第一讲神经科学绪论

1、第一讲第一讲神经科学神经科学 neuroscience绪论绪论主讲人：张隆华主讲人：张隆华引言引言3rd2nd中文版：王建军主译，高等教育出版社中文版：王建军主译，高等教育出版社 2ndmark f. bear, barry w. connors, michael a. paradisoneuroscience: exploring the brain, 3rd ed 2007,higher education press, usa.神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience西方神经科学的起源 早在700

2、0年前，人们就会在颅骨上钻孔，这一过程被称作“环钻术环钻术” ( trepanation ) 5000年前，埃及人开始认识到一些脑损伤的症状。然而，他们将心脏（而非脑！）视为灵魂的居所和记忆的储存库。古希腊时代对脑的认识 古希腊哲学家aristotle （亚里士多德，公元前384322 ），他坚信“心脏是智慧之源”。 他认为，脑是一个“散热器”，被“火热的心”沸腾了的血液在脑中被降温。神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience古希腊哲学家aristotle （亚里士多德，公元前384322 ）古希腊时代对脑的认识 被称作“西方医学之父”的hippocrates（希波克拉

3、底，公元前460一379年）认为：脑不仅参与对环境的脑不仅参与对环境的感知，而且是智慧的感知，而且是智慧的发祥地发祥地。神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience“西方医学之父”的hippocrates（希波克拉底，公元前460一379年）罗马帝国时代对脑的认识 galen （盖伦，公元130-200 )接受了hippocrates 关于脑功能的观点，认为脑是脑是智慧的发祥地智慧的发祥地。 作为一名为角斗士治疗伤病的医生，他的这一观点除了因为职业上接触大量脑、脊髓外伤的角斗士外，更可能是来自于他本人对动物大量和细致的解剖。神经科学神经科学 neuroscienceneu

4、roscience角斗士医师galen （盖伦，公元130-200 )罗马帝国时代对脑的认识galen使用实验动物羊，试图从大脑和小脑的不同结构来推断它们的功能。新鲜剥离的脑，小脑较为坚硬而大脑较为松软。依据这一观察结果，galen 推测大脑可能是感觉的接收装置，而小脑支配肌肉运动。错误的推断，正确的结论！神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience羊脑侧面和顶面观罗马帝国时代对脑的认识galen发现脑室中空并含有液体。脑室的发现很符合当时流行的“四体液论的平衡学说 ”： 机体的功能有赖于4 种重要的液体或体液的平衡。感知被大脑所记录，运动被小脑所启动，都是由体液通过神经

5、到达脑室和离开脑室的流动，而实现感知周围环境并支配躯体运动。神经科学神经科学 neuroscienceneurosciencesheep brain从文艺复兴到19世纪对脑的认识 galen 有关脑的观点延续了将近1500年。 在文艺复兴时期，伟大的解剖学家 andreas vesalius (1514-1564)的人体构造一书补充了许多关于脑的解剖结构方面的细节。但是，脑功能的脑室定位观点却脑功能的脑室定位观点却没有受到挑战没有受到挑战。神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience解剖学之父 andreas vesalius（维萨留斯，15141564）从文艺复兴到19

6、世纪对脑的认识 在17世纪早期，法国人发明了类似水车驱动动力的机械装置，这些装置支持了“脑以类似机械运行的方式行使其功能”这样一种观点： 液体从脑室中被压出来，经过神经“管道”到达肌肉，促使肌肉运动。神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience文艺复兴时期对脑室的描绘从文艺复兴到19世纪对脑的认识神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience法国数学家和哲学家 rene descartes（笛卡儿，1596-1650）从文艺复兴到19世纪对脑的认识神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience从文艺复兴到19世纪对脑的认识 18世纪

