粘膜给药2006级

1、粘膜给药系统粘膜给药系统口腔粘膜给药系统口腔粘膜给药系统经皮给药系统经皮给药系统 口腔粘膜给药口腔粘膜给药n特点特点1.血管密集，血流丰富，粘膜组织的通透性血管密集，血流丰富，粘膜组织的通透性仅次于鼻黏膜仅次于鼻黏膜2.酶活性低，酶活性低，3.具有较强的对外界刺激的耐受性具有较强的对外界刺激的耐受性4.剂型易定位，用药方便，可以随时撤去药剂型易定位，用药方便，可以随时撤去药物，易被病人接受物，易被病人接受 溶液剂、喷雾剂、膜剂、涂剂等局部制剂溶液剂、喷雾剂、膜剂、涂剂等局部制剂 含片、舌下片、速溶片与咀嚼胶等制剂滞含片、舌下片、速溶片与咀嚼胶等制剂滞留时间短，受吞咽及唾液影响留时间短，受吞咽及

2、唾液影响 口腔生物黏附制剂新剂型，延长药物的停留口腔生物黏附制剂新剂型，延长药物的停留时间时间 多肽、蛋白类药物多肽、蛋白类药物剂剂 型型口腔的解剖结构与生理口腔的解剖结构与生理结结 构构非角质化非角质化舌下黏膜舌下黏膜颊黏膜颊黏膜26cm2，100200um50cm2，500600um血流丰富，血流丰富，对药物的通透性好对药物的通透性好角质化角质化龈黏膜龈黏膜硬腭黏膜硬腭黏膜唇内侧唇内侧上皮角质化，药物上皮角质化，药物通透性差通透性差n成分成分 类脂和胆固醇，少量的神经酰胺和饱和脂肪酸。类脂和胆固醇，少量的神经酰胺和饱和脂肪酸。n用药部位用药部位 颊黏膜，其次是舌下黏膜颊黏膜，其次是舌下黏膜

3、 口腔粘膜：表皮层口腔粘膜：表皮层 角质化、非角质化角质化、非角质化 固有层固有层 基底层基底层屏障屏障药物的口腔吸收及其影响因素药物的口腔吸收及其影响因素一、吸收机制和途径一、吸收机制和途径途径途径 寡糖、氨基酸、二肽主动转运寡糖、氨基酸、二肽主动转运 被动扩散大多数药物被动扩散大多数药物吸收屏障吸收屏障 表皮层表皮层颊黏膜的吸收途径颊黏膜的吸收途径 细胞内通道和细胞旁通道细胞内通道和细胞旁通道首先是细胞内，对大多数大分子是细胞旁，首先是细胞内，对大多数大分子是细胞旁，有两种有两种 疏水性，类脂屏障；水溶性渗透，水溶性药物疏水性，类脂屏障；水溶性渗透，水溶性药物药物释放系统药物释放系统药物在

4、释放部位药物在释放部位唾液中的分散系唾液中的分散系药物经吞咽消除药物经吞咽消除药物降解药物降解药物与唾液蛋白结合药物与唾液蛋白结合药物与组织蛋白结合药物与组织蛋白结合药物释放药物释放吸吸 收收扩散透过扩散透过口腔膜口腔膜血液血液血液循环血液循环代谢代谢结合结合膜储存膜储存二、影响药物口腔吸收的因素二、影响药物口腔吸收的因素n生理屏障、药物的理化性质和剂型以及口腔的生理屏障、药物的理化性质和剂型以及口腔的运动运动a)a)生理屏障生理屏障 黏膜的厚度、表面积、上表皮细胞间隙的黏膜的厚度、表面积、上表皮细胞间隙的类脂物质、血液供应情况和角质化程度等。类脂物质、血液供应情况和角质化程度等。b)b)药物

