化的特点二、生物转化的特点1、转化反应的连续性、转化反应的连续性：一种物质在体内的转化往：一种物质在体内的转化往往同时或先后发生多种反应，产生多种产物往同时或先后发生多种反应，产生多种

8、产物2、反应类型的多样性、反应类型的多样性：同一种或同一类物质在体：同一种或同一类物质在体内也可进行多种不同反应内也可进行多种不同反应3、解毒与致毒的双重性、解毒与致毒的双重性：一种物质经过一定的转：一种物质经过一定的转化后，其毒性可能减弱（解毒）化后，其毒性可能减弱（解毒）, 也可能增强也可能增强（致毒）（致毒）三、生物转化的影响因素三、生物转化的影响因素 第四节第四节 胆汁酸的代谢胆汁酸的代谢胆汁的化学成分胆汁的化学成分u 胆汁酸盐（含量最高）胆汁酸盐（含量最高）u 胆固醇胆固醇u 胆色素胆色素u 多种酶类多种酶类u 药物、毒物等等药物、毒物等等两种胆汁的百分组成两种胆汁的百分组成肝胆汁肝

9、胆汁胆囊胆汁胆囊胆汁比重比重 1.0091.013 1.0261.032 ph 7.18.5 5.57.7 水水 9697 8086 固体成分固体成分 34 1420无机盐无机盐 0.20.9 0.51.1 粘蛋白粘蛋白 0.10.9 14 胆汁酸盐胆汁酸盐 0.52 1.510胆色素胆色素 0.050.17 0.21.5 总脂类总脂类 0.10.5 1.84.7胆固醇胆固醇 0.050.17 0.20.9 磷脂磷脂 0.050.08 0.20.5 1、胆汁酸的种类、胆汁酸的种类 依据胆汁酸的化学结构分类依据胆汁酸的化学结构分类u游离胆汁酸游离胆汁酸：胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、石：胆酸、鹅脱

10、氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸的原型胆酸的原型u结合胆汁酸结合胆汁酸：游离胆汁酸与甘氨酸、牛磺酸等缩：游离胆汁酸与甘氨酸、牛磺酸等缩合为相应的胆汁酸，如甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘合为相应的胆汁酸，如甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸 依据胆汁酸的来源分类依据胆汁酸的来源分类初级胆汁酸初级胆汁酸：在肝细胞以胆固醇为原料直接合成的：在肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其相应的结合胆胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其相应的结合胆汁酸汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸：初级胆汁酸在肠道细菌作用下脱去：初级胆汁酸在肠道细菌作用下脱去7a-oh生成的胆汁酸，

11、包括脱氧胆酸、石胆酸及其相应生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸、石胆酸及其相应的结合胆汁酸的结合胆汁酸几种胆汁酸的结构式几种胆汁酸的结构式l 游离胆汁酸游离胆汁酸胆酸胆酸（初级胆汁酸）（初级胆汁酸）脱氧胆酸脱氧胆酸（次级胆汁酸）（次级胆汁酸）hoohohcooh371224hoohcooh371224l 游离胆汁酸游离胆汁酸hoohcooh371224hocooh371224鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸（初级胆汁酸）（初级胆汁酸）石胆酸石胆酸（次级胆汁酸）（次级胆汁酸）l 结合胆汁酸结合胆汁酸hoohconhch2cooh371224hoohohconhch2ch2so3h371224牛磺胆酸牛磺胆酸（初级胆

12、汁酸）（初级胆汁酸）甘氨脱氧胆酸甘氨脱氧胆酸（次级胆汁酸）（次级胆汁酸）2.胆汁酸的功能胆汁酸的功能131498101711151656142ohch3ohch3cohnch2hoocch3oh甘氨胆酸甘氨胆酸疏水侧疏水侧亲水侧亲水侧促进脂类物质的消化吸收促进脂类物质的消化吸收维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出n 胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂协同作用，使胆固醇胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂协同作用，使胆固醇不易结晶沉淀而随胆汁排泄不易结晶沉淀而随胆汁排泄n 胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆汁酸盐和卵磷

13、脂与胆固醇之间的合适比例（正胆汁酸盐和卵磷脂与胆固醇之间的合适比例（正常比值常比值 101）是胆固醇的重要排泄形式是胆固醇的重要排泄形式n 人体内约人体内约99%的胆固醇随胆汁经肠道排出体外，的胆固醇随胆汁经肠道排出体外，其中其中以胆汁酸形式，以胆汁酸形式，以直接形式排出体外以直接形式排出体外具有利胆作用具有利胆作用3、胆汁酸代谢及肠肝循环、胆汁酸代谢及肠肝循环胆汁酸的循环再利用胆汁酸的循环再利用 胆汁酸随胆汁排入肠腔后，约胆汁酸随胆汁排入肠腔后，约95%胆汁酸可经胆汁酸可经门静脉重吸收入肝，在肝内转变为结合胆汁酸，并门静脉重吸收入肝，在肝内转变为结合胆汁酸，并与肝新合成的胆汁酸一道再次排入肠

14、道，此循环过与肝新合成的胆汁酸一道再次排入肠道，此循环过程称程称胆汁酸的肠肝循环胆汁酸的肠肝循环 。4、胆汁酸代谢调节、胆汁酸代谢调节胆汁酸的肝肠循环胆汁酸的肝肠循环第五节第五节 胆色素的代谢胆色素的代谢 胆色素（胆色素（bile pigment）是体内铁卟啉类化合）是体内铁卟啉类化合物的主要分解代谢产物，包括物的主要分解代谢产物，包括胆绿素胆绿素（biliverdin）、）、胆红素胆红素（bilirubin）、）、胆素原胆素原（bilinogen） 和和胆胆素素（bilin）等。）等。 胆红素胆红素处于胆色素代谢的中心，是人体胆汁中处于胆色素代谢的中心，是人体胆汁中的主要色素。的主要色素。胆