7、末，神经系统获得了更为细致的解剖描述，开始了皮层功能定位时代。 神经系统被确认为具有中枢和外周两个部分，中枢部分包括脑和脊髓，外周部分则由遍布于躯体的外周神经网络所组成。神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience从文艺复兴到19世纪对脑的认识神经解剖学史上一个重大突破是在脑表面观察到广泛存在的一些隆起（称为脑回，gyri ) ，以及一些凹槽（称为沟和裂，sulci 或fissure ) 。大脑以叶（lobe ）的形式组装起来，成为不同脑功能定位于不同的脑回上这一理论的基础。现在看来，这一突破开创了脑功能定位研究的新时代。神经科学神经科学 neuroscienceneur

8、oscience18世纪末对脑的认识回顾神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience19世纪对脑的认识神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience 神经是一些“电缆”，将电信号传入和传出脑。1751 年，benjamin franklin 出版了一本题为电的实验和观察的书，宣告了对电现象一次全新的认识。意大利科学家luigi galvani 和德国生物学家emil du bois-reymond 证明，神经受到电刺激时会引起肌肉的颤动，同时脑本身也能产生电流。这些发现最终取代了“神经通过液体的流动而与脑相联系”的观点。引起运动和感觉的神经是不是同一根

9、神经？双向传导？ 神经科学神经科学 neuroscienceneurosciencecharles bell；francois magendie：解决了背根和腹根的不同作用。bell 通过分别切断实验动物的背根和腹根，发现切断腹根才会引起肌肉的麻痹。magendie 证实，背根将感觉信息传人到脊髓。bell 和magen推论：每根神经都是许多“电缆”的复合体，其中一些纤维将信息传入脑和脊髓，而另外一些则将信息传送到肌肉。对于每一根感觉和运动经纤维而言，信息传递表现出严格的单向性。这两类神经纤维全长的大部分都包裹在一起，只是当它们要进人或离开脊髓时才独开来。u特定功能在脑不同部位的定位 如果不同

10、的功能定位于不同的脊神经根，那么不同功能也很有可能定位于脑的不同部位。1811年，bell推测运动纤维起源于小脑，感觉纤维最终到达大脑。 如何验证这种假设呢？a. 实验性切除法，损毁脑的特定部位，并检查由此所引起的感觉和运动缺陷。 flourens证实小脑在运动的协调上起作用b. 对受试者的观察 gall的颅相学、broca大脑功能定位c. 电刺激 电刺激狗脑的某个区域，可以引起狗的一系列不连续的运动。神经科学神经科学 neuroscienceneuroscienceu特定功能在脑不同部位的定位神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience 脑表面的隆起意味着什么？是否也具

11、有不同的功能呢？gall 坚信颅骨上的隆起反映了脑表面的隆起，因而在1809 年提出，一个人的性格倾向与脑的大小相关。gall等搜集并仔细测量了数百个具有不同性格的人的头颅，包括天才，或具犯罪倾向的精神病人。这种将一个人的性格特征与脑的结构相联系的新“科学”被称之为颅相学（phrenology ）。 u特定功能在脑不同部位的定位神经科学神经科学 neuroscienceneurosciencebroca 遇到了这样一个病人，该病人能够理解别人的言语，自己却无法说话。1861 年，当这个病人死后，broca 仔细研究了他的脑子，结果在其左额叶上发现了损伤。根据这一病例以及其他几个类似的病例，br

12、oca 认为大脑的这一区域具体负责语言的形成。u神经系统的进化神经科学神经科学 neuroscienceneurosciencedarwin 认为，作为可遗传性状之一的行行为为同样可以进化。许多种哺乳动物在受到惊吓时均表现出相似的反应：瞳孔放大、心跳加速、发根直立。这些反应，无论对于人还是狗来说都是一样的。darwin认为，反应模式的相似性表明这些不同的物种起源于一个共同的祖先，这个共同的祖先具有相同的行为性状。行为反映了神经系统的活动，可以推测：即便是不同物种恐惧反应的脑机制不完全一致，但这些机制也应该是类似的。 运用低等动物研究人类神经系统的功能 神经系统的研究目前多采用动物模型rats