5、的理化性质药物的理化性质 分子量、解离度、油水分配系数、分子量、解离度、油水分配系数、蛋白质药物还与溶解度、电荷性质、与黏膜形成氢键的蛋白质药物还与溶解度、电荷性质、与黏膜形成氢键的能力以及自身构想有关。采用吸收促进剂。能力以及自身构想有关。采用吸收促进剂。c) c)制剂因素制剂因素d)d)唾液的分泌和口腔的运动唾液的分泌和口腔的运动促进口腔黏膜吸收的方法促进口腔黏膜吸收的方法n主要有药剂学方法、化学结构修饰和物理方法主要有药剂学方法、化学结构修饰和物理方法一、吸收促进剂一、吸收促进剂 机制机制1. 1.降低黏液层的黏度和阻力降低黏液层的黏度和阻力2.2.增加膜的流动性，增加膜的流动性，3.3

6、.扩大细胞间隙扩大细胞间隙4.4.降低蛋白酶的活性降低蛋白酶的活性 表面活性剂、胆酸盐及其衍生物、螯合剂、环糊精、表面活性剂、胆酸盐及其衍生物、螯合剂、环糊精、阳离子聚合物等阳离子聚合物等胆酸盐、壳聚糖、潜溶剂如乙醇、丙二醇、胆酸盐、壳聚糖、潜溶剂如乙醇、丙二醇、PEG200PEG200等等二、生物黏附材料二、生物黏附材料n延长药物在作用部位的时间，达到缓释长效的效果。延长药物在作用部位的时间，达到缓释长效的效果。三、酶抑制剂三、酶抑制剂口腔生物黏附给药制剂口腔生物黏附给药制剂n定义：定义：利用具有黏附性聚合物的材料能与机体组织黏膜利用具有黏附性聚合物的材料能与机体组织黏膜表面产生较长时间的紧

7、密接触，使药物通过接触处黏膜上表面产生较长时间的紧密接触，使药物通过接触处黏膜上皮进入循环系统，发挥局部和全身作用的给药方式皮进入循环系统，发挥局部和全身作用的给药方式n特点：特点：延长药物在特定部位的停留和释放时间延长药物在特定部位的停留和释放时间n剂型剂型 片剂、散剂、凝胶剂、微球和脂质体片剂、散剂、凝胶剂、微球和脂质体一、生物黏附机理一、生物黏附机理1. 1.机械嵌合，生物黏附材料进入黏蛋白机械嵌合，生物黏附材料进入黏蛋白/ /组织中的组织中的空隙而不能逆向脱出空隙而不能逆向脱出2.2.非特异性的与细胞表面结合非特异性的与细胞表面结合 静电吸附、范德力、静电吸附、范德力、疏水建和氢键等疏

8、水建和氢键等3.3.与黏膜表面的成分形成新的共价键与黏膜表面的成分形成新的共价键 主要是第二种方式，而胃肠道黏附可以应用第三种方式主要是第二种方式，而胃肠道黏附可以应用第三种方式二、生物黏附材料二、生物黏附材料1. 1.聚丙烯酸类聚丙烯酸类 卡波姆、静电性强、形成氢键卡波姆、静电性强、形成氢键2.2.纤维素及其衍生物类纤维素及其衍生物类 HPCHPC、 HPMCHPMC、CMCCMCNa Na 有粘性有粘性3.3.壳聚糖壳聚糖 形成氢键形成氢键三、影响生物黏附的因素三、影响生物黏附的因素1. 1.聚合物的类型聚合物的类型 结构、电荷密度、侧链疏水基团的结构、电荷密度、侧链疏水基团的性质和数目等

9、。阴离子、带羧基，水不溶性聚合物性质和数目等。阴离子、带羧基，水不溶性聚合物2.2.分子量分子量 大的分子量大的分子量3.3.外加压力和作用时间外加压力和作用时间 4.4.药物和辅料药物和辅料5.5.其他其他 黏附剂的浓度、黏附剂的浓度、pHpH值、碱的种类。水分值、碱的种类。水分交联度越大，黏附性降低交联度越大，黏附性降低四、口腔生物黏附制剂的评价四、口腔生物黏附制剂的评价 黏附力、黏附时间黏附力、黏附时间 口腔黏膜吸收试验口腔黏膜吸收试验n体内法和体外法体内法和体外法一、体外模型一、体外模型研究口腔黏膜渗透试验，扩散池；研究口腔黏膜渗透试验，扩散池；二、体内研究二、体内研究动物，人体动物，

