皮疹—人表皮生长因子受体酪氨酸激酶拮抗剂潜在的疗效评价与预测标准

1、皮疹一人表皮生长因子受体酪氨酸激酶拮抗剂潜在的疗效评价与预测标准刘红(河北涿州石油物探局职工二院河北涿州072750)【摘要】皮疹通常指类似座疮的一类皮肤毒性，是癌症患者最常见的一种由 人表皮生长因子受体(egfr)酪氨酸激酶拮抗剂类药物引起的不良反应。然而 有相当一部分癌症患者用此类药物后，并不出现皮疹，这类癌症患者的生存率往 往较低。虽然由此类酪氨酸激酶拮抗剂药物造成皮疹的机理冃前还不十分清楚, 然而许多对此类药物(如吉非替尼 gefitinib,厄洛替尼 erlotinib,爱必妥 cetuximab)的研究表明，皮疹与患者对药物的反应，以及皮疹与病人的生存期 均密切相关。因此，人们对e

2、gfr拮抗剂引起皮疹的关注程度正在不断增加，因 为皮疹可以作为对该类药物早期疗效的评价标准。另外，由于出现皮疹患者有着 较长的生存率，皮疹也可以作为对癌症患者总生存期的预测标准。【关键词】皮疹;人表皮;生长因子;体酪氨酸激酶拮抗剂【中图分类号】r1357【文献标识码】b【文章编号】1003-5028(2013)10-0285-021前言在过去的数十年屮，一系列治疗癌症的生物药品被不断研究开发。这些药物 主要作用于某些特定的目标分子，从而抑制肿瘤的生长与存活。在这些目标分子 中,最引人注意的是egfr,因为egfr在实体瘤中的表达率高达30t00% 1。 事实上，egfr活性的增高与癌症患者的生

3、存率呈反比。这种现象普遍存在于各 种类型的肿瘤屮2,其屮包括非小细胞肺癌(nsclc)和结肠癌等3。egfr拮抗剂冃前正在在不断的研发与应用屮，其屮最广泛应用于临床和研 究的是egfr抑制剂(egfr-tki),如吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib) 和单克隆抗体爱必妥(cetuximab)o由于这些药物的分子靶向特异性，它们的安 全性和特异性远比标准的化疗高出许多，如仅仅引发较低的非特异毒性以及不对 造血系统产生影响。有报道指岀：做为单一的治疗方法，非小细胞肺癌和结肠癌 患者对egfr拮抗剂的有效率在9t9%之间45。皮疹是egfr拮抗剂产生的主要特异性不良反应，其

4、主要发生在面部、颈部 和躯干上部。典型的皮疹表现为毛囊间或毛囊内的脓包性丘疹，通常在用药两周 左右岀现，约占用药患者的23 6。患者通常呈中底度不良反应，很少出现危 及生命的严重现象。由于皮疹与药物疗效及癌症患者生存期的关系在逐渐明朗化, 近年来人们对皮疹的研究和关注程度呈逐年上升趋势。本文主要分析egfr拮抗剂与相关皮疹研究的最新进展，从不同角度阐述了 皮疹是否可以用作egfr拮抗剂潜在的疗效评价和预测标准。2发病机制egfr在正常皮肤角质细胞和成纤维细胞中都有表达，其表达量在皮肤基底 层中达到峰值。随着基底细胞不断分化成角质层，egfr的表达量也逐渐降低7。 egfr在毛囊的外根鞘中也有较

5、高的表达，这一点也暗示着egfr可能调控毛囊的 发育和分化8。尽管egfr参与了表皮发育的许多过程，然而egfr在皮肤发 育中的精确角色还有待研究。由于egfr在皮肤中有较高的表达，egfr拮抗剂在皮肤中抑制了 egfr的活 性，可能是导致皮疹的原因，这一观点被许多临床前期的动物实验证实。例如， 在转基因鼠皮肤的基底层和毛囊外根鞘中表达egfr显性抑制(dominant negative) 的突变基因，从而抑制了 egfr的活性。转基因鼠的毛囊不能进入正常的生长周 期，结果导致卷须、短毛和更进一步的毛发稀少现象，最终毛发全部脱落，并伴 随着巨噬细胞和噬中性粒细胞介入引发的炎症和滤泡的增生9。有

6、趣的是，在 裸鼠服用厄洛替尼以后，出现了与上述egfr显性抑制转基因鼠相似的表型。活检组织病理学数据表明，不同癌症患者服用吉非替尼、厄洛替尼和爱必妥 等后会产生相似的皮疹，暗示着egfr拮抗剂类药物引起相同的病理反应6,。因 为对egfr拮抗剂引起皮疹的机制并不十分清楚，所以针对皮疹的治疗方法需要 进一步的完善和提高。3数据分析标准目前，国内外临床试验普遍采用美国国立癌症研究所（nci）常见毒性反应 标准进行评估。本文中部分研究应用皮疹分类标准1进行评估比较，即出现皮疹（14度）和不 出现皮疹（0度）；部分研究应用皮疹分类标准2进行评估比较，即出现轻度皮 疹（0t度）和重度皮疹（24度）。癌症

