核苷类药物抗乙肝病毒的合理用药

1、优化治疗在核苷类药物抗乙肝病优化治疗在核苷类药物抗乙肝病毒合理用药毒合理用药中中的应用的应用l 抗生素优化：抗生素优化：20世纪60年代开始，从优化经济学到90年代的基于PKPD的达到最佳的治疗效果和最低的耐药的优化治疗优化抗生素治疗；耐药时代抗菌治疗的必然选择，何礼贤，临床医药杂志,2009l 胰岛素类似物的优化：胰岛素类似物的优化：降低胰岛素分子大小促进吸收；维持24血糖正常时间，l 肿瘤优化：治疗模式的优化肿瘤优化：治疗模式的优化术前化疗手术根治术后化疗（放疗，内分泌治疗）生物治疗个体化治疗优化治疗目的是为了找到适合个体治疗的方案胰岛素类似物；临床优化血糖控制的更多选择，彭永德，国外医学

2、内科学分册，2005优化治疗在医学领域中的应用优化治疗在医学领域中的应用p优化治疗的起源优化治疗的起源p什么是优化治疗什么是优化治疗p优化治疗的内容优化治疗的内容慢生乙型肝炎的优化治疗慢生乙型肝炎的优化治疗p优化治疗的起源优化治疗的起源p什么是优化治疗什么是优化治疗p优化治疗的内容优化治疗的内容慢生乙型肝炎的优化治疗慢生乙型肝炎的优化治疗Roadmap流程流程不充分病毒学应答不充分病毒学应答 2,000 IU/ml 104 copies/mL完全病毒学应答完全病毒学应答 PCR阴性阴性部分病毒学应答部分病毒学应答 60-2,000 IU/ml 300-4040，或肝脏显示，或肝脏显示有活动性炎

3、症者，应随有活动性炎症者，应随访，必要时给予抗病毒访，必要时给予抗病毒治疗治疗治疗治疗适应症适应症中华医学会肝病学分会中华医学会肝病学分会, ,感染病学分会感染病学分会. .慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南(2010(2010年版年版).).肝脏肝脏,2011,16:2-16,2011,16:2-16患者优选患者优选优化治疗的内容优化治疗的内容p 初始优选初始优选 患者优选患者优选 药物优选药物优选p 方案优化方案优化19922008 and beyondIFN alfaADV LdTLAM“ “The New Era”Oral therapy199820022005ETVPegIFN

4、 alfa-2aTDFClevudine*Combination Rx?2006抗HBV药物的发展*not FDA approved for the treatment of HBV Therapy for Chronic Hepatitis B: 2008Approved for HBVUnlabelledInvestigational Interferon alfa-2b Lamivudine Adefovir Entecavir Peginterferon alfa-2a Telbivudine Tenofovir DFPhase III Emtricitabine/tenofovir

5、combination*Phase III ClevudinePhase II Pradefovir Valtorcitabine Amdoxovir ANA 380 RacivirHBeAg+初治患者治疗1年结果HBeAg血清转换血清转换HBV DNA检测不到检测不到ALT正常正常PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF30%22%12%22%26%21%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF25%39%21%67%60%74%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF39%66%48%68%77%69%Marcellin et al. N Engl J Med. 2003 La

6、i et al. N Engl J Med. 2006 Hadziyannis et al. N Engl J Med. 2003 Chang et al. N Engl J Med. 2006 Marcellin et al. N Engl J Med. 2004 Lai et al. N Engl J Med. 2007 Lau et al.N Engl J Med. 2005 Marcellin et al. N Engl J Med. 2008HBV DNA检测不到检测不到ALT正常正常PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF63%72%51%90%88%92%PEG-IFNLAM

7、ADVETVLdTTDF38%74%72%78%74%77%Marcellin et al. N Engl J Med. 2003 Lai et al. N Engl J Med. 2006 Hadziyannis et al. N Engl J Med. 2003 Chang et al. N Engl J Med. 2006 Marcellin et al. N Engl J Med. 2004 Lai et al. N Engl J Med. 2007 Lau et al.N Engl J Med. 2005 Marcellin et al. N Engl J Med. 2008HBeA

8、g-初治患者治疗1年结果1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpa

9、rt A, et al. AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al 恩替卡韦恩替卡韦 MAINTAI

