临床分子免疫学肾免疫学新

1、肾脏疾病与免疫肾脏疾病与免疫 陆福明陆福明复旦大学附属华山医院肾病科复旦大学附属华山医院肾病科免免 疫疫 介介 导导 性性 肾肾 脏脏 病病 -概述概述 -发病机理发病机理 -诊断和治疗原则诊断和治疗原则-个论个论概概 述述 定义：由宿主免疫机制介导产生的定义：由宿主免疫机制介导产生的,肾小球、肾小球、血管和小管间质的肾脏疾病血管和小管间质的肾脏疾病. 发病机制发病机制 ：ige介导的介导的(型型,速发型或超敏反应速发型或超敏反应)肾脏病肾脏病 细胞毒性抗体介导的细胞毒性抗体介导的(型超敏反应型超敏反应)肾脏病肾脏病免疫复合物介导的免疫复合物介导的(型超敏反应型超敏反应)肾脏病肾脏病 细胞介导

2、的细胞介导的(型或迟发型超敏反应型或迟发型超敏反应)肾脏病肾脏病 补体直接介导的肾脏病补体直接介导的肾脏病hiv先天性补体成分缺乏症先天性补体成分缺乏症 ige介导的介导的(型型,速发型或超敏反应速发型或超敏反应)肾脏病肾脏病 变应原变应原+t细胞细胞 释放释放 促变应性白介素促变应性白介素il-4,il-5 ige的产生并活化肥大细胞和嗜碱性细的产生并活化肥大细胞和嗜碱性细胞胞 释放血管活性蛋白释放血管活性蛋白(如组胺如组胺)及趋化因及趋化因子子原型：使用青霉素原型：使用青霉素(尤其是甲氧苯青霉素尤其是甲氧苯青霉素)引起的引起的变应性小管间质性肾脏病变应性小管间质性肾脏病 细胞毒性抗体介导的

3、细胞毒性抗体介导的(型超敏反应型超敏反应)肾脏病肾脏病 针对针对gbm中中型胶原特异性抗体型胶原特异性抗体 原型：抗肾小球基底膜病原型：抗肾小球基底膜病(good-pasture病病) 抗中性粒细胞胞浆抗体抗中性粒细胞胞浆抗体(anca) 原型：原型：wegener肉芽肿肉芽肿 免疫复合物介导免疫复合物介导 的的(型超敏反应型超敏反应)肾脏病肾脏病 免疫复合物定位于系膜、肾小球毛细血免疫复合物定位于系膜、肾小球毛细血管壁或肾间质中管壁或肾间质中 抗体与补体在这些部位以抗体与补体在这些部位以“团块状团块状”沉沉积积 基础发病机理基础发病机理 ：免疫复合物的种植及补：免疫复合物的种植及补体的活化体

4、的活化 免疫复合物沉积在肾的机理免疫复合物沉积在肾的机理 肾脏的组织学特性肾脏的组织学特性 机械的滤器作用机械的滤器作用 带负电的基底膜带负电的基底膜 细胞外基质纤连蛋白细胞外基质纤连蛋白 脏层上皮、系膜细胞的脏层上皮、系膜细胞的fc受体、受体、c3b受体受体免疫复合物沉积在肾的机理免疫复合物沉积在肾的机理 免疫复合物的理化特性免疫复合物的理化特性 抗原的价数、与抗体的比例关系抗原的价数、与抗体的比例关系 免疫复合物网络结构的扩大免疫复合物网络结构的扩大 免疫复合物带正电免疫复合物带正电在肾炎中起重要作用的细胞因子在肾炎中起重要作用的细胞因子 il-1 pdgf tgf tnf 沉积因素沉积因

5、素肾肾清除因素清除因素发病发病不发病不发病致病抗原致病抗原循环免疫复合物的致病机理循环免疫复合物的致病机理细胞介导的细胞介导的(型或迟发型超敏反应型或迟发型超敏反应)肾脏病肾脏病 移植肾细胞内的移植肾细胞内的 hla 单核细胞及巨噬细胞单核细胞及巨噬细胞 活化辅助活化辅助t细胞细胞 il-2的参与的参与 细胞毒性细胞毒性t细胞细胞 攻击移植肾上的外来抗原攻击移植肾上的外来抗原 引起细胞介导引起细胞介导性免疫炎症性免疫炎症原型：肾移植原型：肾移植补体直接介导的肾脏病补体直接介导的肾脏病 特点：肾小体内细胞成分的增生及毛细血壁特点：肾小体内细胞成分的增生及毛细血壁的增厚的增厚 又称为膜增生性肾小球

