Nankai抗病毒药

1、抗病毒药物Antiviral Agents学习提要掌握药物分类：抗病毒药按其作用部位的分类。掌握药物分类：抗病毒药按其作用部位的分类。掌握代表药物：利巴韦林、阿昔洛韦、齐多夫定的化学掌握代表药物：利巴韦林、阿昔洛韦、齐多夫定的化学名、结构、理化性质及用途。名、结构、理化性质及用途。掌握代谢拮抗原理在抗病毒药物中的应用。掌握代谢拮抗原理在抗病毒药物中的应用。了解金刚烷胺、碘苷的结构、理化性质及用途。了解金刚烷胺、碘苷的结构、理化性质及用途。了解根据作用机制，当前抗艾滋病药主要分为哪几类？了解根据作用机制，当前抗艾滋病药主要分为哪几类？代表药物。代表药物。熟悉奈韦拉平、沙奎那韦和萘非那韦的结构和用

2、途。熟悉奈韦拉平、沙奎那韦和萘非那韦的结构和用途。了解抗病毒药和抗艾滋病药的发展和现状。了解抗病毒药和抗艾滋病药的发展和现状。病毒病毒 病原微生物中最小的一种病原微生物中最小的一种 利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖 被某种因子激活，就可在动物或人体内产生毒性被某种因子激活，就可在动物或人体内产生毒性或引起疾病或引起疾病 SARS、禽流感、甲型、禽流感、甲型H1N1流感流感病毒病毒 病毒是由以一种单链或双链的核酸(DNA或RNA)为核心，外间被称为衣壳的蛋白质所包裹，形成病毒粒子。 抗病毒药物抗病毒药物甲型流感病毒抗病毒药物抗病毒药物OHOHOOHOHOH

3、OHOAcHNHOOHOHHO2COH半乳糖唾液酸 DNA病毒在进入宿主细胞后，在宿主的细胞核中将病毒的DNA通过宿主细胞的多聚酶转录成mRNA，然后mRNA翻译合成病毒特定的蛋白。 RNA病毒在宿主细胞中依赖成熟病毒粒子中的酶合成自己的mRNA或依赖病毒的RNA自身作为mRNA进行复制。 值得关注的是，在RNA病毒中，有一类病毒称为逆转录病毒，这些病毒与艾滋病(AIDS)，及T-细胞白血病有关。抗病毒药物抗病毒药物抗病毒药物抗病毒药物 影响病毒复制周期的某个环节影响病毒复制周期的某个环节 理想：只干扰病毒复制，不影响正常细胞代谢理想：只干扰病毒复制，不影响正常细胞代谢 实际：抗病毒药物在达到

4、治疗剂量是对人体产生毒性，至今没实际：抗病毒药物在达到治疗剂量是对人体产生毒性，至今没有一种抗病毒药物可达到此目的有一种抗病毒药物可达到此目的 只是对病毒抑制，不能直接杀灭只是对病毒抑制，不能直接杀灭 一些病毒性疾病，只能用疫苗预防，没有治疗药物一些病毒性疾病，只能用疫苗预防，没有治疗药物研究抗病毒药物的困难研究抗病毒药物的困难 病毒没有自己的代谢系统，必须依靠宿主细胞进行复制病毒没有自己的代谢系统，必须依靠宿主细胞进行复制 某些病毒极易变异某些病毒极易变异抗病毒药物抗病毒药物12抗逆转录病毒抗逆转录病毒药物药物内容提要内容提要抗非逆转录病毒抗非逆转录病毒药物药物分类分类 第一节第一节 抗非逆

5、转录病毒药物抗非逆转录病毒药物（Antinonretroviral Agents）u抑制病毒复制初始时期（吸附、穿抑制病毒复制初始时期（吸附、穿入）的入）的药物药物u干扰病毒核酸复制的干扰病毒核酸复制的药物药物按作用机制分类按作用机制分类抑制病毒复制的药物抑制病毒复制的药物M2蛋白蛋白抑制剂抑制剂-金刚金刚烷胺类烷胺类干扰素干扰素及干扰素诱导及干扰素诱导剂（了解内容）剂（了解内容）流感病毒神经氨酸酶抑制剂流感病毒神经氨酸酶抑制剂（奥司他韦奥司他韦- -达菲达菲）1、M2蛋白抑制剂蛋白抑制剂 M2蛋白为流感病毒囊膜上的一种跨膜蛋白，以二硫键连接成同型四聚体，大量存在于感染宿主细胞表面。 1、M2

