基础医学概论 心衰、缺血再灌注损伤心衰临床表现的病生基础

1、1 浙江大学远程教育浙江大学远程教育 基础医学教程基础医学教程（各论上）（各论上）浙江大学浙江大学 金中初金中初欢迎参加学习听讲欢迎参加学习听讲 开卷有益，开卷有益， 唯勤是岸唯勤是岸! ! 2 心功能衰竭心功能衰竭( (续续) )浙江大学浙江大学 金中初金中初(pp.323341)3心衰临床表现的病生基础心衰临床表现的病生基础 血流动力学改变特点血流动力学改变特点: : 心输出量心输出量。 肺循环淤血。肺循环淤血。 体循环淤血。体循环淤血。 其它血流动力学改变：其它血流动力学改变： 动脉血压变化动脉血压变化：急性心：急性心 衰可降低，慢心衰正常。衰可降低，慢心衰正常。 淤血和静脉压淤血和静脉

2、压 。 血容量血容量及血流缓慢。及血流缓慢。4肺循环淤血肺循环淤血- -呼吸困难呼吸困难 、肺水肿、肺水肿 呼吸困难呼吸困难 ： 左心衰出现早。左心衰出现早。 基础基础 ：肺淤血，肺水肿。肺淤血，肺水肿。 呼吸困难机制呼吸困难机制： 肺顺应性下降。肺顺应性下降。 j 感受器受刺激。感受器受刺激。 通气通气/ /血流比例失调。血流比例失调。 呼吸道阻力增加。呼吸道阻力增加。 肺水肿机制：肺水肿机制： 肺静脉和肺毛细血管压肺静脉和肺毛细血管压， 毛细血管通透性毛细血管通透性。 肺泡表面活性物质肺泡表面活性物质。5呼吸困难的类型呼吸困难的类型劳力性呼吸困难劳力性呼吸困难：伴随体力活动而出现的呼吸困难

3、伴随体力活动而出现的呼吸困难。 机制机制：回心血量回心血量；心率快心率快, ,左室充盈期缩短；左室充盈期缩短； pao2,paco2, ,刺激呼吸中枢刺激呼吸中枢 , ,需需o2。端坐呼吸端坐呼吸：平卧时加重的呼吸困难，平卧时加重的呼吸困难，患者被迫采取患者被迫采取 端坐位端坐位/ /半卧位，以减轻半卧位，以减轻呼吸困难。呼吸困难。 机制机制：身体下半身静脉回流身体下半身静脉回流；水肿液吸收入血水肿液吸收入血 横膈上移限制呼吸运动横膈上移限制呼吸运动 。夜间阵发性呼吸困难夜间阵发性呼吸困难：夜间入睡后因气闷而被迫突然惊醒：夜间入睡后因气闷而被迫突然惊醒 出现出现的呼吸困难。的呼吸困难。“心性哮

4、喘心性哮喘”。 机制机制：平卧平卧位位时胸腔容积时胸腔容积； 迷走迷走神经神经兴奋性兴奋性； 入睡后神经反射较敏感入睡后神经反射较敏感。6体循环淤血体循环淤血 体循环淤血体循环淤血- -右心衰右心衰/ /全心衰出现。全心衰出现。 u 发病基础：发病基础：淤血和淤血和，全身性水肿，全身性水肿。u 临床表现：临床表现： 淤血和淤血和 水肿：水肿： 心性下垂水肿。心性下垂水肿。 肝功能变化：肝功能变化： 肝大压痛、肝功能异常、心源性肝硬化。肝大压痛、肝功能异常、心源性肝硬化。 胃肠功能变化：胃肠功能变化： 消化不良、食欲不振。消化不良、食欲不振。7心输出量不足心输出量不足( ( 心输出量不足心输出量

5、不足表现表现： 皮肤苍白或发绀。皮肤苍白或发绀。 尿量减少。尿量减少。(肾功能肾功能) ) 心源性休克。心源性休克。(急心衰急心衰) 血压：慢性心衰血压正常血压：慢性心衰血压正常 无力、失眠无力、失眠/嗜睡。嗜睡。(脑功能脑功能) ) 心输出量不足和心输出量不足和循环淤血循环淤血对水电解质、酸硷平衡影响对水电解质、酸硷平衡影响： 低钠、低钾、低镁血症。低钠、低钾、低镁血症。 酸中毒。酸中毒。8防治心衰的病生基础防治心衰的病生基础( (自习自习) ) 病因、诱因的防治；病因、诱因的防治； 改善心肌舒缩功能和减轻心脏负荷；改善心肌舒缩功能和减轻心脏负荷； 控制水肿等。控制水肿等。 从几个重要环节入