6、肾炎又称为膜增生性肾小球肾炎(mpgn) ，分三，分三型：型： 型：主要是型：主要是c3沿毛细血管壁在内皮下沉积沿毛细血管壁在内皮下沉积 型：主要是膜内有致密沉积物型：主要是膜内有致密沉积物 型：是型：是型和型和型的混合型的混合 免疫介导性肾脏病的诊断免疫介导性肾脏病的诊断 肾活检肾活检 光镜检查光镜检查 电子显微镜检查电子显微镜检查 尿液分析尿液分析 血清学检查血清学检查 组织相容性试验组织相容性试验 免疫介导性肾脏病的治疗原则免疫介导性肾脏病的治疗原则 去除抗原、抗体及免疫复合物来调节宿去除抗原、抗体及免疫复合物来调节宿主免疫机制主免疫机制 借助免疫抑制药物来诱导免疫抑制借助免疫抑制药物来

7、诱导免疫抑制 给予抗炎药物给予抗炎药物 在某些情况下应用血小板抑制剂及抗凝在某些情况下应用血小板抑制剂及抗凝药物药物 阻止抗原生成阻止抗原生成 避免接触避免接触 设法清除设法清除阻止抗原提呈细胞的作用阻止抗原提呈细胞的作用 阻止主刺激信号阻止主刺激信号 阻止阻止apc上抗原上抗原mhc复合物同复合物同t细胞受细胞受体（体（tcr）结合：）结合：okt3 阻止协刺激信号阻止协刺激信号 apc上的上的b7-1、b7-2 与与t细胞上的细胞上的cd28 结合结合 apc上的上的cd154 与与t细胞上的细胞上的cd40结合结合okt3的作用的作用 okt3是单克隆抗体，可作用于是单克隆抗体，可作用于

8、cd3的的链链 cd3帮助帮助tcr在在t细胞表面的表达，并将细胞表面的表达，并将刺激信号转入胞内刺激信号转入胞内 okt3与靶位结合以后，与靶位结合以后，t细胞表面的细胞表面的cd3与与tcr都内移，免疫应答无从发生都内移，免疫应答无从发生 协同刺激信号的阻断协同刺激信号的阻断 阻断阻断apc上的上的b7-1、b7-2 与与t细胞细胞上的上的cd28 结合结合 ctla4 可以同可以同b7-1、b7-2结合结合 阻断阻断apc上的上的cd154 与与t细胞上的细胞上的cd40结合结合 抗抗cd154单克隆抗体单克隆抗体 阻止阻止t细胞的活化抑制免疫细胞的活化抑制免疫反应反应 阻止阻止nf-k

9、b 的活化的活化 激素激素 阻止阻止il-2 的合成的合成 激素激素 普乐可复普乐可复/环孢素环孢素 阻止阻止il-2 的效应的效应 雷帕霉素雷帕霉素 抗抗tac抗体抗体 激素的作用激素的作用 i型作用机制型作用机制 ：gc-gr复合物复合物 启动启动ikb基因转录，灭活基因转录，灭活nf-kb 脂皮质素脂皮质素1表达增加，抑制磷酯酶表达增加，抑制磷酯酶a2 活性活性 细胞膜上受体介导的细胞膜上受体介导的ii型作用机型作用机制制 抗过敏作用抗过敏作用 iii型作用机制型作用机制 影响线粒体的氧化磷酸化，从而干扰了淋影响线粒体的氧化磷酸化，从而干扰了淋巴细胞的活化与增生巴细胞的活化与增生 il-

10、2的生成步骤的生成步骤 tcr与与cd3内移，激活钙神经蛋白内移，激活钙神经蛋白 钙神经蛋白活化钙神经蛋白活化nfat nfat入胞核，使得入胞核，使得il-2转录与表达转录与表达增加增加 il-2激活雷帕霉素靶蛋白激活雷帕霉素靶蛋白 阻止阻止il-2的表达的表达 普乐可复与普乐可复与fkbp12（fk结合蛋白结合蛋白12） 结合结合 环孢素环孢素a与环嗜蛋白（与环嗜蛋白（cyclophylin）结合）结合抑制钙神经蛋白抑制钙神经蛋白 阻止阻止il-2的效应的效应 阻止阻止il-2在细胞内的效应在细胞内的效应 雷帕霉素与雷帕霉素与fkbp12形成复合物形成复合物 灭活雷帕霉素靶蛋白灭活雷帕霉素

