芳香开窍中药对血脑屏障通透性调节作用和其机制探究进展

1、芳香开窍中药对血脑屏障通透性调节作用和其机制探究进展摘要血脑屏障的天然屏障作用，在保护脑组织的 同时也限制了众多药物的入脑转运。芳香开窍类中药能够开 窍醒脑、调节血脑屏障通透性，体现出引药上行和脑保护的特性。该文以常见芳香开窍中药冰片、麝香、苏合香、安息香和石菖蒲为代表，综述了近年来芳香开窍中药对血脑屏障 通透性调节作用的研究进展，并对其调节机制进行了探讨。此外，结合近年来芳香开窍中药在现代制剂中的应用，笔者 认为后续研究应拓宽此类中药的应用，将其芳香开窍的特性 与现代药剂学的新剂型、新技术相结合，为脑部疾病的治疗 提供新的思路与方法。关键词芳香开窍中药；血脑屏障；冰片；麝香；苏合香；安息香；

2、石菖蒲血脑屏障(blood-brain barrier, bbb)是血液与脑组织之间的一道天然屏障，是机体保持脑内环境稳定的重要结 构基础和生理机制。bbb可以通过调节血液和脑组织之间的 物质交换阻止有害物质入脑，但同时也限制了许多药物的脑 内转运，使药物在脑内难以达到适宜的浓度而不能满足脑部 疾病治疗的要求。中医学认为：“心藏神、主神明、主血脉”，“心窍通 则神明有主，神志清醒”。凡以开窍醒神为主要功效，常用 于治疗闭证神昏的药物，称开窍药，又因其大多具有芳香、 辛香之气，故称为芳香开窍药。该类药：“芳香之性走窜”， 易透过bbb；引药上行，能促进药物跨过bbb入脑，增加药 物在脑内的浓度1

3、；且具有脑保护功能。本文以常见芳香 开窍中药冰片、麝香、苏合香、安息香和石菖蒲为代表，综 述了近年来芳香开窍中药对通透性的调节作用及其机制 的研究进展。1芳香开窍中药对bbb通透性的影响1. 1冰片冰片(borneol)是龙脑香科植物龙脑香dipterocarpus tubinatus gaertn. f.的树脂和挥发油加工品提取获得的结 晶。冰片最早见于名医别录，称为龙脑香，其别称有龙 脑、冰片脑、梅花脑、天然冰片、梅片等，属芳香开窍类药 物，其性微寒、味辛苦，归心、肺、脾经。中医谓其作用特 点为“独行则势弱，佐使则有功”。本草纲目记载冰片 能“通诸窍，散郁火”。1. 1. 1本身易透过bb

4、b冰片相对分子质量为154. 24,是一种小分子脂溶性单菇 类物质。梁美荣等2发现大鼠在灌服冰片5 min后，脑内 冰片的浓度即与血清中相同，质量分数达到10 u g g-lo 李伟荣等3-4给小鼠灌胃天然冰片5 min后即在脑内测得 冰片，60 min后浓度达到峰值。证实冰片极易透过其 脑内浓度与血清浓度有较高的比值。1. 1.2能够引药上行，促进药物透过冰片不仅本身能透过bbb,还可与其他药物合用，促进 药物经不同途径给药后的入脑量。1. 1.2. 1注射 冰片与亚碑酸5、尼莫司汀6、克林 霉素7、舒络8、甲氨蝶吟9、头胞曲松10、梔子昔 11、尼莫地平12等药物合用，能够促进这些药物经注

5、射 给药跨bbb入脑，提高它们在脑组织的含量。此外，以冰片 修饰脂质体、固体脂质纳米粒后静脉给药，也能实现对包载 药物的“引药上行”作用。高晨等9研究表明，大耳白兔灌胃给予冰片可以显著提高随后经耳缘静脉注射的甲氨蝶吟在脑脊液中的cmax,auco-t和auco-a,使甲氨蝶吟的bbb透过率提高了 82. 1%； 证实冰片可以促进甲氨蝶吟透过bbb,增加其在脑脊液中的 浓度。喻斌等11通过大鼠灌服冰片不同间隔时间后尾静脉 注射梔子昔，考察冰片处理对大鼠梔子昔脑内浓度的影响;发现冰片处理后可提高梔子昔脑内的cmax和auc,延长mrt,缩短tmax,其中间隔15 min组对梔子昔脑内相对生物利用度

6、和脑靶向指数的提高作用最明显；证实冰片处理后可提高 梔子昔入脑量和入脑速度，且冰片灌胃15 min后bbb开放最明显。吴红兵等13制备了 10%冰片修饰的齐多夫定棕桐酸酯 脂质体，小鼠尾静脉注射后，与溶液剂相比，脑内齐多夫定 的绝对摄取量由普通脂质体组的1.43倍增加到冰片修饰组 的1. 96倍（p 1. 1. 3降低bbb通透性体现脑保护作用在生理状态下，冰片通常具有提高胡b通透性的作用， 而在病理状态下，冰片则可通过降低bbb通透性体现出一定 的脑保护作用。刘亚敏、夏鑫华等23-24证实冰片可以显 著性降低局灶性缺血再灌注大鼠脑内的伊文思蓝（evansblue, eb）含量。1.2麝香麝香

