缓控释进展及分析-panxin

1、缓控释进展及分析缓控释进展及分析给药系统设计及分子学基础给药系统设计及分子学基础潘昕中山大学药学院Email：pxin_本章内容本章内容概述概述缓控释制剂的种类缓控释制剂的种类缓控释制剂的设计缓控释制剂的设计1234剂型设计实例和文献分析剂型设计实例和文献分析5释药原理和方法释药原理和方法缓控释制剂概述缓控释制剂概述 缓释制剂缓释制剂 指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到延长药效目的的制剂。体外释放符合一级或到延长药效目的的制剂。体外释放符合一级或Higuchi方程。方程。 系指口服药物在规定释放介质中，系指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢

2、地按要求缓慢地非恒速释放非恒速释放，其与相应的普通制剂比较，每，其与相应的普通制剂比较，每24h用药用药次数应从次数应从34次减少至次减少至12次的制剂。（中国药典）次的制剂。（中国药典）缓控释制剂概述缓控释制剂概述 控释制剂控释制剂 药物从制剂中按一定规律药物从制剂中按一定规律缓慢、恒速缓慢、恒速释放，使释放，使机体内药物浓度保持相对恒定，体内释药不受机体内药物浓度保持相对恒定，体内释药不受pH影响。体外释放符合零级方程。影响。体外释放符合零级方程。 系指口服药物在规定释放介质中，系指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢按要求缓慢地恒速或接近恒速释放地恒速或接近恒速释放，其与相应的普通制剂，

3、其与相应的普通制剂比较，每比较，每24h用药次数应从用药次数应从34次减少至次减少至12次的制剂。（中国药典次的制剂。（中国药典）中国药典中国药典2005年版年版 缓释制剂：缓慢地非恒速释放，给药频率 控释制剂：缓慢地恒速或接近恒速释放，给药频率 血药浓度平稳美国药典美国药典USP26版版 不区分缓释、控释 extended-release modified-release控释制剂控释制剂狭义狭义：在预定时间内以：在预定时间内以零级或接近零级速度零级或接近零级速度释释放药物的制剂放药物的制剂广义广义：控释制剂包括控制释药控释制剂包括控制释药速度速度、方向方向和和时时间间，靶向制剂、透皮吸收制剂

4、等都属于控释，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。制剂的范畴。USP26版的缓控释制剂的定版的缓控释制剂的定义义缓释缓释(sustained release)、控释控释(controlled release)、长效（长效（prolonged release） 视同延释视同延释(extended release)，比普通速释制剂的给药次数至少，比普通速释制剂的给药次数至少减少减少1/2或者显著提高病人服药顺应性或治疗效果的制剂。或者显著提高病人服药顺应性或治疗效果的制剂。调释调释(modified release)制剂制剂 是药物释放时间或释放部位适合治疗需要或与普通制剂相比是药物释放

5、时间或释放部位适合治疗需要或与普通制剂相比较更方便用药的制剂。调释制剂包括延释制剂或迟释制剂较更方便用药的制剂。调释制剂包括延释制剂或迟释制剂（delayed release），），后者即通常意义上的肠溶制剂。后者即通常意义上的肠溶制剂。缓控释制剂与普通制剂比较（体外）缓控释制剂与普通制剂比较（体外）药药物物浓浓度度时间时间零级控释制剂零级控释制剂 缓释制剂缓释制剂 普通制剂普通制剂 缓控释制剂与普通制剂比较（体内）缓控释制剂与普通制剂比较（体内）血血药药浓浓度度时间时间零级控释制剂零级控释制剂 缓释制剂缓释制剂 普通制剂普通制剂 治疗窗治疗窗延长给药间隔，减少服药频率，提高服药顺应性；血浓平