10、NS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20. 6. Tenney et al. EASL April 2226, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation PATIENTS EASL 2009 annual me

11、eting Abstract #20. 6. Tenney et al. EASL April 2226, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.1761.LAM1ETVLdT2,3ADV1TDF 4 第72周时HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,6 * 耐药的累积概率; 初治HBeAg (+) ; 初治 HBeAg(-); N/A 无法获得第第3年年1.2%55%11%第第4年年1.2%71%18%第第2年年1%0%46%3%25

12、%第第1年年HBV DNA 10107 7 拷贝拷贝/m l /m l ，另一组，另一组HBV HBV DNA10DNAHBV DNA 10107 7 拷贝拷贝/m l/m l：1 1年后年后 HBV DNAHBV DNA阴转率阴转率66.7%66.7%HBV DNA10HBV DNA107 7 拷贝拷贝/m l/m l：1 1年后年后 HBV DNAHBV DNA阴转率阴转率23.0%23.0%结论：结论：阿德福韦阿德福韦酯的疗效与治疗时病毒载量有一定酯的疗效与治疗时病毒载量有一定关系关系, , 即治即治疗时病毒载量较低疗时病毒载量较低, HBV DNA , HBV DNA 的阴转率的阴转率

13、较高较高, , 疗效疗效较好较好阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎疗效观察，尚莉莉，蚌埠医学院学报，阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎疗效观察，尚莉莉，蚌埠医学院学报，2010初始药物选择初始药物选择各国指南一致推荐初治患者，首选强效低耐药的各国指南一致推荐初治患者，首选强效低耐药的 ETV 与与TDF中国的特殊国情（经济发展不均衡）：中国的特殊国情（经济发展不均衡）： 低病毒载量的患者（低病毒载量的患者（10105 5 cps/ cps/mLmL）：可选用）：可选用ADVp ADV的优化策略的优化策略p LAM/LdT优化策略优化策略 耐药及应答不佳处理耐药及应答不佳处理 维持疗效时转换治疗维持疗效时转换治

14、疗方案优化方案优化p ADV的优化策略的优化策略p LAM/LdT优化策略优化策略 耐药及应答不佳处理耐药及应答不佳处理 维持疗效时转换治疗维持疗效时转换治疗方案优化方案优化Gallego A, Sheldon J, Garcia-Samaniego J, et al. Evaluationof initial virological response to adefovir and development ofadefovir-resistant mutations in patients with chronic hepatitisBJ. J Viral Hepat, 2008, 15(5

15、):392-398.ADV治疗：病毒疗效的早期预测？治疗：病毒疗效的早期预测？应用应用ADV治疗的早期预测治疗的早期预测用阿德福韦酯治疗的患者用阿德福韦酯治疗的患者在在24周时获得周时获得HBVDNA检测不到检测不到(12 IU/ml) 的患者，在年时的患者，在年时77%的患者可获得的患者可获得HBV DNA下降下降4 log10 IU/ml，如果在如果在24周时周时没有获得没有获得HBV DNA检测不到的患者，只有检测不到的患者，只有5%的患者的患者HBV DNA下降下降4 log10 IU/ml。研究结果：研究结果：病毒疗效的早期预测病毒疗效的早期预测Locarnini S,Qi x,Ar

16、terburm S, et al. Incidence and p redictors of e2mergence of adforir resistant HBV during 4 years of adeforir dip ivoxil(ADV ) therapy for patients with chronic hepatitis B ( CHB )( abstr) J . J Hepatol, 2005, 42 ( supp lz) 17.ADV治疗治疗:耐药的早期预测？耐药的早期预测？应用应用ADV治疗的早期预测治疗的早期预测Locarnini S,Qi x,Arterburm S

17、, et al. Incidence and p redictors of e2mergence of adforir resistant HBV during 4 years of adeforir dip ivoxil(ADV ) therapy for patients with chronic hepatitis B ( CHB )( abstr) J . J Hepatol, 2005, 42 ( supp lz) 17.研究内容：研究内容：ADV三年的耐药观察三年的耐药观察 治疗48周时的HBVDNA水平水平 6 log拷贝/ml的患者有67%耐药。Locarnini S,Qi x