7、患者服用egfr拮抗剂后，皮疹的发生 率与第一指标（总生存期os）和第二指标（总反应率orr）的关系将在本文中 被详尽地阐述。4皮疹与癌症患者对药物的总反应率为了明确在癌症患者中皮疹是否可以作为egfr拮抗剂类药物的疗效评价标 准，以皮疹的发生作为预测指标，我们首先分析了患者对此类药物的总反应率 （orr）,并采用前述的皮疹分类标准1和2对患者对药物的反应进行详细评估。采用分类标准（1）fiala等人的研究报告指出，184名非小细胞肺癌白人 晚期患者接受厄洛替尼治疗后，出现皮疹患者中对药物的总反应率为17 4%, 而不出现皮疹的患者中总反应率仅为33%, p=0001； （2） petrell

8、i研究小组以参考文献作为基础对24项临床实验进行了分析，他们发现患者接受厄洛替 尼或者吉非替尼治疗后总反应率为25%,而不出现皮疹的患者中总反应率仅7%, p<00001； （3）在采用了与petrelli研究小组相似的方法后，刘洪滨等研究人员也发现在18项临床实验中，非小细胞肺癌患者（其中包括白人和亚裔）接受 吉非替尼治疗后，出现皮疹的患者中对药物的总反应率为21 08%,而不出现 皮疹的患者中总反应率仅为606%, p=0003； （4）最近一项日本科研小组的研究表明，24名日本籍（其祖先均为亚裔）晚期肺癌患者在接受吉非替尼治 疗后，出现皮疹的患者中总反应率为100%,而不出现皮疹的

9、患者中总反应率仅 为 214%, p=0012o采用分类标准2： （1） petrelli的研究小组发现，在24项临床实验中，非小 细胞肺癌患者接受厄洛替尼或者吉非替尼治疗后，岀现中低度皮疹（01度）的 患者中总反应率为31%,出现重度皮疹（24度）的患者其总反应率为42%, p<00001； (2)刘洪滨等人发现，在5项临床实验中出现中低度皮疹(01度)的患者(包括白人和亚裔)中总反应率为1221%,而出现重度皮疹(24度)的患者其总反应率为22 14%, p=0 02714o5皮疹与癌症患者的总生存期许多研究表明，一些癌症患者在接受egfr拮抗剂治疗后，并不出现皮疹这 一不良反应。然

10、而，恰恰是这些患者往往有着非常低的生存率。在前述涉及的所 有接受egfr拮抗剂治疗的患者中，出现皮疹的患者比不出现皮疹的患者在总生 存期上有较大的优势，例如：(1) fiala的研究小组发©4, 184名非小细胞肺癌白 人晚期患者接受厄洛替尼治疗后，出现皮疹患者的生存期的中位数是13 9个 月，而不出现皮疹患者的生存期的中位数是58个月(p<0001)； (2)perelli小组的报告指出，在24项临床试验中，非小细胞肺癌患接受厄洛替尼或者吉非 替尼治疗后出现皮疹患者的死亡率比不出现皮疹患者的死亡率下降了 70%(p<0 001)o如果单独分析患者只接受厄洛替尼或者吉非替

11、尼治疗，得到与上述相 似的结果，因此这两种药物之间的治疗效果并没有明显差异(p二0 74)； (3) 刘洪滨等人发现，当采用皮疹分类标准1进行分析时，14项临床的实验结果显 示，非小细胞肺癌患接受吉非替尼治疗后出现皮疹患者的死亡率比不出现皮疹患 者的死亡率下降了 60% (p<0 001)o另一方面，当采用皮疹分类标准2进行 分析吋，在3项临床实验中，非小细胞肺癌患接受吉非替尼治疗后出现重度皮疹 (24度)患者的死亡率比出现中低度皮疹(01度)患者的死亡率下降了 48%； (4)对24名晚期肺癌的日本患者的临床实验结果也表明，吉非替尼治疗后全部 岀现皮疹的患者总生存期超过2年，而没有岀现

12、皮疹的患者最长也只活到了 470 天(p二0012) 17。6结论由于对癌症患者尤其是对非小细胞肺癌患者的治疗效率难以预测，再加之 egfr拮抗剂类药物非常昂贵，因此，确定egfr拮抗剂类药物疗效性的分子或医 学标准就显得极其重要。以上综述明确指出，在接受egfr拮抗剂类药物的治疗 后，无论癌症患者是属于白种或黄种人，出现皮疹患者对药物的总有效率远高 于不出现皮疹的患者；出现重度皮疹患者对药物的总有效率也高于中低度皮疹 患者;由为重要的是出现皮疹患者的总生存期远高于不出现皮疹的患者。因此, 皮疹不仅仅是一种对egfr拮抗剂类药物的不良反应，更可以作为癌症患者对此 类药物的疗效指标和对生存期的预测标准。参考文献1 ciardiello f,tortora