11、靶蛋白 阻止阻止il-2在细胞外的效应在细胞外的效应 il-2受体有受体有、亚单位。亚单位。单位又单位又名名tac 针对针对亚单位的抗体即为抗亚单位的抗体即为抗tac抗体抗体 阻止淋巴细胞增生阻止淋巴细胞增生 抑制嘌呤合成抑制嘌呤合成 霉酚酸霉酚酸 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 抑制嘧啶合成抑制嘧啶合成 来氟米特来氟米特 阻止阻止dna双链的分离双链的分离 环磷酰胺环磷酰胺 清除、封闭抗体清除、封闭抗体 清除抗体清除抗体 血浆置换血浆置换 免疫吸附免疫吸附 封闭抗体封闭抗体 大剂量丙种球蛋白大剂量丙种球蛋白 血浆置换的原理血浆置换的原理 分离原理分离原理 采用离心原理或半透膜滤过原理将血液分离采用离心原理

12、或半透膜滤过原理将血液分离为血浆、血细胞两部分为血浆、血细胞两部分 置换原理置换原理 将含有病理产物的血浆弃去，用正常人的血将含有病理产物的血浆弃去，用正常人的血浆以及一些晶体液、胶体液作为置换液，以浆以及一些晶体液、胶体液作为置换液，以同等速度输入体内同等速度输入体内 血浆置换的作用血浆置换的作用 清除抗原、抗体、循环免疫复合物清除抗原、抗体、循环免疫复合物改变抗原、抗体的比例改变抗原、抗体的比例 清除炎性介质清除炎性介质 输入免疫球蛋白的作用输入免疫球蛋白的作用 免疫吸附原理免疫吸附原理 将血液分离为血浆、血细胞两部将血液分离为血浆、血细胞两部分分 将血浆通过一个吸附柱，完成对将血浆通过一

13、个吸附柱，完成对血浆中的病理物质的吸附血浆中的病理物质的吸附 清洁的血浆输回体内清洁的血浆输回体内 生物型吸附柱类型生物型吸附柱类型 抗原固定型抗原固定型 将抗原固定在吸附柱的载体上，可吸附血中病理抗体将抗原固定在吸附柱的载体上，可吸附血中病理抗体 抗体固定型抗体固定型 将抗体固定在吸附柱的载体上，用于吸附血中的致病抗原将抗体固定在吸附柱的载体上，用于吸附血中的致病抗原 补体结合型补体结合型 将补体将补体c1q固定在吸附柱的载体上，可结合血中循环免疫复固定在吸附柱的载体上，可结合血中循环免疫复合物中的合物中的fc段段 fc段结合型段结合型 将金葡菌细胞壁的蛋白将金葡菌细胞壁的蛋白a固定在吸附柱

14、的载体上，可结合固定在吸附柱的载体上，可结合fc段段 丙种球蛋白对免疫反应的影响丙种球蛋白对免疫反应的影响 与抗原作用与抗原作用 与与fc受体结合受体结合 对淋巴细胞的作用对淋巴细胞的作用丙种球蛋白对抗原的作用丙种球蛋白对抗原的作用 与外来抗原结合从而清除之与外来抗原结合从而清除之 与病人体内的产生的病理性抗体的可变区与病人体内的产生的病理性抗体的可变区结合（即抗独特型抗体），中和自身抗体结合（即抗独特型抗体），中和自身抗体 与病人体内的细胞因子结合，中和或延长与病人体内的细胞因子结合，中和或延长细胞因子的作用细胞因子的作用 丙种球蛋白与丙种球蛋白与fc受体结合受体结合 阻滞了巨噬细胞、效应细

15、胞上的阻滞了巨噬细胞、效应细胞上的fc受体，抑制这受体，抑制这些细胞的作用些细胞的作用 阻滞阻滞fc受体，从而抑制了抗体依赖的细胞介导的受体，从而抑制了抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应细胞毒反应 增加增加fc受体受体iib的表达，后者是一种抑制性受体，的表达，后者是一种抑制性受体，中断免疫反应中断免疫反应 丙种球蛋白对淋巴细胞的作用丙种球蛋白对淋巴细胞的作用 b细胞细胞 控制控制b细胞群从骨髓向次极淋巴器官的移行细胞群从骨髓向次极淋巴器官的移行 下调自身反应性下调自身反应性b细胞细胞 t细胞细胞 防止防止cd4+t细胞激活细胞激活 恢复恢复1型、型、2型型t辅助细胞之间的平衡辅助细胞之间的平衡