18、,Arterburm S, et al. Incidence and p redictors of e2mergence of adforir resistant HBV during 4 years of adeforir dip ivoxil(ADV ) therapy for patients with chronic hepatitis B ( CHB )( abstr) J . J Hepatol, 2005, 42 ( supp lz) 17.144周结果：周结果：研究结果：研究结果：耐药的早期预测耐药的早期预测24周疗效情况可预周疗效情况可预测测1年的疗效年的疗效48周疗效情况可

19、预周疗效情况可预测测3年的耐药年的耐药应用应用ADV治疗的早期预测治疗的早期预测研究结论：研究结论：ADV应答不佳转换为应答不佳转换为ETV的效果？的效果？ADV的优化策略的优化策略治疗路线图治疗路线图患者患者103103例，对例，对ADVADV应答不佳应答不佳治疗方案：转换为治疗方案：转换为ETVETV时间：时间：1212个月个月观察内容：病毒学及肝功能指标观察内容：病毒学及肝功能指标实验背景实验背景研究结果：研究结果：HBV DNA HBV DNA 变化变化ADV应答不佳的患者换用应答不佳的患者换用ETV，12个月后：个月后： HBV DNA降到检测下限降到检测下限 68%的患者病毒学得到

20、完全抑制的患者病毒学得到完全抑制ADV应答不佳的患者换用应答不佳的患者换用ETV，12个月后：个月后： ALT平均水平降到平均水平降到29U/L 80%的患者的患者ALT恢复到正常恢复到正常研究结果：研究结果：ALTALT变化变化研究结论：研究结论：ADV应答不佳的转换为应答不佳的转换为ETV后后 ，病毒，病毒学可降到检测下限且肝功能恢复快。学可降到检测下限且肝功能恢复快。ADV应答不佳转换为应答不佳转换为ETV截止截止2012-3-19各医院入组情况各医院入组情况863231313024221716161110108854020406080100河南省人民医院南方医院盛京医院地坛医院瑞金医院

21、浙一南昌九院湘雅医院广东省人民医院吉大一院同济医院北大一院广西医大附一华山医院北京友谊北大人民长海医院评价核苷或核苷酸类药物抗病毒治疗应答不佳的慢乙肝经治评价核苷或核苷酸类药物抗病毒治疗应答不佳的慢乙肝经治患者：比较患者：比较ETV1mgETV1mg、ETV0.5mgETV0.5mgADV10mgADV10mg与与ETV1mg+ADV10mgETV1mg+ADV10mg治疗的疗效与耐药性。治疗的疗效与耐药性。 广州南方医科大学南方医院，国内广州南方医科大学南方医院，国内1616家医院家医院参加，随机双盲对照参加，随机双盲对照ADV应答不佳加用应答不佳加用ETV优化时机优化时机Keeffe EB

22、, Dieterich DT, Han SH, et al. Clin Gastroenterol Hepatol, 2008, 6(12):1315-134112周评估原周评估原发无应答发无应答24早期疗效早期疗效预测预测ADV的优化策略的优化策略HBV DNAHBV DNA10 5copies/mL 10 5copies/mL 1212周周 评估原发评估原发应答情况应答情况ADVADV治疗治疗2424周周 评估早期疗评估早期疗效预测因素效预测因素 病毒学病毒学应答（应答（HBV HBV DNADNA较基线下降较基线下降1log10IU/ml1log10IU/ml） 原发治疗原发治疗失败（失

23、败（HBV HBV DNADNA较基线较基线下降下降1log10 1log10 IU/mlIU/ml）：）：加加用用ETVETV应答不充分应答不充分HBV DNA HBV DNA 300 copies/mL 300 copies/mL 转换或加转换或加用用ETVETV，3 3个月个月监测监测完全病毒学应答完全病毒学应答PCRPCR检测检测HBV DNA HBV DNA 阴性阴性继续原治疗，继续原治疗，6 6个月监测个月监测方案优化方案优化p ADV的优化策略的优化策略p LAM/LdT优化策略优化策略 耐药及应答不佳处理耐药及应答不佳处理 维持疗效时转换治疗维持疗效时转换治疗药物耐药药物耐药挽