6、手，联系其理论从几个重要环节入手，联系其理论 依据，进行防治思考。依据，进行防治思考。9 缺血缺血-再灌注损伤再灌注损伤浙江大学浙江大学 金中初金中初自由基自由基钙超载钙超载其它其它(pp.341352)10 缺血缺血- -再灌注损伤再灌注损伤: :概念与原因概念与原因 概念：概念： 缺血基础缺血基础上恢复血流后，组织、器官上恢复血流后，组织、器官功能功能障碍和障碍和 结构结构损伤反损伤反加加重的反常现象重的反常现象,称称缺血缺血- -再灌注损伤再灌注损伤。 原因原因：凡缺血后凡缺血后恢复血流恢复血流反而加重反而加重组织器官损伤组织器官损伤的的 各种各种因素因素。如，。如， 严重缺血后恢复血供

7、：休克严重缺血后恢复血供：休克/ /dic时疏通微循环、时疏通微循环、 心脏骤停后心肺脑复苏等。心脏骤停后心肺脑复苏等。 血管阻塞后再通及断流后复流：血管再通术血管阻塞后再通及断流后复流：血管再通术( (动动 脉旁路移植、冠脉重建；溶栓疗法等脉旁路移植、冠脉重建；溶栓疗法等) )。 心脏手术后撤除体外循环后复流。心脏手术后撤除体外循环后复流。 组织器官移植术及断肢再植术后复流等。组织器官移植术及断肢再植术后复流等。 11 影响缺血影响缺血- -再灌注损伤发生的因素再灌注损伤发生的因素影响因素：影响因素： 缺血时间：缺血时间：缺血可逆性损伤某时段缺血可逆性损伤某时段可出现再灌注可出现再灌注 损伤

8、，过短损伤，过短/ /过长缺血过长缺血( (不可逆损伤阶段不可逆损伤阶段) )不出现不出现 再灌注损伤。再灌注损伤。( (见后图见后图) ) 侧枝循环：侧枝循环难建立的组织器官易发生再侧枝循环：侧枝循环难建立的组织器官易发生再 灌注损伤。灌注损伤。 需氧程度：氧需求高的组织器官易发生再灌注损需氧程度：氧需求高的组织器官易发生再灌注损 伤。伤。 再灌注条件：低压、低温再灌注条件：低压、低温( (250c)、低、低ph、低钠、低钠、 低钙液灌注可减轻低钙液灌注可减轻再灌注损伤。反之再灌注损伤。反之, ,可诱发可诱发/ / 加重损伤加重损伤。12缺血缺血- -再灌注损伤的发生机制再灌注损伤的发生机制

9、 目前认为与以下作用有关：目前认为与以下作用有关：自由基自由基的作用。的作用。钙超载钙超载的作用。的作用。微血管损伤和白细胞的作用。微血管损伤和白细胞的作用。 高能磷酸化合物的缺乏。高能磷酸化合物的缺乏。 13自由基和活性氧概念自由基和活性氧概念 自由基：外层电子轨道上含有单个不配对电子自由基：外层电子轨道上含有单个不配对电子 的原子、原子团或分子的总称。的原子、原子团或分子的总称。 如如oh、 o-2 。 活性氧活性氧：氧化还原过程中产生的较基态氧活泼：氧化还原过程中产生的较基态氧活泼 的含氧中间产物。的含氧中间产物。如如ofr、h2o2 、 1o2fig. free radical14 自