16、降低活化的降低活化的t细胞生成细胞生成il-2、干扰素的能力干扰素的能力 清除、拮抗炎性介质清除、拮抗炎性介质 抗抗il-1抗体、抗体、il-1受体拮抗剂受体拮抗剂 pdgf抗体、抗体、pdgf受体拮抗剂（受体拮抗剂（trapidil） 抗抗tgf血清血清 抗抗tnf抗体、可溶性抗体、可溶性tnf受体受体 抗抗il-8抗体抗体 抗抗cam单克隆抗体单克隆抗体 各各 论论内容简介内容简介 微小病变微小病变 局灶节段性肾小球硬化局灶节段性肾小球硬化 系膜增生性肾小球肾炎系膜增生性肾小球肾炎 iga肾病肾病 膜性肾病膜性肾病 膜增生性肾小球肾炎膜增生性肾小球肾炎 新月体性肾小球肾炎新月体性肾小球肾炎

17、 原发性小血管炎原发性小血管炎微小病变微小病变 临床表现：肾病综合征临床表现：肾病综合征 病理表现：病理表现： 光镜检查肾小球无明显异常光镜检查肾小球无明显异常 免疫荧光常阴性免疫荧光常阴性 电镜见脏层上皮细胞足突融合，有微绒毛形成电镜见脏层上皮细胞足突融合，有微绒毛形成微小病变微小病变 免疫学发病机制：细胞调节基因剪接异免疫学发病机制：细胞调节基因剪接异常，然后转录因子活化，导致细胞产生常，然后转录因子活化，导致细胞产生异常反应异常反应 cd4细胞作用于细胞作用于cd8细胞，使后者生成免细胞，使后者生成免疫反应抑制因子，导致免疫功能下降。疫反应抑制因子，导致免疫功能下降。 t细胞转录因子活化

18、后，使淋巴因子分泌增细胞转录因子活化后，使淋巴因子分泌增加，又名肾小球通透因子。加，又名肾小球通透因子。 单核细胞分泌一种未知因子，促使肾小球基单核细胞分泌一种未知因子，促使肾小球基底膜成份底膜成份-硫酸类肝素蛋白聚糖分解，使得硫酸类肝素蛋白聚糖分解，使得基底膜阴电荷屏障破坏。基底膜阴电荷屏障破坏。 微小病变（微小病变（mininal change nephropathy） 是一组病理以肾小球上皮细胞足突融合为特点的是一组病理以肾小球上皮细胞足突融合为特点的、临床以单纯性、临床以单纯性ns为表现的疾病。是导致为表现的疾病。是导致ns的常的常见疾病。见疾病。 典型病例首发症状多为明显的肾病综合征

19、，随着典型病例首发症状多为明显的肾病综合征，随着年龄增加，镜下血尿的发生率也增加。年龄增加，镜下血尿的发生率也增加。 占儿童原发性占儿童原发性ns的的7080，发病高峰在，发病高峰在28岁岁，男：女，男：女2：1；占；占16岁以上的原发性岁以上的原发性ns的的1520，性别差异不明显，性别差异不明显微小病变微小病变 免疫学检查表现免疫学检查表现 细胞免疫方面：淋巴细胞对有丝分细胞免疫方面：淋巴细胞对有丝分裂原体外刺激的反应性下降。裂原体外刺激的反应性下降。t辅助细胞辅助细胞总数降低，抑制总数降低，抑制t细胞数上升。细胞数上升。 体液免疫方面：体液免疫方面：ig降低。降低。 免疫病理：大多阴性。