10、人体三、细胞模型三、细胞模型经皮给药系统经皮给药系统一、概述一、概述l经皮给药系统经皮给药系统 (transdermal drug delivery systems,TDDS) 经皮给药新制剂经皮给药新制剂l特特 点点 避免肝脏的首关效应和药物在胃肠道的降解，不易受胃肠道因素影响，避免肝脏的首关效应和药物在胃肠道的降解，不易受胃肠道因素影响，减少用药的个体差异减少用药的个体差异一次给药可以长时间使药物以恒定速率进入体内，减少给药次数，延一次给药可以长时间使药物以恒定速率进入体内，减少给药次数，延长给药间隔长给药间隔可以调节释药速度，维持恒定的有效血药浓度可以调节释药速度，维持恒定的有效血药浓度

11、使用方便，特别适用于老人或不宜口服的病人使用方便，特别适用于老人或不宜口服的病人类类 型型经皮给药系统经皮给药系统膜控释型膜控释型骨架扩散型骨架扩散型复合膜型复合膜型充填封闭型充填封闭型聚合物骨架型聚合物骨架型胶黏剂骨架型胶黏剂骨架型给药系统控制给药系统控制皮肤控制皮肤控制治疗指数大治疗指数大给药面积给药面积二、皮肤的结构与生理二、皮肤的结构与生理二、皮肤的结构与生理二、皮肤的结构与生理1、表皮、表皮 epidermis 表皮表皮epidermis基底层基底层棘层棘层颗粒层颗粒层透明层透明层角质层角质层蛋白质蛋白质 40水水 40类脂类脂 15202、真皮、真皮 12mm 厚，含有电解质和大量

12、水分，厚，含有电解质和大量水分， 有丰富的血管和神经有丰富的血管和神经3、皮肤附属器、皮肤附属器毛发毛发 遍布整个身体表面遍布整个身体表面 汗腺汗腺 pH 4.55.5皮脂腺皮脂腺 甘油二酯、甘油三酯甘油二酯、甘油三酯 50以上以上 蜡酯、鲨烯、胆固醇酯和胆固醇蜡酯、鲨烯、胆固醇酯和胆固醇4、皮肤的年龄化、皮肤的年龄化 新生儿薄，新生儿薄，30岁开始自然衰老岁开始自然衰老 5、皮肤温度、皮肤温度 低于低于37二、药物在皮肤内的转运二、药物在皮肤内的转运1、药物在皮肤内的扩散过程、药物在皮肤内的扩散过程表皮途径表皮途径角质层细胞角质层细胞角质层细胞间角质层细胞间多层脂质双分子层多层脂质双分子层疏

13、水疏水亲水亲水非极性药物非极性药物极性药物极性药物 皮肤附属器皮肤附属器穿透速率比表皮快，面积只有穿透速率比表皮快，面积只有0.1离子型，水溶性的大分子离子型，水溶性的大分子药物从给药系统中释放药物从给药系统中释放皮肤表面皮脂层皮肤表面皮脂层通过表皮通过表皮通过附属器通过附属器角质层角质层穿过细胞穿过细胞细胞间细胞间活性表皮活性表皮皮囊、皮脂腺皮囊、皮脂腺汗腺汗腺真皮真皮毛细血管吸收毛细血管吸收体循环体循环 2、皮肤的代谢与储库作用、皮肤的代谢与储库作用代谢代谢储库储库代谢酶代谢酶氧化氧化水解水解还原还原甲基化甲基化葡萄糖醛酸化葡萄糖醛酸化首过效应首过效应前体药物前体药物角质层角质层溶解于角质