10、由基类型：自由基类型： 氧自由基氧自由基：由氧诱发的自由基。：由氧诱发的自由基。 种类：超氧阴离子自由基（种类：超氧阴离子自由基（ o-2 ） 羟自由基（羟自由基（oh） 脂性自由基脂性自由基：氧自由基与多价不饱和脂肪酸：氧自由基与多价不饱和脂肪酸 作用后生成的中间产物。作用后生成的中间产物。 种类：烷自由基（种类：烷自由基（l ）、烷氧自由基（烷氧自由基（lo ）、）、 烷过氧自由基（烷过氧自由基（loo ） 活性氧活性氧类类型型：氧自由基、氧自由基、 h2o2和单和单线态氧（线态氧（1o2） 。自由基和活性氧的类型自由基和活性氧的类型15缺血缺血再灌注时再灌注时ofr增多的机制增多的机制

11、黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶(xo)生成生成增多：增多： 次黄嘌呤次黄嘌呤/黄嘌呤黄嘌呤+2o2 2 o-2 +2h2o2+尿酸尿酸 中性粒细胞中性粒细胞呼吸爆发呼吸爆发(nad(p)h氧化酶生成氧化酶生成)： nad(p)h+2o2 2o-2 + nad(p)+ + h+ 线粒体受损线粒体受损：电子传递中电子：电子传递中电子渗漏致氧单电子渗漏致氧单电子 还原生成还原生成ofr。 物质物质自身氧化自身氧化：儿茶酚胺儿茶酚胺(肾上腺素肾上腺素)等等自氧化。自氧化。 16血管内皮细胞中的黄嘌呤酶形式血管内皮细胞中的黄嘌呤酶形式*ca+2 依赖性蛋白酶依赖性蛋白酶 正常正常 缺血缺血 黄嘌呤氧化酶黄嘌呤

12、氧化酶 ( xo) 10% 90%* 黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶 (xd) 90% 10%17 缺血缺血: 图图 缺血缺血- -再灌注损伤血管内皮再灌注损伤血管内皮细胞中的细胞中的orf生成生成atp被消耗被消耗次黄嘌呤堆积次黄嘌呤堆积 再灌注再灌注： 钙超载钙超载蛋白酶激活蛋白酶激活 xd xo 恢复供氧恢复供氧 黄嘌呤黄嘌呤 + o-2 + h2o2o-2+ h2o2 +尿酸尿酸 o2o2 ohfe2+反应式反应式：次黄嘌呤：次黄嘌呤/黄嘌呤黄嘌呤+2o2 2 o-2 +2h2o2+尿酸尿酸xo18中性粒细胞途经中性粒细胞途经 - - 呼吸爆发呼吸爆发c3、ltb4 等等激活中性粒细胞激活中

13、性粒细胞己糖旁路活化己糖旁路活化反应式：反应式：nad(p)h(i /ii,浆浆) + o2 nad(p)+ + o-2 +h2o2nad(p)h氧化酶氧化酶(膜膜)呼吸爆发呼吸爆发（ 耗耗o2）（耗（耗o2，再灌供再灌供o2）19线粒体功能障碍线粒体功能障碍- -氧自由基泄漏氧自由基泄漏 ca2+进入线粒体进入线粒体 o2经单电子还原经单电子还原（心肌细胞源性心肌细胞源性) ) 缺血缺血缺氧缺氧 mnsod o-2 线粒体线粒体电子传递电子传递( (还原型辅酶还原型辅酶q等等) )20儿茶酚胺儿茶酚胺( (肾上腺素肾上腺素) )等自氧化等自氧化增多增多 正常代谢正常代谢: :肾上腺素肾上腺素

14、(adr) 香草扁桃酸香草扁桃酸甲基转移酶甲基转移酶单胺氧化酶单胺氧化酶肾排出肾排出 自氧化自氧化: : adr + o2( 80%) 肾上腺素红肾上腺素红+ o-2 21氧自由基氧自由基的损伤机制的损伤机制 生物生物膜受损：膜脂质过氧化。膜受损：膜脂质过氧化。 细胞膜细胞膜受损：受损： 脂质微环境改变脂质微环境改变- 结构破坏结构破坏 ； 膜膜功能障碍。功能障碍。 线粒体膜线粒体膜受损：受损：atp生成障碍。生成障碍。 蛋白质功能抑制：蛋白质功能抑制： 蛋白质蛋白质 ： 蛋白质蛋白质交联交联、聚体；、聚体； 二硫键形成二硫键形成(-sh-sh-) ； 氨基酸残基化氨基酸残基化(ch3-s-o