20、免疫病理：大多阴性。微小病变微小病变 免疫学治疗免疫学治疗 初治可用标准激素疗法：即强的松初治可用标准激素疗法：即强的松1天。天。 经常复发可在激素的基础上合用环磷酰胺经常复发可在激素的基础上合用环磷酰胺或苯丁酸氮芥。或苯丁酸氮芥。 对激素依赖或抵抗的可考虑合用环磷酰对激素依赖或抵抗的可考虑合用环磷酰胺或环孢素胺或环孢素a，也可用吗替麦考酚酯。，也可用吗替麦考酚酯。局灶节段性肾小球硬化局灶节段性肾小球硬化 临床表现：蛋白尿，肾病综合征，肾功临床表现：蛋白尿，肾病综合征，肾功能呈慢性进行性恶化。能呈慢性进行性恶化。 病理检查：部分肾小球受累，肾小球中病理检查：部分肾小球受累，肾小球中仅部分小叶的

21、毛细血管襻节段性硬化，仅部分小叶的毛细血管襻节段性硬化，内皮细胞下有特征性玻璃样物质沉积。内皮细胞下有特征性玻璃样物质沉积。局灶节段性肾小球硬化局灶节段性肾小球硬化 免疫发病机制免疫发病机制 t细胞产生一种使肾小球通透性增加细胞产生一种使肾小球通透性增加的因子，作用于脏层上皮，导致上皮细胞肥的因子，作用于脏层上皮，导致上皮细胞肥大，假细胞形成，与肾小囊粘连大，假细胞形成，与肾小囊粘连 系膜细胞激活，细胞外基质合成增加系膜细胞激活，细胞外基质合成增加fsgs发病机制发病机制 脏层上皮受损脏层上皮受损 蛋白尿、高血脂、肾血流动力学改变蛋白尿、高血脂、肾血流动力学改变t细胞活化细胞活化 系膜细胞活化

22、系膜细胞活化 细胞外基质、炎性介质细胞外基质、炎性介质局灶节段性肾小球硬化局灶节段性肾小球硬化 免疫学检查表现免疫学检查表现 血清补体正常，血清补体正常，ig降低。约降低。约20病人血中有循环免疫复合物。病人血中有循环免疫复合物。 免疫病理：在硬化阶段，有免疫病理：在硬化阶段，有imc3c1q呈不规则颗粒状呈不规则颗粒状团块状团块状结节状沉积。结节状沉积。局灶节段性肾小球硬化局灶节段性肾小球硬化 免疫学治疗免疫学治疗 头三个月，激素须给予大剂量强的松头三个月，激素须给予大剂量强的松60日，后三个月可逐步减量为强的松日，后三个月可逐步减量为强的松05日。日。 可考虑合用环孢素可考虑合用环孢素a或

23、或mmf。 环磷酰胺环磷酰胺硫唑嘌呤硫唑嘌呤苯丁酸氮芥仅作为第苯丁酸氮芥仅作为第二线治疗方案。二线治疗方案。 免疫吸附可使蛋白尿暂时缓解。免疫吸附可使蛋白尿暂时缓解。系膜增生性肾小球肾炎系膜增生性肾小球肾炎 临床表现：隐匿性肾炎临床表现：隐匿性肾炎慢性肾炎慢性肾炎肾肾病综合征。病综合征。 病理表现：弥漫性系膜细胞增生，伴不病理表现：弥漫性系膜细胞增生，伴不同程度系膜基质增多。系膜区发现以同程度系膜基质增多。系膜区发现以ia沉积为主者，称为沉积为主者，称为ia肾病。否则，称为肾病。否则，称为非非ia系膜增生性肾病。系膜增生性肾病。系膜增生性肾小球肾炎系膜增生性肾小球肾炎 免疫学发病机制免疫学发病

24、机制 循环复合物致病：家兔的慢性血循环复合物致病：家兔的慢性血清病肾炎清病肾炎 原位免疫复合物形成：大鼠原位免疫复合物形成：大鼠“抗抗thy-1肾炎肾炎”系膜增生性肾小球肾炎系膜增生性肾小球肾炎 免疫学检查表现免疫学检查表现 血清血清igm升高，血清补体正常。升高，血清补体正常。 免疫病理：有四种类型：免疫病理：有四种类型： 1 以以imc3为主的系膜区沉积为主的系膜区沉积 2 以以igc3为主的系膜区沉积为主的系膜区沉积 3 以以c3为主的系膜区沉积为主的系膜区沉积 4 免疫荧光阴性。免疫荧光阴性。系膜增生性肾小球肾炎系膜增生性肾小球肾炎 免疫学治疗免疫学治疗 肾病综合征者，可予标肾病综合征