6、稳，避免峰谷现象，降低毒副作用；降低胃肠道刺激；提高生物利用度；减少给药总剂量。缓控释制剂的优点缓控释制剂的优点剂量调节的灵活性降低，如遇到特殊情况，不能立即停止治疗；基于健康人群的平均动力学参数设计的，当药物在疾病状态的体内动力学特征有所改变时，不能灵活调整给药方案；处方成本较高，制造过程复杂，大生产易出现质量问题（特别是膜控型）缓控释制剂的缺点缓控释制剂的缺点最低毒性浓度最低毒性浓度最低有效浓度最低有效浓度缓控释制剂的设计缓控释制剂的设计 缓控释制剂设计的总体要求 药物的选择 影响制剂设计的药物理化性质 影响制剂设计的生物因素 口服控释剂型研究应考虑的因素 缓释、控释制剂的剂量计算缓控释制

7、剂设计的总体要求缓控释制剂设计的总体要求 生物利用度应是普通制剂的80120%； 峰/谷（Cmax/Cmin）普通制剂； 有效减少给药次数，增加患者顺应性。药物的选择药物的选择 合适的半衰期： 46 h 胃肠吸收的药物 剂量适中的药物不适宜制成缓控释制剂的药物不适宜制成缓控释制剂的药物 半衰期过长或过短 特定吸收部位的药物 剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物 抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成普通缓释、控释制剂影响制剂设计的药物理化性质影响制剂设计的药物理化性质溶解度：溶解度： 溶解度愈小，溶出、吸收愈慢，起效愈慢，疗效愈差（一般应0.01

8、mg/ml，生物利用度愈低）。 若溶解度太小，应首先增加其溶出速度。粒度（难溶性药物）：粒度（难溶性药物）： 药物的溶解度和溶出速度与固体粒径有直接关系。 粒径与其比表面积的关系：S=W/D6/d W：药物质量；D：药物密度；d：粒径影响制剂设计的药物理化性质影响制剂设计的药物理化性质 pKa、解离度：解离度：弱酸弱碱型药物在胃肠道吸收存在差异，分子型易吸收，离子型难吸收（油（油/ /水）分配系数水）分配系数11（较佳）（较佳） 药物分配系数高，脂溶性大（与细胞膜亲和），但水溶性小（胃肠液中浓度低）； 脂溶性过小，水溶性过大，较难透过细胞膜，吸收差，生物利用度低； 稳定性：稳定性：胃肠道破坏影

9、响制剂设计的药物理化性质影响制剂设计的药物理化性质稳定性：稳定性：胃肠道破坏代谢代谢 胃肠道首过效应生物利用度 （增加剂量）口服缓控释制剂的特性口服缓控释制剂的特性 安全性安全性 / / 毒性毒性 稳定性稳定性 ： 重现性：重现性： 环境非依赖性：环境非依赖性：药物的分布；高聚物的分布；作用机理；体内和内外的相关性 pH；胃蠕动情况；食物和饮料；病人的体位, 活动,年龄和性别物理-化学性质制剂开发中药物选择的突破制剂开发中药物选择的突破 半衰期限制 （半衰期短：布洛芬、茶碱、曲尼司特；半衰期长：卡马西平、非洛地平） 首过效应强（普萘洛尔、拉贝洛尔、维拉帕米。美托洛尔） 一级释药，或者平方根速率

10、释药 抗生素 成瘾性药物口服缓释控释制剂的主要类型口服缓释控释制剂的主要类型 定速释放给药系统定速释放给药系统 定位释放给药系统定位释放给药系统 胃内滞留、小肠定位、结肠定位、靶向给药 定时释放给药系统定时释放给药系统 脉冲释药 pulsed release 定时释药 time clock release 闹钟释药 alarm clock release 控制爆破系统 controlled explosion system口服缓释控释制剂的主要类型口服缓释控释制剂的主要类型 片剂片剂 微丸微丸 胃漂浮片胃漂浮片 生物粘附片生物粘附片 混悬剂混悬剂 乳剂乳剂 脂质体脂质体 纳米粒纳米粒 微囊微囊