15、红素的空间结构胆红素的空间结构 胆红素的特有结构赋予其亲脂疏水的性质胆红素的特有结构赋予其亲脂疏水的性质, 易易自由透过细胞膜进入血液。自由透过细胞膜进入血液。nn hnnocooohcohhohh一、胆红素的正常代谢一、胆红素的正常代谢衰老红细胞破裂生成衰老红细胞破裂生成1 1、游离胆红素的生成、游离胆红素的生成 体内的铁卟啉化合物包括体内的铁卟啉化合物包括血红蛋白、肌红血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。 正常人每天可生成正常人每天可生成250350mg胆红素，其中胆红素，其中约约80%以上来自衰老红细胞破坏所释放的血红蛋白以上来自

16、衰老红细胞破坏所释放的血红蛋白的分解。的分解。胆红素生成的基本过程胆红素生成的基本过程nnnnhoocfe2+hooc2o2nadph+h+nadp+co+h2ofe3+hnhnpnphnoonadph+h+nadp+hnhnpphnoohh血红素胆绿素胆红素血红素加氧酶胆绿素还原酶hn2、游离胆红素的转运、游离胆红素的转运l 运输的形式：胆红素运输的形式：胆红素-清蛋白复合体清蛋白复合体l 运输的意义运输的意义:增加了胆红素的水溶性，提高了血浆对胆红素增加了胆红素的水溶性，提高了血浆对胆红素的运输能力的运输能力限制了胆红素自由通透各种细胞膜，避免了胆限制了胆红素自由通透各种细胞膜，避免了胆红

17、素对组织细胞造成的毒性，起到暂时性的解红素对组织细胞造成的毒性，起到暂时性的解毒作用毒作用l 竞争结合剂：如磺胺药、水杨酸、胆汁酸等竞争结合剂：如磺胺药、水杨酸、胆汁酸等3、游离胆红素在肝细胞内的代谢（结合胆红素）、游离胆红素在肝细胞内的代谢（结合胆红素） 结合胆红素的生成结合胆红素的生成场所：肝脏滑面内质网场所：肝脏滑面内质网udpga转移酶转移酶胆红素胆红素+udpga胆红素葡萄糖醛酸一酯胆红素葡萄糖醛酸一酯+udp胆红素葡萄糖醛酸一酯胆红素葡萄糖醛酸一酯+udpga胆红素葡萄糖醛酸二酯胆红素葡萄糖醛酸二酯+udp葡萄糖醛酸二酯的结构葡萄糖醛酸二酯的结构hnhnhnhnoohhc h2c

18、h2c h2c ooc h2c ooohh ohho hh o o chho hoho hh ohhho hhc o o hhh游离胆红素与结合胆红素性质比较游离胆红素与结合胆红素性质比较理化性质理化性质游离胆红素游离胆红素结合胆红素结合胆红素同义名称同义名称间接胆红素间接胆红素/ /未结合胆红素未结合胆红素直接胆红素直接胆红素/肝胆红素肝胆红素与葡糖醛酸结合与葡糖醛酸结合未结合未结合结合结合水溶性水溶性小小大大脂溶性脂溶性大大小小透过细胞膜的能力及毒性透过细胞膜的能力及毒性大大小小能否透过肾小球随尿排出能否透过肾小球随尿排出不能不能能能与重氮试剂反应与重氮试剂反应间接阳性间接阳性直接阳性直接

19、阳性 结合胆红素的排泄结合胆红素的排泄结合胆红素从肝细胞分泌至胆小管，再随胆汁排结合胆红素从肝细胞分泌至胆小管，再随胆汁排入肠道，是肝脏代谢胆红素的限速步骤入肠道，是肝脏代谢胆红素的限速步骤肝细胞向胆小管分泌结合胆红素是一个逆浓度梯肝细胞向胆小管分泌结合胆红素是一个逆浓度梯度的主动转运过程度的主动转运过程胆红素排泄一旦发生障碍，结合胆红素就可返流胆红素排泄一旦发生障碍，结合胆红素就可返流入血。入血。4、胆红素在肝外的代谢、胆红素在肝外的代谢胆红素在肠道内转化为胆素原和胆素胆红素在肠道内转化为胆素原和胆素尿胆素原尿胆素原还原还原胆素胆素氧化氧化结合胆红素结合胆红素肠肠 菌菌葡糖醛酸葡糖醛酸游离胆

20、红素游离胆红素 尿胆素原大部分继续还原为粪胆素原，接转尿胆素原大部分继续还原为粪胆素原，接转为粪胆素。少部分进入胆素原的肠肝循环。为粪胆素。少部分进入胆素原的肠肝循环。 胆素原的肝肠循环胆素原的肝肠循环 肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成成胆素原的肠肝循环胆素原的肠肝循环（bilinogen entero-hepatic circulation）。）。血红蛋白珠蛋白血红素nadph+h+nadp+胆绿素胆红素2o2 h2ofe3+conadph+h+nadp+胆红素-清蛋白 复合物胆红素y蛋白z蛋白胆红素-y蛋白胆红素-z蛋白葡糖醛酸胆红素udpgaudp内质网胞液肝细胞单核-吞噬细胞血液肠管葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸胆红素胆素原胆素原（少量）胆素粪便肾小部分大部分胆素原o2o2胆素尿胆素原肠肝循环的胆素原肠肝循环的过程过程二、胆红素的异常代谢二、胆红素的异常