6、蛋白抑制剂蛋白抑制剂M2蛋白抑制剂主要通过干扰M2蛋白离子通道活性，改变宿主细胞表面电荷，抑制病毒穿入宿主细胞，抑制病毒蛋白加工和RNA的合成，干扰病毒的脱壳和成熟病毒的颗粒释放，从而抑制了病毒的增殖，同时还能阻断病毒的装配。 M2蛋白抑制剂抗病毒药物主要有，盐酸金刚烷胺(Amantadine Hydrochloride)和盐酸金刚乙胺(Rimantadine hydrochloride)。这类药物的基本结构特征是含有饱和三环癸烷金刚烷（Adamantane）环，形成刚性笼状结构。金刚烷Adamantane 盐酸金刚乙胺盐酸金刚烷胺主要是抑制病毒颗粒进入宿主细胞内部，也抑制病毒复制的早期阶段。

7、在临床上对预防和治疗各种A型的流感病毒。本品抗病毒谱较窄，对B型流感病毒、风疹病毒、麻疹病毒等感染均无效。本品能穿透血脑屏障，引起中枢神经系统的毒副反应 。 盐酸金刚乙胺是盐酸金刚烷胺的衍生物。抗A型的流感病毒的活性比盐酸金刚烷胺强4-10倍而中枢神经的副作用也比较低。NH2HCl盐酸金刚烷胺HClH2NCH3盐酸金刚烷胺盐酸金刚烷胺作用机制：作用机制：抑制病毒颗粒进入宿主细胞内部（抑制病毒颗粒进入宿主细胞内部（M2M2蛋白抑制剂）蛋白抑制剂）阻断病毒基因的脱壳及阻断核酸转移进入宿主细胞阻断病毒基因的脱壳及阻断核酸转移进入宿主细胞亚洲亚洲A A2 2型流感病毒型流感病毒抗震颤麻痹（利用中抗震颤

8、麻痹（利用中枢神经系统毒副反应）枢神经系统毒副反应）2、流感病毒神经氨酸酶抑制剂、流感病毒神经氨酸酶抑制剂 流感病毒的神经氨酸酶（Neuraminidase, NA）又称唾液酸酶，是存在于流感病毒A和B表面的糖蛋白，为病毒复制过程的关键酶。 NA可促进新生的流感病毒从宿主细胞的唾液酸残基释放，并加速流感病毒传染其它的宿主细胞。 神经氨酸酶水解神经氨酸-糖蛋白复合物示意图唾液酸OOHOO糖蛋白HOHNH3COHOOH神经氨酸酶OOHOHOHNH3COHOOHHOHOOOHOHOHNH3COHOOHHOOOHOOHHOHNH3COHOOHHO糖蛋白 l在研究过程中通过模拟这一过渡态结构，设计了第

9、一个神经氨酸酶抑制剂DANA。 DANA与唾液酸相比，前者和NA的结合能力高约1000倍，但对流感病毒NA的特异性很差，对流感病毒动物模型研究中的效果也不理想。 扎那米韦可以特异性地抑制A、B型流感病毒NA，阻止子代病毒从感染细胞表面释放，防止病毒呼吸扩散，从而抑制流感病毒的复制。但本品的极性很大，口服生物利用度低，只能以静脉注射、滴鼻或吸入给药。OHNHOOHHOCOOHOHH3COOHNHOOHHOCOOHNHNHH2NH3CO256784DANA 扎那米韦扎那米韦 OHNHOOHHOCOOHNHNHH2NH3CO256784胍基有较强的亲水性，口服胍基有较强的亲水性，口服生物利用度较差，