11、 微球微球 缓控释制剂 骨架型：药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中。 贮库型：药物被包裹在高分子聚合物膜内。口服缓释控释制剂的主要类型口服缓释控释制剂的主要类型1. 1. 骨架型制剂骨架型制剂2. 2. 膜控型制剂膜控型制剂3. 3. 渗透泵制剂渗透泵制剂4. 4. 胃内滞留型制剂胃内滞留型制剂 5. 5. 脉冲给药系统脉冲给药系统溶出原理溶出原理离子交换作用离子交换作用51扩散原理扩散原理2渗透压原理渗透压原理缓控释制剂释药原理缓控释制剂释药原理溶蚀与扩散、溶出结合溶蚀与扩散、溶出结合34一、溶出原理 Noyes-whitney溶出速率方程： CtCs溶出速度常数溶出速度常

12、数 S 控制粒子大小（胰岛素）控制粒子大小（胰岛素） Cs 制成溶解度小的盐或酯（制成溶解度小的盐或酯（青霉素普鲁卡因盐青霉素普鲁卡因盐） 高分子成难溶性盐（生物碱鞣酸）高分子成难溶性盐（生物碱鞣酸）释药原理和方法释药原理和方法透膜扩散膜材料控制型膜孔扩散多孔膜控制型骨架材料扩散孔道控制二、扩散原理 释药原理和方法释药原理和方法水不溶性包衣膜水不溶性包衣膜含水性孔道的包衣膜含水性孔道的包衣膜骨架型的药物扩散骨架型的药物扩散扩散原理扩散原理 小孔由高分子膜上可溶性的部分产生小孔由高分子膜上可溶性的部分产生膜膜膜膜药库药库药库药库药物缓释的机理药物缓释的机理: 扩散扩散不溶性高分子膜扩散释药不溶性

13、高分子膜扩散释药水溶性高分子膜扩散释药水溶性高分子膜扩散释药三、溶蚀与扩散、溶出结合 药物通过溶出、扩散、溶蚀三种方式释药。 生物溶蚀型骨架、亲水凝胶骨架生物溶蚀型骨架、亲水凝胶骨架 药物和聚合物化学键直接结合制成的骨架（载药量大，易控速）药物和聚合物化学键直接结合制成的骨架（载药量大，易控速） 膨胀型控释骨架（减少突释）膨胀型控释骨架（减少突释）释药原理和方法释药原理和方法溶蚀与扩散、溶出结合溶蚀与扩散、溶出结合 不溶性骨架片不溶性骨架片 溶蚀性骨架片溶蚀性骨架片 亲水性凝胶骨架片亲水性凝胶骨架片 半透膜半透膜聚合体：吸水后借助渗聚合体：吸水后借助渗透压的推动隔膜透压的推动隔膜增大的渗透压推

14、动层增大的渗透压推动层激光激光钻出钻出释药释药小孔小孔释药原理和方法释药原理和方法药芯药芯五、离子交换作用将可解离的药物与树脂结合得到药物将可解离的药物与树脂结合得到药物- -树脂复合物，树脂复合物，该复合物进入人体后，胃肠道中的离子可将药物交该复合物进入人体后，胃肠道中的离子可将药物交换下来，去发挥疗效。换下来，去发挥疗效。X-和Y+为消化道中的离子, 交换后, 游离的药物从树脂中扩散出来释药原理和方法释药原理和方法四、渗透压原理口服缓释控释制剂的主要类型口服缓释控释制剂的主要类型 定速释放给药系统定速释放给药系统 定位释放给药系统定位释放给药系统 胃内滞留、小肠定位、结肠定位、靶向给药 定

15、时释放给药系统定时释放给药系统 脉冲释药 pulsed release 定时释药 time clock release 闹钟释药 alarm clock release 控制爆破系统 controlled explosion system定义：定义： 通过延长药物在胃内滞留时间，通过延长药物在胃内滞留时间，从而延长药物在整个胃肠道的转运，增从而延长药物在整个胃肠道的转运，增加药物吸收，提高临床疗效的制剂。加药物吸收，提高临床疗效的制剂。作用原理：作用原理：漂浮漂浮 OR 粘附粘附作用目的：延长药物在胃内的滞留时间作用目的：延长药物在胃内的滞留时间 胃定位释药系统胃定位释药系统胃定位释药系统胃定