13、or mice, zebrafish, flies, monkey 视觉、学习记忆、老年痴呆、中风、药物成瘾等u神经系统的进化神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience某一物种的许多行为性状与该物种的局部生活环境或小生境（niche ）有高度的特异性。例如，在枝头灵活攀援的猴子具有敏锐的视觉，而习惯在地洞中穿梭的老鼠则没有良好的视觉，但是它们嘴边的那些触须却具有高度进化的触觉功能。每一物种脑的结构和功能均反映了它们对环境的适应。通过比较不同物种脑的异同点，神经科学家可以知道不同的脑区所具有的特定行为功能。u神经元：脑的基本功能单位神经科学神经科学 neuroscienc

14、eneuroscience1839 年，schwann 提出了细胞理论：一切组织均由称为细胞的显微单位所构成。 那么细胞学说适用于神经系统么？尽管脑中的细胞已得到确认和描述，但单个”神经细胞”是否就是脑功能的基本单位呢？神经细胞通常有一些纤细的投射（或称突起），从中心的细胞体上伸出。这些突起是否会像循环系统的微血管那样融合在一起？由不同神经细胞相互连接形成的“神经网络”是否才是脑功能的基本单位？直到1900年cajal提出了神经元学说，神经元才被确认为神经系统的基本功能单位。近百年神经科学诺贝尔奖神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience1.1906 golgi ， r

15、amn y cajal 神经系统的结构神经系统的结构 2.1932 sherrington, adrian 神经细胞的功能神经细胞的功能 3.1936 dale , loewi 神经脉冲的化学传递过程神经脉冲的化学传递过程 4.1944 erlanger , gasser 神经纤维的高度分化神经纤维的高度分化 5.1949 hess 中脑是调节内脏活动的器官中脑是调节内脏活动的器官 6.1957 bovet 合成物质运用在血管和肌肉中合成物质运用在血管和肌肉中 7.1963 eccles , hodgkin ,huxley 神经细胞膜对兴奋传递的作用神经细胞膜对兴奋传递的作用8.1970 ka

16、tz ,von euler , axelrod 神经信号的传递机制神经信号的传递机制9.1977 guillemin, schally, yalow 肽类激素的产生肽类激素的产生 ,放射性免疫测定放射性免疫测定 10.1981 sperry 大脑半球的分工大脑半球的分工11.1991 neher ,sakmann 单离子通道的功能单离子通道的功能 12.2000 carlsson, greengard, kandel 神经系统的信号传递神经系统的信号传递 神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience中国的神经科学 在中国文字中，凡是和思想相关的都从“心”旁黄帝内经经络学说

17、和气 受“身体发肤受之父母，不可损伤”的制约 中国现代神经科学来源于生理学 鼻祖：生理学、神经科学林可胜（rober k.s.lim）(1897-1969) 中国现代神经科学奠基人：冯德培(1907-1995) 50年代研究大脑皮层中树突功能的先驱者：张香桐(1907- 2007) 中国科学院神经科学研究所，1999年成立当今的神经科学 分析的层次 分子神经科学 细胞神经科学 系统神经科学 行为神经科学 认知神经科学神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience 科学研究的步骤 观察 重复 解释 验证神经科学的意义 对每一个年龄层次的人都具有重要意义 胎儿-形成和发育 儿童

18、- 智力、脑可塑性 成年人- 脑工作效率的提高 老年-脑病理衰变和损伤 随着常见疾病的消失，影响脑高级功能的疾患所占比例越来越高 alzheimers disease，cerebral palsy，depression， epilepsy，multiple sclerosis，parkinsons disease，schizophrenia，spinal injury，stroke 传统药物的研发很大部分归功于神经药理的研究神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience神经元和神经胶质细胞神经元和神经胶质细胞1.神经元学说神经元学说2.神经元结构神经元结构3.神经元分类神经