15、) ； 肽链断裂等。肽链断裂等。 酶活性酶活性。 细胞结构及功能细胞结构及功能改变。改变。 核酸和染色体破坏核酸和染色体破坏：主要主要oh的损伤的损伤作用作用(80%)。 碱基修饰碱基修饰-羟化：如羟化：如 8-oh-dg-dna 加合物形成加合物形成 ； 二酯键骨架断裂二酯键骨架断裂-dna链断裂；链断裂； dna-dna和和dna-蛋白质交联；蛋白质交联； 染色体突变染色体突变/ /畸变；畸变； 细胞死亡。细胞死亡。 其它：其它： 诱导炎症介质生成诱导炎症介质生成-致炎致炎 ；引起无复流现象：引起无复流现象： 细胞内细胞内ca 2+超载。超载。22蛋白质肽链蛋白质肽链断裂断裂蛋白质蛋白质-

16、 -蛋白质蛋白质交联交联-s-s-ch3-s-脂质脂质- -脂质交联脂质交联o二硫键交联二硫键交联脂质脂质- -蛋白质蛋白质交联交联氨基酸氨基酸 残基氧化残基氧化ohho脂肪酸氧化脂肪酸氧化ohho氧化脂肪酸释出氧化脂肪酸释出 丙二醛丙二醛(mda)(mda)图图. . 细胞成分细胞成分- -蛋白质受损蛋白质受损23 概念：概念：各种原因引起细胞内钙含量异常增多各种原因引起细胞内钙含量异常增多, ,并导致细胞并导致细胞 结构损伤和功能障碍的现象结构损伤和功能障碍的现象, ,称为称为钙超载钙超载。 钙钙超载超载是缺血是缺血- -再灌注损伤细胞死亡必经之路再灌注损伤细胞死亡必经之路。 正常胞内钙稳

17、态调节正常胞内钙稳态调节 - ca+2梯度维持：梯度维持： 依赖膜对钙不通透性、依赖膜对钙不通透性、 钙泵等钙泵等ca+2转运系统。转运系统。 正常钙跨膜转运机制和钙流正常钙跨膜转运机制和钙流 ca+2入胞内液通道入胞内液通道钙通道钙通道： 质膜质膜钙通道钙通道( (vdc、roc ) )；钙库钙释放通道钙库钙释放通道( (ip3r 、 ryr) )。 ca+2出胞内液途径：出胞内液途径： 钙泵钙泵（耗能）；（耗能）； 钠钠- -钙交换钙交换（间接耗能）；（间接耗能）； 钙钙- -氢交换氢交换 (线粒体线粒体)。钙超载钙超载与缺血与缺血- -再灌注损伤再灌注损伤24 na+/ca2+ 交换增加

18、：交换增加： 胞内胞内na+增加直接激活增加直接激活na+/ca2+ 交换蛋白。交换蛋白。 胞内胞内h+增加间接激活增加间接激活na+/ca2+ 交换蛋白。交换蛋白。 胞内胞内pkc活化间接激活活化间接激活na+/ca2+ 交换蛋白。交换蛋白。 受体依赖受体依赖l型钙通道开放：型钙通道开放： 内源性儿茶酚胺释放增多，内源性儿茶酚胺释放增多，受体兴奋所致。受体兴奋所致。 细胞膜通透性增高：细胞膜通透性增高： 自由基致膜结构破坏自由基致膜结构破坏 ； ca2+致磷脂酶激活致磷脂酶激活膜磷脂膜磷脂(pla2)降解。降解。 钙泵失活：钙泵失活： 自由基致肌浆网膜受损；自由基致肌浆网膜受损； 线粒体膜受

19、损。线粒体膜受损。 钙超载发生机制钙超载发生机制25 缺血缺氧缺血缺氧 酸中毒酸中毒 形成细胞内外形成细胞内外ph差差na+-泵泵, 胞内胞内na+细胞内细胞内ph h+出出、na+入细胞入细胞 细胞内细胞内na+ 逆向逆向na+ -ca2+ 钙超载钙超载图图na+-ca2+交换增加交换增加再灌注再灌注na+泵恢复泵恢复26图图 钙超载钙超载胞钙自稳态紊乱胞钙自稳态紊乱- -胞内胞内钙积聚钙积聚na +-ca 2+交换蛋白交换蛋白ca2+2+ bprmtsrca 2+2+ ca 2+ ca2+泵泵ca2+ca2+泵泵27 线粒体功能障碍线粒体功能障碍：atp生成生成。 激活磷脂酶激活磷脂酶：生