14、层的药物溶解于角质层的药物与角质蛋白与角质蛋白3、皮肤透过的差异、皮肤透过的差异1234年龄年龄，老年透过差，影响小，老年透过差，影响小性别性别用药部位用药部位，阴囊，耳后，腋窝区，头皮，手臂，腿部，胸部，阴囊，耳后，腋窝区，头皮，手臂，腿部，胸部角质层角质层，水化，水化 ；病变病变，牛皮癣，湿疹牛皮癣，湿疹三、促进药物的经皮吸收三、促进药物的经皮吸收l药剂学法药剂学法 经皮吸收促进剂，微粒载体经皮吸收促进剂，微粒载体l化学方法化学方法 前体药物前体药物l物理学方法物理学方法 离子导入、超声波、电致孔等离子导入、超声波、电致孔等药剂学方法药剂学方法经皮吸收促进剂经皮吸收促进剂原原 理理改变皮肤

15、角质层排列改变皮肤角质层排列影响皮肤角质层水合作用影响皮肤角质层水合作用溶解皮脂腺管内皮脂溶解皮脂腺管内皮脂扩大汗腺和毛囊开口扩大汗腺和毛囊开口经皮吸收经皮吸收促进剂促进剂有机溶剂有机溶剂脂肪酸与脂肪醇脂肪酸与脂肪醇月桂氮酮月桂氮酮表面溶剂表面溶剂中药挥发油中药挥发油环糊精环糊精其他其他醇类，如丙二醇；酯类，肉豆蔻异丙醇类，如丙二醇；酯类，肉豆蔻异丙酯；二甲亚砜及其同系物酯；二甲亚砜及其同系物油酸，增加膜流动性；月桂醇油酸，增加膜流动性；月桂醇乙醇、丙二醇增加促渗透；凡士林、乙醇、丙二醇增加促渗透；凡士林、液体石蜡降低；溶解类脂液体石蜡降低；溶解类脂低浓度干扰细胞膜结构，阴离子最低浓度干扰细胞

16、膜结构，阴离子最强，十二烷基硫酸钠强，十二烷基硫酸钠改变细胞膜结构，增加流动性；薄改变细胞膜结构，增加流动性；薄荷类，冰片、川芎、丁香、桉叶油荷类，冰片、川芎、丁香、桉叶油溶解度、稳定性和渗透性；溶解度、稳定性和渗透性；-CD、HPCD等等离子对作用、共熔体系离子对作用、共熔体系微粒载体微粒载体脂质体脂质体增加皮肤脂质流动性，增加溶解度，水合作用加强，增加皮肤脂质流动性，增加溶解度，水合作用加强，形成储库，减少全身吸收形成储库，减少全身吸收传递体传递体柔性纳米脂质体，需要水化梯度，到达深层皮肤，全柔性纳米脂质体，需要水化梯度，到达深层皮肤，全身吸收身吸收醇质体醇质体磷脂、乙醇和药物组成，增加药

17、物传达入深层皮肤的量磷脂、乙醇和药物组成，增加药物传达入深层皮肤的量微乳微乳纳米乳，纳米乳，10100nm前体药物前体药物亲水性药物亲水性药物亲水性加强亲水性加强亲脂基团亲脂基团脂溶性大前体药物脂溶性大前体药物强亲脂性药物强亲脂性药物亲水基团亲水基团皮肤皮肤母体药物母体药物母体药物母体药物物理学方法物理学方法离子导入离子导入在电场作用下，离子型药物通过皮肤的过程在电场作用下，离子型药物通过皮肤的过程电池电池药物储库药物储库回流储库回流储库皮肤皮肤血管血管主要途径：主要途径： 汗腺和毛孔等附属器汗腺和毛孔等附属器电渗：电渗： 离子导入过程中，膜两侧液体产生定向移动离子导入过程中，膜两侧液体产生定