19、元分类4.神经胶质细胞神经胶质细胞一、神经元学说一、神经元学说神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience神经元学说得益于以下技术的发展：1，显微镜技术2，脑切片技术3，染色技术高尔基染色：显示神经元的细胞核和呈辐射状伸出的突起，只能显示少数神经元。一、神经元学说一、神经元学说神经科学神经科学 neuroscienceneurosciencegolgi和cajal共享1906年诺贝尔奖，但有分歧。golgi: 不同神经细胞的突起相互融合，连接形成网状结构，类似于循环系统中的动脉和静脉，细胞学说不适应于神经系统。（神经网状理论，reticular theory）cajal：

20、神经元的突起不是连通的，而是通过特化的结构接触而不是相互贯通的，细胞学说适应于神经系统。（神经元学说，neuron doctrine）1950s em 证实了神经元学说。一、神经元学说一、神经元学说神经科学神经科学 neuroscienceneurosciencecajal的贡献：于1888年学习了golgi染色法后，在随后的25年里，他用golgi染色法染出了许多脑区的环路。二、神经元结构二、神经元结构神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience1、胞体细胞膜细胞核细胞器尼氏体、高尔基体、线粒体、内质网细胞骨架2、突起树突轴突不考虑大小，形态，递质等因素，但从信号传递功

21、能可分为四个功能分区：接收、整合、传导、输出二、神经元结构二、神经元结构神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience1、胞体细胞膜(neuronal membrane)二、神经元结构二、神经元结构神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience1、胞体细胞核核膜、核孔、染色质 dna 转录 mrna 翻译 蛋白质二、神经元结构二、神经元结构神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience1、胞体胞质和细胞器1） 粗面内质网rough er 核糖体 ribosome - 尼氏体 (nissl body) 存在于胞体中，表明神经元具有活跃的

22、蛋白质合成功能，如结构蛋白、酶类、神经调质。 嗜碱性，大神经元中呈斑块，小神经元中呈颗粒状 树突和胞体中含有，而轴突、轴丘没有尼氏体。 神经元损伤或者中毒可以引起尼氏体减少，可作为判断神经元状态的一个标志。二、神经元结构二、神经元结构神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience1、胞体胞质和细胞器2） 核糖体 ribosome粗面内质网：镶嵌在细胞膜或者细胞器膜上游离核糖体：留在神经元细胞浆中粗面内质网与游离核糖体合成蛋白质的不同二、神经元结构二、神经元结构神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience1、胞体胞质和细胞器 2） 核糖体放射自显影显示核

23、糖体rna在培养海马神经元中的分布（左图），在胞体、树突中都有存在，而未在轴突中出现。（右图）树突中的核糖体主要在突触后膜，树突棘头部以下与树突干交会处（s：树突棘头； den：树突干）二、神经元结构二、神经元结构神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience1、胞体胞质和细胞器3） 滑面内质网 smooth er将蛋白质正确折叠并形成三维结构；调节细胞内物质（如钙）的浓度。4）高尔基体 golgi apparatus蛋白质“翻译后”进行大量化学修饰的场所。将内质网合成的蛋白质进行加工、修饰、分类与包装，然后分门别类地送到细胞特定的部位或分泌到细胞外。golgi appar

24、atus in the thalamocortical relay neuron. n - nucleus, golgi sacculi - red arrow, golgi vesicles - blue arrow. scale = 300 nm. (rat, lateral geniculate nucleus. 二、神经元结构二、神经元结构神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience1、胞体胞质和细胞器5） 线粒体 mitochondrion是细胞呼吸的场所。胞体、树突、轴突中均可见。mitochondria (transversally sectioned) i

25、n the presynaptic axonal bouton. p - purkinje cell soma. scale = 250 nm. (mouse, cerebellar cortex.) 二、神经元结构二、神经元结构神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience1、胞体细胞骨架cytoskeleton作用：1）维持细胞形态；2）生长、发育、轴浆运输3）突触可塑性微管microtubule微丝microfilament神经丝 neurofilament二、神经元结构二、神经元结构神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience1、胞体 细胞骨架