25、者，可予标准激素疗法，若无效或复发，可准激素疗法，若无效或复发，可加用细胞毒药物。加用细胞毒药物。iga肾病肾病 临床表现：隐匿性肾炎临床表现：隐匿性肾炎慢性肾炎慢性肾炎急急性肾炎性肾炎急进性肾炎急进性肾炎肾病综合征。肾病综合征。 病理表现：轻微病变病理表现：轻微病变局灶节段性肾炎局灶节段性肾炎系膜增生性肾炎系膜增生性肾炎膜增生性肾炎膜增生性肾炎新新月性肾炎月性肾炎毛细血管內增生性肾炎毛细血管內增生性肾炎坏坏死性肾炎。死性肾炎。iga肾病肾病 免疫学发病机制免疫学发病机制 粘膜免疫缺陷，骨髓免疫系统发挥代偿作用，生粘膜免疫缺陷，骨髓免疫系统发挥代偿作用，生成成iga1。 iga肾病患者肾病患者

26、1,3-半乳糖转移酶活性降低半乳糖转移酶活性降低, iga1不不能半乳糖化能半乳糖化 未半乳糖化的未半乳糖化的iga1 不能被肝细胞受体识别，故难不能被肝细胞受体识别，故难以被清除。以被清除。 未半乳糖化的未半乳糖化的iga1，容易被系膜细胞上的受体识，容易被系膜细胞上的受体识别。别。iga肾病肾病 免疫学检查表现免疫学检查表现 我国约我国约10-30患者有血清患者有血清iga升高，部分病升高，部分病人人iga-纤连蛋白、纤连蛋白、iga免疫复合物增高免疫复合物增高 补体正常。补体正常。 免疫病理：以免疫病理：以iga为主的免疫球蛋白在系膜为主的免疫球蛋白在系膜区，偶在血管壁呈粗颗粒状团块状沉

27、积。区，偶在血管壁呈粗颗粒状团块状沉积。iga肾病肾病 免疫学治疗免疫学治疗 单纯性血尿，无特殊处理。单纯性血尿，无特殊处理。 非肾病综合征范围蛋白尿：非肾病综合征范围蛋白尿：24h尿尿蛋白不足蛋白不足1g者无特殊处理。者无特殊处理。24h尿蛋白大尿蛋白大于于1g者，可给予中者，可给予中小剂量强的松小剂量强的松05日，或给予日，或给予mmf治疗。治疗。iga肾病肾病 免疫学治疗免疫学治疗 肾病综合征的病理呈轻微病变的，可给予标准肾病综合征的病理呈轻微病变的，可给予标准激素疗法。若无效可合用环磷酰胺或激素疗法。若无效可合用环磷酰胺或mmf 肾病综合征病理呈系膜增生性肾炎肾病综合征病理呈系膜增生性

28、肾炎局灶节段局灶节段硬化肾炎，激素反应不佳，可同时和用免疫抑硬化肾炎，激素反应不佳，可同时和用免疫抑制剂制剂 急进性肾炎，可用激素环磷酰胺双冲击治疗，急进性肾炎，可用激素环磷酰胺双冲击治疗，同时可行血浆置换同时可行血浆置换膜性肾病膜性肾病 临床表现：肾病综合征、无症状性蛋白临床表现：肾病综合征、无症状性蛋白尿。尿。 病理表现：肾小球基底膜的上皮细胞下病理表现：肾小球基底膜的上皮细胞下方弥漫性免疫复合物沉积以及基底膜弥方弥漫性免疫复合物沉积以及基底膜弥漫性增厚。漫性增厚。膜性肾病膜性肾病 免疫学发病机制：原位免疫复合物免疫学发病机制：原位免疫复合物 致病性抗原：糖蛋白致病性抗原：糖蛋白gp330

29、 针对致病性抗原产生自身抗体针对致病性抗原产生自身抗体 形成形成c5b-9膜攻击复合物膜攻击复合物 膜性肾病膜性肾病 免疫学检查免疫学检查 血清补体多正常血清补体多正常 免疫病理免疫病理 igg与与c3沿基底膜呈弥漫性颗粒状沉积。沿基底膜呈弥漫性颗粒状沉积。膜性肾病膜性肾病 免疫学治疗免疫学治疗 对于无症状非肾病综合征的患者对于无症状非肾病综合征的患者，可不予免疫治疗。，可不予免疫治疗。 肾病综合征属低危患者肾病综合征属低危患者肾功能肾功能正常，在正常，在6个月观察期蛋白尿个月观察期蛋白尿4g天天可不予免疫剂治疗。可不予免疫剂治疗。 对于高危的对于高危的有可能进展至肾功有可能进展至肾功能不全者