18、向移动离子导入离子导入影响因素影响因素 离子型药物，解离状态离子型药物，解离状态 药物浓度，增加而加快药物浓度，增加而加快 其他电解质，竞争抑制其他电解质，竞争抑制 吸收促进剂吸收促进剂 协同作用协同作用 pH多肽和蛋白质类药物，等电点最差，以下最佳多肽和蛋白质类药物，等电点最差，以下最佳离子价和离子迁移离子价和离子迁移药物因素药物因素电学因素电学因素： 电流强度越大，透过越快电流强度越大，透过越快电穿孔电穿孔 在皮肤上加一个瞬时的电脉冲，在角质层脂质双分子层产生一个在皮肤上加一个瞬时的电脉冲，在角质层脂质双分子层产生一个短暂的水性通道，药物通过形成的通道，穿过皮肤而被吸收短暂的水性通道，药物

19、通过形成的通道，穿过皮肤而被吸收优点优点瞬时高压脉冲，形成暂时孔道，能可逆复原，瞬时高压脉冲，形成暂时孔道，能可逆复原，对皮肤无损伤对皮肤无损伤透过无时滞，起效快透过无时滞，起效快与离子导入合用，大大提高离子导入效率与离子导入合用，大大提高离子导入效率脉冲式给药，有利于程序化给药脉冲式给药，有利于程序化给药特别适合大分子药物特别适合大分子药物电穿孔电穿孔与离子导入比较与离子导入比较因素因素离子导入离子导入电穿孔电穿孔电输入电输入恒电流、低电压、电恒电流、低电压、电流密度流密度脉冲、高电压、脉脉冲、高电压、脉冲时间（冲时间（ms-us）药物理化性质药物理化性质电荷（高电荷密度），电荷（高电荷密度

20、），亲脂性（水溶性），亲脂性（水溶性），大小（小离子较好，大小（小离子较好，分子量小于分子量小于12000）电荷（不是必备条电荷（不是必备条件）分子量（上限件）分子量（上限未知）未知）处方因素处方因素浓度、浓度、pH值、离子浓值、离子浓度度浓度浓度机制机制电场、不产生新途径电场、不产生新途径电场，产生新途径电场，产生新途径皮肤复原皮肤复原低密度电流恢复低密度电流恢复低脉冲恢复低脉冲恢复电渗电渗显著的电渗显著的电渗电渗不显著电渗不显著脉冲电压、脉冲数、脉冲宽度、脉冲频率、脉冲波形、脉冲使脉冲电压、脉冲数、脉冲宽度、脉冲频率、脉冲波形、脉冲使用的时间、电极的极性等用的时间、电极的极性等电穿孔电穿孔

21、影响因素影响因素电穿孔电穿孔促透机制促透机制1、应用瞬时电脉冲改变皮肤角质层脂质分子的定向排列，脂、应用瞬时电脉冲改变皮肤角质层脂质分子的定向排列，脂质双分子层膜产生缺陷，形成水性通道质双分子层膜产生缺陷，形成水性通道 2、水性通道中存在电场，使离子可快速转运通过膜、水性通道中存在电场，使离子可快速转运通过膜3、皮肤附属器和电流密度较大的局部皮肤的热效应、皮肤附属器和电流密度较大的局部皮肤的热效应超声波超声波药物分子在超声波作用下，通过皮肤机体吸收药物分子在超声波作用下，通过皮肤机体吸收促透机制促透机制1、空化效应：角质细胞空化作用，脂质结构排列无序化，大量水进、空化效应：角质细胞空化作用，脂

22、质结构排列无序化，大量水进入无序化的脂质区域形成水性通道，提高药物的扩散入无序化的脂质区域形成水性通道，提高药物的扩散 2、对流转运：以附属器为通道的更明显、对流转运：以附属器为通道的更明显3、机械作用：辐射压力、机械作用：辐射压力4、热效应：皮肤温度升高、热效应：皮肤温度升高低频率超声波促渗透作用强低频率超声波促渗透作用强对水性药物作用强对水性药物作用强粉末注射器粉末注射器利用高压气体，将药物微粉压入皮肤利用高压气体，将药物微粉压入皮肤影响因素影响因素药物粉末密度、粒径和粒子速度药物粉末密度、粒径和粒子速度装置组成装置组成高压气体：氦气、氮气、二氧化碳等高压气体：氦气、氮气、二氧化碳等载体：