26、cytoskeleton1）微管 microtubules：决定细胞外形，轴浆运输神经细胞中最粗的纤维，d=20nm，中空圆柱状结构。管壁由13根原纤维组合成的多股链。原纤维具有极性，由a、b tubulin(微管蛋白)组成，在gtpase作用下连接；一般正向朝向生长锥。微管处于聚合(polymerization)和解聚(depolymerization)过程中，受胞内信号影响调控神经元形状。调节微管组装和功能的一类蛋白：微管相关蛋白(maps) 促进微管组装、聚集成束，维持微管的稳定。map在轴突和树突中存在形式不一样：tau 与map3存在于轴突，map2存在于树突。ad病人中因为tau

27、过度磷酸化，导致微管不稳定，数目下降。二、神经元结构二、神经元结构神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience1、胞体 细胞骨架cytoskeletonad病人脑中的神经元。tau由于过度磷酸化，离开微管聚集于胞体，导致微管不稳定，数目下降，这种细胞骨架的破坏导致轴突衰亡。a，神经丝； b，tau蛋白； c，a、b图像的重叠三角：正常神经元，含有神经丝但没有缠结大箭头：患病神经元，有神经丝而且tau开始聚集小箭头：死亡神经元，不含神经丝，残存纤维缠结二、神经元结构二、神经元结构神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience1、胞体 细胞骨架cytosk

28、eleton2）微丝 microfilament：生长椎运动，特化微域d=5nm, 神经细胞中最细的丝，由两股单链重复缠绕的双股螺旋结构，主要为b、g肌动蛋白(actin)组成肌动蛋白不断装配和解聚，处于动态过程，具有极性在神经突起中比较多，在轴突的生长和引导定向中具有一定的作用，形成特化的突触结构，如生长椎伪足等。还存在于细胞周边，在胞膜下与其它蛋白(肌动蛋白结合蛋白)形成网状结构。具有屏障、围栏、囊泡循环、骨架等作用。二、神经元结构二、神经元结构神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience1、胞体 细胞骨架cytoskeleton3）神经丝 neurofilament

29、d=10nm，大小介于微管和微丝之间，中间丝的一种，在不同的组织中其名称不同。由多条链状亚单位构成，monomersfilament 一般较稳定，机械强度好，一般用来标记轴突的直径；通过旁臂的交联或与微管交联，可呈网状参与轴浆运输作用。一般围绕在细胞核周围。二、神经元结构二、神经元结构神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience2、树突 dendrites树状突起，内容物与胞体相类似。 不同区域的神经元其树突形状不同。单个神经元的树突统称为树突树 (dendrite tree)。树突棘 (dendrite spine)，在学习记忆中具有重要作用 (数量和形状的变化)，部分

30、树突棘下含有多聚核糖体 (polyriosome in dendrites spines)。海马椎体细胞，树突，树突棘小脑purkinje 细胞脊髓运动神经元二、神经元结构二、神经元结构神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience2、树突 dendrites树突棘树突棘是突触输入的重要靶点，在学习记忆中具有重要作用 (数量和形状的变化)。与正常儿童相比，智障儿童的树突上少了很多树突棘，而仅有的少量的树突棘又异常细长。树突棘的改变程度与智力迟钝的程度成正相关。二、神经元结构二、神经元结构神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience3、轴突 the ax

31、on神经元特有的结构仅在神经细胞中存在的结构，起信息传递作用从轴丘(axon hillock)出发，轴丘逐渐变细形成轴突主干的起始段无粗面er和核糖体，仅有少量游离核糖体，有线粒体和滑面er膜的蛋白质组成基本不同于胞体膜表面光滑，长短不一，粗细均匀不同细胞其轴突长度和直径不同，分类（直径、传导速度），粗的轴突有髓鞘髓鞘包裹轴突有侧枝（axon collateral）二、神经元结构二、神经元结构神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience3、轴突 the axon 轴突末梢 axon terminal轴突末梢与其它神经元的连接点是突触(synapse)； 轴突末梢与轴突内细