10、用极性较生物利用度较差，用极性较小的氨基代替高极性的胍基。小的氨基代替高极性的胍基。 用烷氧基来代替甘油基，一方面可用烷氧基来代替甘油基，一方面可以增加侧链和酶之间的疏水作用，以增加侧链和酶之间的疏水作用，另一方面由于烷氧基的诱导效应可另一方面由于烷氧基的诱导效应可以降低环己烯双键的电荷密度使之以降低环己烯双键的电荷密度使之与氧离子六元环过渡态更接近与氧离子六元环过渡态更接近 。 扎那米韦扎那米韦 对扎那米韦进行改造，设计并合成得到新的NA抑制剂GS4071 。OH2NHNH3CH3CH3COOHO GS4071GS4071有较强的抑制NA的活性，但和扎那米韦一样口服生物利用度较低，将GS40

11、71的羧基用乙醇酯化得到奥司他韦，口服生物利用度可达80%，经肠胃道吸收后经体内酯酶的代谢迅速转化为活性的代谢产物GS4071，产生抑制流感病毒的活性。a) 唾液酸与NA的相互作用 b) GS4071与NA的相互作用 OHHOHOCO2HOHHOHOCO2EtOHOOCO2EtOMsOOCO2EtOMsOOCO2EtOMsHOOCO2EtOOCO2EtNHtBuHOOCO2EttBu-NOCO2EtN(allyl)2tBu-HNOCO2EtN(allyl)2tBu-NOCO2EtAcN(allyl)2Ac-HNOCO2EtNH2Ac-HNOCO2EtH3PO4SO2ClEtOH(Me)2C(O

12、Me)2TsOHMsClTfOHEt2COBH3KHCO3tBuNH2MgCl2MsCl(Allyl)2NHPhSO3HAc2OAcONa1) HCl, EtOH2) TFA1) NDMBA, Pb(Ac)2, Ph3P2) H3PO4(I)(II)(III)(IV)磷酸奥司他韦的合成路线磷酸奥司他韦的合成路线作用机理：作用机理： 竞争性的和竞争性的和DNA聚合酶或聚合酶或RNA聚合酶相结合，从而抑制酶的活聚合酶相结合，从而抑制酶的活性，干扰病毒核酸的合成。性，干扰病毒核酸的合成。核苷类核苷类非核苷类非核苷类嘧啶核苷类嘧啶核苷类嘌呤核苷类嘌呤核苷类二、影响病毒核酸复制的药物二、影响病毒核酸复制

13、的药物（Agents Acting on Viral Nucleic Acid Replication）天然核苷是由碱基和糖两部分组成的，是天然核苷是由碱基和糖两部分组成的，是组成组成DNA或或RNA链的基本组成部分。链的基本组成部分。 碱碱基基D D- -核核糖糖G CA U核核苷苷磷磷酸酸核核苷苷酸酸核核糖糖核核酸酸（R RN NA A）碱碱基基D D- -2 2- -脱脱氧氧核核糖糖G CAT脱脱氧氧核核苷苷磷磷酸酸脱脱氧氧核核苷苷酸酸脱脱氧氧核核糖糖核核酸酸（D DN NA A）1 1、核苷、核苷类类腺嘌呤腺嘌呤（A）鸟嘌呤鸟嘌呤（G）尿嘧啶尿嘧啶（U）胞嘧啶胞嘧啶（C）胸腺嘧啶胸腺嘧

14、啶（T）NNNHNNH2123456789HNNNHNOH2NHNNHOONNHNH2OHNNHOOCH3D-核糖核糖D-2-脱氧核糖脱氧核糖O2OHHOOHHOO2HOOHHOu通过化学修饰改变天然碱基或糖基中的基通过化学修饰改变天然碱基或糖基中的基团后形成的核苷称为人工合成核苷。团后形成的核苷称为人工合成核苷。u人工合成核苷为天然核苷的抑制剂，抑制人工合成核苷为天然核苷的抑制剂，抑制病毒的病毒的DNA或或RNA聚合酶活性，阻止聚合酶活性，阻止DNA或或RNA的合成，杀灭病毒。的合成，杀灭病毒。u毒性和副作用较大。毒性和副作用较大。 嘧啶核苷类嘧啶核苷类碘苷dioxuridine 第一个临床