23、甘露糖、乳糖等载体：甘露糖、乳糖等微针阵列贴片微针阵列贴片 每每mm2约有约有50针，针，3mm3mm有有400针，每根针长约针，每根针长约150m。刚能穿破表皮而不触及神经，适合于大分子药物，可以结合离子刚能穿破表皮而不触及神经，适合于大分子药物，可以结合离子导入技术导入技术四、影响经皮吸收的因素四、影响经皮吸收的因素药物性质影响药物性质影响药物分子大小：分子量与扩散系数呈负效应药物分子大小：分子量与扩散系数呈负效应熔点：低熔点的药物易透过熔点：低熔点的药物易透过溶解度与分配系数：一般脂溶性药物易经皮吸收溶解度与分配系数：一般脂溶性药物易经皮吸收分子形式：分子型药物易透过分子形式：分子型药物

24、易透过生理因素生理因素种族与个体差异种族与个体差异皮肤部位差异皮肤部位差异皮肤水化：角质层含水量大，渗透率大皮肤水化：角质层含水量大，渗透率大疾病状态疾病状态剂型因素剂型因素剂型的影响：剂型的影响：药物释放快，利于透皮药物释放快，利于透皮给药系统组成的影响：给药系统组成的影响：分散介质、处方成分散介质、处方成分、基质如高分子材料分、基质如高分子材料五、药物经皮扩散的研究方法五、药物经皮扩散的研究方法体外经皮扩散研究体外经皮扩散研究-实验装置实验装置最好选择人的皮肤，但是不易得到，常用动物的代替，渗透性大小最好选择人的皮肤，但是不易得到，常用动物的代替，渗透性大小小鼠、豚鼠、羊、兔、马、猫、狗、

25、猴、乳猪、人、黑猩猩小鼠、豚鼠、羊、兔、马、猫、狗、猴、乳猪、人、黑猩猩皮肤选择皮肤选择皮肤的处理皮肤的处理需去毛，皮肤最好新鲜取用，皮肤常在低温冷冻贮存需去毛，皮肤最好新鲜取用，皮肤常在低温冷冻贮存接受介质的选择接受介质的选择提供漏槽条件，有一定提供漏槽条件，有一定pH值和渗透压，常用生理盐水、林格液和等渗磷酸盐值和渗透压，常用生理盐水、林格液和等渗磷酸盐缓冲液，接受介质加入接受室前，需脱气缓冲液，接受介质加入接受室前，需脱气体内经皮吸收研究体内经皮吸收研究体内药物分析体内药物分析高效液相法高效液相法放射免疫分析法放射免疫分析法放射性核素示踪技术放射性核素示踪技术生物利用度测定生物利用度测定

26、表面消失法表面消失法微透析法、活体取样法微透析法、活体取样法六、经皮给药系统的开发六、经皮给药系统的开发经皮给药系统开发的步骤经皮给药系统开发的步骤处方前工作处方前工作经皮吸收可行性分析；确定药物分析的方法；体外经皮透过实验经皮吸收可行性分析；确定药物分析的方法；体外经皮透过实验处方设计与实验室评价处方设计与实验室评价确定经皮给药系统的类型，设计给药系统的结构，筛选处方，进行药确定经皮给药系统的类型，设计给药系统的结构，筛选处方，进行药效学及毒理学实验，制订质量标准，进行加速稳定性实验效学及毒理学实验，制订质量标准，进行加速稳定性实验临床评价与生产临床评价与生产经皮给药的药物选择经皮给药的药物选择一般原则一般原则药物是否适合经皮给药药物是否适合经皮给药能否制成经皮给药系统，重要条件药物剂量小能否制成经皮给药系统，重要条件药物剂量小药物足够