20、物膜损害生物膜损害 。 促进氧自由基生成促进氧自由基生成：黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶氧自由基氧自由基。 影响细胞电生理特性：影响细胞电生理特性：一过性内向电子流，一过性内向电子流， 迟后除极，迟后除极，引起心律失常引起心律失常 。 心肌肌原纤维挛缩、断裂、甚至坏死。心肌肌原纤维挛缩、断裂、甚至坏死。钙超载引起损伤钙超载引起损伤( (后果后果) )的机制的机制28血管内皮细胞与白细胞相互作用的损伤血管内皮细胞与白细胞相互作用的损伤( (自习自习) )内皮细胞与白细胞内皮细胞与白细胞粘聚激活及其对血管损伤：粘聚激活及其对血管损伤： 堵塞血管和增加血管通透性堵塞血管和增加血管通透性组织水肿组织水肿。

21、机制：趋化机制：趋化因子因子( ( lts等等) )和粘附分子和粘附分子( (整合素、选择素、整合素、选择素、 细胞间粘附分子等细胞间粘附分子等) )生成生成内皮细胞与内皮细胞与wbc粘聚激活。粘聚激活。微血管损伤：微血管损伤： 微血管无复流现象：缺血解除后仍无获得充分血灌。微血管无复流现象：缺血解除后仍无获得充分血灌。 机制：机制： 血液流变性改变血液流变性改变- -血细胞粘聚堵塞；血细胞粘聚堵塞； 微血管管径变窄；微血管管径变窄； 微血管壁通透性增高。微血管壁通透性增高。细胞损伤：细胞损伤： 机制：机制： 由由ofr、蛋白酶、细胞因子等引起。、蛋白酶、细胞因子等引起。无复流无复流29 图图

22、 缺血缺血- -再灌注损伤与再灌注损伤与微血管损伤微血管损伤 和白细胞的作用和白细胞的作用( (自习自习) )再灌注时血管内皮细胞与白细胞激活再灌注时血管内皮细胞与白细胞激活 粘附分子粘附分子花生四烯酸花生四烯酸趋化物质趋化物质vecwbcrbcrbc30小结小结: :缺血缺血- -再灌注损伤的再灌注损伤的基本机制基本机制 氧自由基氧自由基作用和钙超载。作用和钙超载。 氧自由基氧自由基的作用和其它的作用和其它 所有学说都有关系；所有学说都有关系；钙超载钙超载是细胞不可逆死亡的是细胞不可逆死亡的 共同通路共同通路。 氧自由基氧自由基钙超载钙超载 血管内皮血管内皮- - 白细胞作用白细胞作用能量代

23、谢改变能量代谢改变31心脏再灌注损伤心脏再灌注损伤 心功能变化心功能变化-心心肌舒缩功能肌舒缩功能下降下降 缺血缺血-再灌注性心律失常再灌注性心律失常 (室性为主室性为主) 心肌能量代谢变化心肌能量代谢变化 心肌超微结构变化心肌超微结构变化* 心功能变化心功能变化-心肌舒缩功能下降心肌舒缩功能下降 指标：指标： co/ci； dp/dt max； lvedp 。32 特点：特点：室性为主室性为主, , 如室阵速、室颤等。如室阵速、室颤等。 ( (发生率发生率50- 80%) 机制：自由基、钙超载机制：自由基、钙超载心肌损伤；心肌损伤； atpatp敏感敏感ca+2通道激活。通道激活。 电生理改变：早期后除极和延迟后除极电生理改变：早期后除极和延迟后除极 心律失常与机制：心律失常与机制： 传导性传导性、不应期不均、不应期不均兴奋折返。兴奋折返。 儿茶酚胺儿茶酚胺受体受体自律性自律性。 受体受体纤颤阈值纤颤阈值。 再灌注性心律失常再灌注性心律失常33 心肌能量代谢变化心肌能量代谢变化 atp、cp。 轻度