16、位释药系统 口服制剂口服制剂 Oral stomach-retained drug delivery system 适宜制成此类制剂的药物：适宜制成此类制剂的药物：在胃中吸收的药物在胃中吸收的药物在碱中不稳定的药物在碱中不稳定的药物在小肠上部吸收率高的药物在小肠上部吸收率高的药物治疗胃、十二指肠溃疡等疾病的药物治疗胃、十二指肠溃疡等疾病的药物胃内滞留制剂的类型胃内滞留制剂的类型 漂浮型胃滞留制剂漂浮型胃滞留制剂 HBS (流体动力学体系原理) FDDS (泡腾漂浮型) 生物粘附型胃滞留制剂生物粘附型胃滞留制剂 非特异性生物粘附型 特异性生物粘附型 吸水膨胀型胃滞留制剂吸水膨胀型胃滞留制剂 磁力

17、导向型胃滞留制剂磁力导向型胃滞留制剂 特殊类型（高密度、形状）特殊类型（高密度、形状）漂浮型胃滞留制剂漂浮型胃滞留制剂 HBS 药物+亲水凝胶 特点： 吸水膨胀 保持原来形状 密度小于1g/cm3 （胃内容物1.0011.01g/cm3） 泡腾漂浮型泡腾漂浮型 药物+产气成分 MgCO3、NaHCO3 特点： 产生CO2 浮力大于重力生物粘附制剂生物粘附制剂 给药部位：给药部位： 胃、口腔、眼、大肠、小肠、直肠、子宫颈、阴道等； 特点：特点： 黏膜 and 黏膜层 黏膜层：黏膜层： 95%水、电解质、蛋白质、脂质、糖蛋白等生物粘附制剂的理论基础生物粘附制剂的理论基础 电荷理论：电荷理论：材料和

18、黏膜表面物质的电子扩散，材料和黏膜表面物质的电子扩散，形成双电层形成双电层 吸附理论：吸附理论：范德华力、氢键、疏水键力等范德华力、氢键、疏水键力等 润湿理论：润湿理论：材料溶液在黏膜表面扩散、润湿材料溶液在黏膜表面扩散、润湿黏膜产生黏附黏膜产生黏附 扩散缠绕理论：扩散缠绕理论：黏膜表面物质相互扩散，导黏膜表面物质相互扩散，导致分子间相互缠绕致分子间相互缠绕 细胞黏附理论：细胞黏附理论：受体和配体亲和作用受体和配体亲和作用胃内滞留制剂胃内滞留制剂 吸水膨胀型：吸水膨胀型： 吸水膨胀后无法通过胃幽门（吸水膨胀后无法通过胃幽门（12-18mm） 磁力导向型胃滞留制剂：磁力导向型胃滞留制剂： 磁性材

19、料（磁性材料（Fe2O3、 Fe3O4 ）体外磁场）体外磁场 一般用于胃溃疡和胃肠道肿瘤一般用于胃溃疡和胃肠道肿瘤胃内滞留制剂胃内滞留制剂 特殊类型：特殊类型：p高密度（惰性材料）高密度（惰性材料）p形状修饰形状修饰p控制体积控制体积p超多孔水凝胶超多孔水凝胶p漂浮型和生物粘附型协同漂浮型和生物粘附型协同口服小肠释药系统口服小肠释药系统小肠释药系统口服后，在胃内保持完整，进入小肠后，能按设计要求释放药物，达到速释和缓释的目的包肠溶衣的释药系统（pH依赖型）定时释药系统适用于胃内失活或对胃的刺激性大的药物口服结肠定位释药系统口服结肠定位释药系统Oral Colonic Drug Delivery