24、救治疗方案挽救治疗方案LAM加用加用ADVLdT加用加用ADVLAM/LdT耐药及应答不佳处理耐药及应答不佳处理p ADV的优化策略的优化策略p LAM/LdT优化策略优化策略 耐药及应答不佳处理耐药及应答不佳处理 维持疗效时转换治疗维持疗效时转换治疗方案优化方案优化Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-870 4444例慢性例慢性HBVHBV感染者，感染者，LAM 100mg/dLAM 100mg/d，至少治疗，至少治疗6 6个月个月 转换为转换为ETVETV时的基线情况：时的基线情况： 男性男性2828例，女性例，女性1616例

25、，年龄：例，年龄：33-7933-79岁（平均岁（平均5959岁）岁） HBeAgHBeAg阳性阳性1717例（例（39%39%） 2727例（例（61%61%）为慢性乙型肝炎，）为慢性乙型肝炎，1111例（例（25%25%）肝硬化，）肝硬化，6 6例（例（14%14%）为为HCCHCC转换时基线转换时基线HBV DNAHBV DNA水平与疗效分析水平与疗效分析Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-870基线基线 HBV DNA4.0log10cps/ml(n=6)LAM治疗时间（月）治疗时间（月）15(6-73)10(7-42)9

26、(6-32)HBV DNA(log10cps/ml)2.63.1(2.6-3.6)4.6(4.0-5.2)rtM204V/I(无无/NT)23/85/25/1ALT(IU/L)25(11-64)31(13-46)20(17-78)CHB/LC/HCC19/7/54/2/14/2/0ETV治疗时间（月）治疗时间（月）19(10-23)19(10-22)20(16-22)HBV DNA不可测不可测31(100%)7(100%)3(50%)耐耐ETV0(0%)0(0%)1(17%)结结 论论 慢性慢性HBVHBV感染者接受感染者接受LAMLAM治疗治疗6 6个月以上者，在个月以上者，在出现耐药变异之

27、前转换为出现耐药变异之前转换为ETVETV，疗效显著，疗效显著 转换治疗可以减少后续耐药变异转换治疗可以减少后续耐药变异 对于对于LAMLAM初治应答不佳的患者，有可能在转换治初治应答不佳的患者，有可能在转换治疗后发生耐疗后发生耐ETVETV 推论：由拉米夫定转换为恩替卡韦宜尽早实施推论：由拉米夫定转换为恩替卡韦宜尽早实施Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-870Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898 回顾性分析，回顾性分析，13

28、4134例患者，来自日本例患者，来自日本ToranomonToranomon医院医院 20062006年年20082008年，从年，从LAM100mgLAM100mg转换为转换为ETV0.5mgETV0.5mg，接，接受受ETVETV治疗至少治疗至少6 6个月个月 罗氏罗氏Amplico HBV DNAAmplico HBV DNA最低检测限：最低检测限：2.6lg cps/mL2.6lg cps/mL 观察疗效与病毒变异观察疗效与病毒变异50转换为转换为ETVETV后的疗效后的疗效( (病毒载量病毒载量) )Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and

29、 Hepatology. 2010;25:892-898按基线分组的终点按基线分组的终点疗程疗程6月月1年年2年年HBV DNALLQ, n/N(%)2.6log10cps/ml90/92(96%)89/89(100%)32/32(100%)LAM治疗史治疗史3年年45/47(96)45/45(100)13/13(100)2.6-5.0log10cps/ml24/25(96%)23/24(96%)12/13(92%)LAM治疗史治疗史3年年15/16(94)14/15(93)7/8(88)5.0log10cps/ml5/17(29%)7/17(41%)4/9(44%)LAM治疗史治疗史3年年1

30、/4(25)1/4(25)0/1(0) 暴露于拉米夫定的时间越长，耐药变异越高暴露于拉米夫定的时间越长，耐药变异越高 “基线基线”时病毒载量越高，耐药变异越高时病毒载量越高，耐药变异越高Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898 LAM治疗时间，年治疗时间，年11-33所有患者所有患者按基线分治疗组按基线分治疗组5.0log10cps/ml3/6(50%)6/7(86%)4/4(100%)76%所有患者所有患者24%29%52%-转换为转换为ETVETV后的疗效后的疗效( (耐药变异耐药变异) )结结 论论 基线病毒载量越大，转换为基线病毒载量越大