32、胞质的不同：a. 不存在微管b. 包含为数众多的突触囊泡c. 面对突触的囊泡膜内表面附有特别高密度的蛋白质d. 含有大量线粒体，说明能量需求很高二、神经元结构二、神经元结构神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience3、轴突 the axon 突触 synapse突触前（presynapse）突触后（postsynapse）突触间隙（synaptic cleft）突触传递（synaptic transmission）神经递质（neurotransmitter）突触是很多神经毒气和精神类药物的作用位点二、神经元结构二、神经元结构神经科学神经科学 neurosciencene

33、uroscience3、轴突 the axon 轴浆运输 axonplasmic transport 轴突不含核糖体和rer，轴突生长发育及代谢需要的蛋白从胞体运输 实验检验：l waller氏退变(wallerian degeneration)：切断轴突与胞体的联系 轴突无法生存l paul weiss 实验 （慢速轴浆运输）环绕轴突系一条线 物质在轴突内靠近胞体一侧聚集打开线结 聚集的物质以每天1-10mm的速度沿轴突运输l bernice grafstein 实验（快速轴浆运输）胞体注射放射性氨基酸 测量轴突末梢放射性蛋白质到达时间来计算运输速度 运输速度高达每天1000mm三、神经元分

34、类三、神经元分类神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience1、按神经突起数目分类单极、双极、多极2、按树突分类椎体神经元，星形细胞3、按连接分类初级感觉神经元、运动神经元、中间神经元4、按轴突长度分类高尔基i型神经元：长的轴突投射，如脊髓前角运动神经元高尔基ii型神经元：短的轴突投射，如脊髓中间神经元5、按神经递质分类glu, ach, gabaergic四、神经胶质细胞四、神经胶质细胞 glia cell神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience形态分类：中枢：星形、少突、小胶质外周：schwann cell，卫星细胞其它：室管膜、muller

35、细胞突起较少，无明显的树突和轴突具有增殖和分裂能力 膜电位绝对值较高，受k+影响，没有动作电位胶质细胞之间一般具有缝隙连接(gap junction)四、神经胶质细胞四、神经胶质细胞 glia cell神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience星形胶质细胞脑内最多的神经胶质细胞： 填充、支持、隔离作用； 形成终足附着在血管 (80%面积)上，参与血脑屏障的形成，具有营养和保护作用； 稳定细胞外液浓度，特别是k浓度； 摄取和灭活神经递质，参与递质的代谢；glu , gaba 与学习记忆有关，与突触的形成有关； 与疾病相关，如k+缓冲能力下降或者摄取gaba过多可导致癫痫；

36、 帕金森病，可能与分泌营养因子促进多巴胺神经元存活有关；另外胶质细胞中单胺氧化酶活性高而可能杀死多巴胺神经元； ad, 可能降低了小胶质细胞的功能而参与老年斑的形成；四、神经胶质细胞四、神经胶质细胞 glia cell神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience神经胶质细胞的电生理特点：l静息膜电位较高，变化缓慢，完全取决于k的平衡电位，对钠、氯离子几乎不通透；l神经元活动可使胶质细胞发生去极化，电流随电压而变化，没有主动电流产生，去极化过程离子通透没有变化l不产生动作电位l无树突和轴突，无突触电位l神经胶质细胞之间有gap junction四、神经胶质细胞四、神经胶质细胞 glia cell神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience特异性标记物星形胶质细胞 gfap 少突胶质细胞 rip小胶质细胞 ox42神经元 map2, neun成熟的胶质细胞 ng2不成熟少突胶质细胞 o4+(human adult hippocampus, from nature medicine, 1998)神经科学神经科学 neuroscienceneuroscience题外话 能否用电学模块模拟单个神经元输入输出，从而构建出整个神经网络？神经科学神经科学 neur