20、 System (OCDDS)是指用适当方法使药物口服后避免在胃、十是指用适当方法使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，运送到二指肠、空肠和回肠前端释放药物，运送到回盲肠部后释放药物而发挥局部和全身治疗回盲肠部后释放药物而发挥局部和全身治疗作用的一种给药系统，是一种定位在结肠释作用的一种给药系统，是一种定位在结肠释药的制剂。药的制剂。OCDDS释药系统的意义释药系统的意义可避免首过效应有利于多肽、蛋白质类大分子药物的吸收提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于治疗结肠局部病变固体制剂在结肠中的运转时间可达2030小时，对一日一次的制剂具指导意义常用的结肠定位技术常用的结肠定位技

21、术胃肠道转运时间（定时释药）胃肠道转运时间（定时释药）胃肠道胃肠道pH变化（变化（pH依赖型）依赖型）结肠细菌酶（生物降解型）结肠细菌酶（生物降解型） -葡糖醛酸酶，葡糖醛酸酶，-木糖酶，木糖酶，-阿拉伯糖苷酶，偶氮降解酶等阿拉伯糖苷酶，偶氮降解酶等 前体或载药系统：壳聚糖、果胶、葡聚糖、环糊精、硫酸软骨素前体或载药系统：壳聚糖、果胶、葡聚糖、环糊精、硫酸软骨素结肠细胞株结肠细胞株 前体药物和结肠癌前体药物和结肠癌Caco-2细胞的结合率为正常结肠细胞或淋巴细胞的结合率为正常结肠细胞或淋巴MOL-4细细胞的胞的4.5倍倍结肠压力结肠压力靶向药物制剂的概念靶向药物制剂的概念靶向给药系统(Targ

22、eting drug system, TDS)借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血药循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。按药物所到达的靶部位分类：按药物所到达的靶部位分类： 可以到达特定靶组织或靶器官可以到达特定靶组织或靶器官可以到达特定靶细胞可以到达特定靶细胞可以到达细胞内某些特定靶点的靶向制剂可以到达细胞内某些特定靶点的靶向制剂 通常的分类方法：通常的分类方法：被动靶向制剂被动靶向制剂主动靶向制剂主动靶向制剂物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂 靶向制剂的分类靶向制剂的分类脉冲释药系统脉冲释药系统定时释放系统定时释放系统根据人体的生物节律变化

23、特点，按生理治疗根据人体的生物节律变化特点，按生理治疗需要定时单次或多次释放药物。需要定时单次或多次释放药物。适宜的药物：适宜的药物： 零级释放产生耐药性 药效依赖于药物释放的间隔时间 要获得不同的血药浓度，需要在一天中的不同时间段服药脉冲释药系统脉冲释药系统空 白 丸 芯空 白 丸 芯含药层含药层包衣微丸包衣微丸（肠溶）（肠溶）双层药物双层药物双层包衣双层包衣脉冲释放微丸释放曲线脉冲释放微丸释放曲线pH 1.2pH 6.0Pulsincap释药原理释药原理药物水凝胶塞水不溶性衣膜肠溶性包衣肠溶性包衣Thank You!Hot Tip How do I incorporate my logo

24、to a slide that will apply to all the other slides? On the View menu, point to Master, and then click Slide Master or Notes Master. Change images to the one you like, then it will apply to all the other slides. Image information in product Image : Note to customers : This image has been licensed to

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36、tle styleDescribe a vision of company or strategic contents.Describe a vision of company or strategic contents.Describe a vision of company or strategic contents.Describe a vision of company or strategic contents.Description of the productsPlease write down of a slogan for a vision of a company in s

37、hortly.Please write down of a slogan for a vision of a company in shortly.Please write down of a slogan for a vision of a company in shortly.Please write down of a slogan for a vision of a company in shortly.CompanyLOGOClick to edit title styleClick to edit title styleTitle in hereThemeGallery is a

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41、title style200820072006 200520042003 200220012000 Description of the contents Description of the contents Description of the contents Description of the contents Description of the contents Description of the contents Description of the contents Description of the contents Description of the content

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