30、，应予以积极的免疫治疗。能不全者，应予以积极的免疫治疗。免疫治疗方案免疫治疗方案 意大利方案：意大利方案： 第一个月予甲基强的松龙，第二个月予苯丁第一个月予甲基强的松龙，第二个月予苯丁酸氮芥或环磷酰胺，以酸氮芥或环磷酰胺，以2个月为一个循环，个月为一个循环，共共3个循环为一个疗程。个循环为一个疗程。 环磷酰胺方案环磷酰胺方案 一种为单用环磷酰胺治疗一种为单用环磷酰胺治疗6个月，须联合华个月，须联合华法令法令潘生丁潘生丁2年。另一种环磷酰胺联合强年。另一种环磷酰胺联合强的松治疗的松治疗6个月。个月。免疫治疗方案免疫治疗方案 环孢素方案环孢素方案 环孢素环孢素a联合强的松治疗联合强的松治疗6个月个

31、月。因停药后易复发，故应治疗。因停药后易复发，故应治疗一年以上一年以上膜增生性肾小球肾炎膜增生性肾小球肾炎 临床表现：临床表现： 肾炎综合征肾炎综合征肾病综合征肾病综合征有高血压有高血压肾功肾功能损害能损害持续低补体血征。持续低补体血征。 病理表现：基底膜增厚系膜细胞增生系病理表现：基底膜增厚系膜细胞增生系膜基质增加。可分三个类型膜基质增加。可分三个类型 型以内皮下电子致密物为特点型以内皮下电子致密物为特点 型见基底膜内有条带状致密物型见基底膜内有条带状致密物 型是内皮下上皮下系膜区均有电子致密物型是内皮下上皮下系膜区均有电子致密物膜增生性肾小球肾炎膜增生性肾小球肾炎 免疫学发病机制免疫学发病

32、机制 补体基因异常，感染后形成免疫复合补体基因异常，感染后形成免疫复合物，机体因补体缺乏，不能有效清除，从而沉物，机体因补体缺乏，不能有效清除，从而沉积在肾脏致病。积在肾脏致病。 型与型与型型mpgf循环免疫复合物，循环免疫复合物，补体的活化由经典途径，补体的活化由经典途径，型型mpgn是基底膜是基底膜结构改变造成的，活化补体通过旁路途径。结构改变造成的，活化补体通过旁路途径。型型mpgn血中有血中有c3肾炎因子，是肾炎因子，是c3转化酶的转化酶的igg型抗体。型抗体。膜增肾性肾小球肾炎膜增肾性肾小球肾炎 免疫学检查表现免疫学检查表现 持续性低补体血征。持续性低补体血征。 免疫病理：免疫病理：

33、 型见型见iggigmc3呈颗粒状沿基底膜分呈颗粒状沿基底膜分布，系膜区也有沉积布，系膜区也有沉积 型主要以型主要以c3在基底膜呈光滑在基底膜呈光滑不连续的现不连续的现状沉积状沉积,颗粒状沉积。系膜区也有颗粒状沉积。系膜区也有c3沉积，沉积， 型免疫病理类似型免疫病理类似型。型。膜增生性肾小球肾炎膜增生性肾小球肾炎 免疫学治疗免疫学治疗 可试用小剂量激素联合环磷酰胺可试用小剂量激素联合环磷酰胺潘生丁潘生丁华法令，可能对华法令，可能对型型mpgn有效。有效。新月体性肾小球肾炎新月体性肾小球肾炎 临床表现：急进性肾小球肾炎。临床表现：急进性肾小球肾炎。 病理表现：肾小囊内细胞增生形成新月病理表现：

34、肾小囊内细胞增生形成新月体，常有体，常有50以上肾小球受累。形成上以上肾小球受累。形成上皮性新月体，纤维细胞性新月体，硬化皮性新月体，纤维细胞性新月体，硬化性新月体，毛细血管襻可有纤维素样坏性新月体，毛细血管襻可有纤维素样坏死。死。新月体性肾小球肾炎新月体性肾小球肾炎 免疫学发病机制免疫学发病机制 型型rpgn分两类：一是肺出分两类：一是肺出血肾炎综合征；二是不伴肺损害。血肾炎综合征；二是不伴肺损害。 型型rpgn可能由免疫复合物可能由免疫复合物介导。介导。 型型rpgn80病人抗中性粒病人抗中性粒细胞浆抗体阳性。细胞浆抗体阳性。新月体性肾小球肾炎新月体性肾小球肾炎 免疫学检查表现免疫学检查表