7、为麝科动物林麝moschus berezovskii flerov、马麝 m. sifanicus przewalski 或原麝 m. moschiferuslinnaeus成熟雄体香囊中的干燥分泌物。麝香首载于神农本草经，其“香芳烈，为通关利窍之上药”（本草经 疏），“通关透窍，上达肌肤，内入骨髓，与龙脑相同，而 香窜又过之”（医学入门）。麝香性辛、温，味苦，归心、 脾经，能够开窍醒神，用于各种闭证神昏。1.2. 1本身可透过具有脑保护作用 陈文塔等25发现麝香的主要有效成分麝香酮经尾静脉注入大鼠体内5 min后，脑中浓度已达到峰值，表明麝香酮能够通过bbb进入脑组织，并有相当浓度的分布。且

8、与其 他主要脏器相比，麝香酮在脑中较为稳定、代谢慢，说明麝 香酮对脑具有一种特殊的亲和性，能够醒脑开窍、归经入脑。此外，在病理状态下，麝香也表现出一定的脑保护作用，能 对抗脑缺血后脑水肿、bbb通透性加大、脑体比值和脑组织 含水量增加、病理组织改变等病理性损伤26。1.2.2调节药物的通透性与冰片类似，在生理病理不同状态下，麝香对药物透过bbb的作用不同。倪彩霞等27发现，麝香全药与麝香石油 瞇提取部位对小鼠生理状态下的具有一定的开放效应， 能显著提高正常小鼠脑组织中的伊文思蓝eb含量。而对于 小鼠缺血再灌注损伤模型，尾静脉注射eb,显示麝香全药与 麝香石油醞提取部位均能显著性降低小鼠脑组织中

9、eb的含 量，表明麝香能够对抗不完全缺血再灌注损伤模型小鼠 通透性的异常升髙，表现出病理状态下功能的保护作用28 o1.3苏合香苏合香是由金缕梅科植物苏合香树liqui dambar orientalis mill.的树干渗出的香树脂经加工精制而成。苏 合香“走窜，通窍开郁，辟一切不正之气”（本草备要）, “气香窜，能通诸窍脏腑”（本草纲目）。苏合香辛、温, 归心、脾经，可开窍醒神，辟秽，用于中风痰厥、猝然昏倒、 惊痫等。出自太平惠民和剂局方的苏合香丸是中医芳香 开窍的著名温开方。临床常用于治疗脑血管意外、脑震荡等 病所致突然昏厥。苏合香多配伍使用，关于其促进药物透过胡b的研究不 多。刘萍等2

10、9观察中药苏合香对联用药舒必利口服给药后 对血中与脑内舒必利浓度的影响，结果表明，大鼠连续口服 给药1周后舒必利合用苏合香组的大鼠脑中和血中舒必利浓 度明显高于单用舒必利组，与单用舒必利组相比，舒必利与 苏合香合用组的舒必利脑浓度上升39%；说明苏合香能够增 加bbb的通透性，促进舒必利透过bbbo1.4安息香安息香为安息香科植物白花树styrax tonkinensis (pierre) craib ex hart. > 安息香树 s. benzoin dryand.或苏门答腊安息香树s. paralleloneurum perkins.的树脂;本草经疏记载：“安息香，气平而芬香，性无

11、毒气厚味 薄，阳也。入手少阴经，少阴主藏神，神昏则邪恶鬼气易侵, 芬香通神明而辟诸邪，故能主鬼症恶气也。”安息香味辛、 苦，性温，归心、脾经；具有开窍清神、行气活血、止痛的功效；用于治疗中风痰厥、气郁暴厥、中恶昏迷等。安息香能够迅速进入血液，并能通过bee进入大脑30。与麝香相似，在生理和病理状态下，苏合香对b胡的通透性具有不同调节作用。对小鼠，安息香全药组能显著提高正常 小鼠脑内eb含量(p 目前，关于芳香开窍类中药的 研究众多，但是主要集中在复方配伍、部分机制研究方面。 除了冰片，芳香开窍类中药促进其他药物透过bbb的研究及 机制的探讨不多。随着社会的发展，单纯的配伍并不能有效 地满足脑部

12、疾病治疗要求。已有研究者将冰片制备成经鼻给 药的微乳62,或者制备冰片修饰的脂质体、纳米粒，以提 高其脑内靶向性及脑部疾病的治疗效果。笔者认为，将传统 芳香开窍药性与现代制剂技术相结合，研究新的递药系统， 势必能拓宽芳香开窍药的应用、为脑部疾病的治疗提供新的 研究策略。参考文献1 刘文娜.温病条辨芳香类药物治疗发热的研究 d.济南：山东中医药大学，2012.2 梁美蓉，刘启德，黄天来，等.冰片在大鼠血清和 脑组织中的药代动力学特征j.中药新药与临床药理， 1993, 4 (4)： 38.3 李伟荣，陈瑞玉，黄天来，等.天然冰片对小鼠脑 内氨基酸类神经递质含量的影响j.中药新药与临床药理， 20

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