35、现 型型rpgn血抗血抗gbm抗体阳性。抗体阳性。免疫病理：免疫病理：iggc3呈连续细浅状沉积于呈连续细浅状沉积于基底膜。基底膜。 型型rpgn血中检出循环免疫复血中检出循环免疫复合物或冷球蛋白。免疫病理：系膜合物或冷球蛋白。免疫病理：系膜毛毛细血管壁散在细血管壁散在igg和或和或im伴伴c3沉积。沉积。 型型rpgn患者患者anca阳性。免阳性。免疫病理阴性。疫病理阴性。新月体性肾小球肾炎新月体性肾小球肾炎 免疫学治疗免疫学治疗 rpgn须激素须激素环磷酰胺双冲击环磷酰胺双冲击治疗。治疗。型型rpgn可血浆置换，血浆置可血浆置换，血浆置换对换对型亦有一定疗效。型亦有一定疗效。igg、c3呈

36、线条状沉积于肾小球毛细血管壁抗 g b m 抗 体 ( + ) ，anca(-)igg、c3呈线条状沉积于肾小球毛细血管壁抗 g b m 抗 体 ( + ) ，anca(+)igg、c3呈颗粒状沉积于系膜、毛细血管壁抗 g b m 抗 体 ( - ) ，anca(-)肾小球内无免疫沉积物抗 g b m 抗 体 ( - ) ，anca(+)新 分型免疫病理表现免疫学表现肾小球内无免疫沉积物抗 g b m 抗 体 ( - ) ，anca(-)正常的肾小球正常的肾小球 免疫复合物沉淀免疫复合物沉淀 ln是免疫复合物肾炎是免疫复合物肾炎抗原递呈细胞或抗原递呈细胞或b细胞表面细胞表面mhc ii类抗原类

37、抗原t cell共刺激分子共刺激分子eg. cd 40/ 40l b7/ cd 28 b7/ ctla4多克隆多克隆 b细胞激活细胞激活形成针对核抗原和其他自身抗原的自身反应抗体形成针对核抗原和其他自身抗原的自身反应抗体形成抗原抗体复合物形成抗原抗体复合物激活补体激活补体活化趋化聚集吞噬细胞活化趋化聚集吞噬细胞结合结合/损伤肾小球基底膜损伤肾小球基底膜肾脏损伤肾脏损伤原发性系统性血管炎的分类原发性系统性血管炎的分类受累血管受累血管大小大小有肉芽肿有肉芽肿无肉芽肿无肉芽肿大大中中小小takayasus动脉炎动脉炎过敏性血管炎及肉芽过敏性血管炎及肉芽肿病（肿病（churg-strauss病）病）韦

38、格纳（韦格纳（wegener）肉芽肿病（肉芽肿病（wg）巨细胞性动脉炎巨细胞性动脉炎经典性结节性多动脉经典性结节性多动脉炎川崎病（炎川崎病（kawasaki病）病）显微型多动脉炎（显微型多动脉炎（mpa）原发性小血管炎原发性小血管炎 显微镜下多血管炎（显微镜下多血管炎（microscopic polyangitis， mpa） 韦格纳肉芽肿（韦格纳肉芽肿（wg） 过敏性肉芽肿性血管炎（又名过敏性肉芽肿性血管炎（又名churg-strauss综综合征，合征，css） anca相关的坏死性新月体性肾炎（相关的坏死性新月体性肾炎（ncgn） 原发性小血管炎原发性小血管炎 原发性小血管炎主要指原发性小血管炎主要指mpa及及wg。好发于中、老年。好发于中、老年男性男性 以血清中抗中性白细胞胞浆自身抗体（以血清中抗中性白细胞胞浆自身抗体（anca）阳性）阳性为共同特点为共同特点 肾脏是最常见的、致死性的受累部位，呈节段性坏死肾脏是最常见的、致死性的受累部位，呈节段性坏死性肾小球肾炎，常伴新月体形成性肾小球肾炎，常伴新月体形成