15、有效的抗病毒核苷类药物第一个临床有效的抗病毒核苷类药物 和和胸腺嘧啶脱氧核苷胸腺嘧啶脱氧核苷竞争性抑制竞争性抑制DNA聚合酶，阻碍病毒聚合酶，阻碍病毒DNA的合成的合成 本身无活性，活性形式：三磷酸碘苷本身无活性，活性形式：三磷酸碘苷 对对单纯疱疹病毒单纯疱疹病毒、牛痘病毒牛痘病毒等等DNA病毒有效，对流感病毒等病毒有效，对流感病毒等RNA病毒无效病毒无效碘碘苷苷 其化学结构和胸腺嘧啶脱氧核苷相似，可和胸腺嘧啶脱氧核苷竞争性地抑制DNA聚合酶，阻碍病毒DNA的合成。碘苷本身无活性，它在体内被细胞和病毒胸腺嘧啶核苷激酶磷酸化生成三磷酸碘苷(如下图)，后者是活性形式。碘苷ONHNOOHOIOHON

16、HNOOOIOHPHOOOHONHNOOOIOHPOOOHPOHOOHONHNOOOIOHPOOOHPOOOHPOHOOH 在3次磷酸化过程中，由于单纯疱疹病毒编码的病毒胸腺嘧啶核苷激酶催化活性高于细胞内的酶，从而造成碘苷在病毒中的浓度高于正常细胞，使其抗疱疹病毒具有选择性。 碘苷对单纯疱疹病毒和牛痘病毒等DNA病毒有效，对流感病毒等RNA病毒无效。由于毒副作用较大，且应用范围较窄，水溶性较小，在临床上应用较少。 碘苷也是胸苷磷酸化酶和胸苷酸合成酶的底物。这二个酶使得碘苷和单磷酸碘苷在体内分别分解为5-碘代尿嘧啶和单磷酸尿苷。NHHNOOIONHNOOOIOHPHOOOH5-碘代尿嘧啶 单磷酸

17、尿苷 屈氟尿苷的作用机理和碘苷相类似，其水溶性较大，对I型和II型单纯疱疹病毒均有效。可用于治疗眼睛疱疹感染和抗碘苷的病毒疾病。阿糖胞苷是胞嘧啶衍生物，能阻止脱氧胞嘧啶核苷的形成，抑制病毒DNA的合成，和碘苷的作用机理基本相同。本品在体内转变成单磷酸酯、双磷酸酯及三磷酸酯，从而抑制DNA多聚酶和还原酶。临床上用于治疗带状疱疹病毒所引起的感染。ONHNOOHOCF3OH屈氟尿苷 ONNNH2OHOOHHO阿糖胞苷 嘧啶核苷类嘧啶核苷类嘌呤核苷类嘌呤核苷类 阿糖腺苷(Vidarabine) 在体内也是通过转化为其三磷酸酯衍生物而干扰DNA合成的早期阶段。 具有抗单纯疱疹病毒（HSV1和HSV2）作

18、用，临床上用以治疗单纯疱疹病毒性脑炎和免疫缺损病人的带状疱疹和水痘感染，但对巨细胞病毒无效。 经静脉滴注给药，进入体内被腺苷脱氨酶脱氨生成阿拉伯糖次黄嘌呤(20-5)，抗病毒作用减弱。因此设计合成了碳环类似物Cyclaradine ，它可以拮抗腺苷脱氨酶，并能在水中稳定存在，具有较好的抗DNA病毒活性。NNNNOHOOHHONH2HNNNNOHOOHHOO腺苷脱氨酶NNNNHOOHHONH2阿糖腺苷 （20-5）Cyclaradine嘌呤核苷类嘌呤核苷类糖基修饰的核苷类糖基修饰的核苷类 由于腺苷类药物在体内易被脱氨酶转化成脱氨化合物而丧失活性，在寻找腺苷脱氨酶抑制剂的过程中，通过对糖基进行修饰

19、发现了一些开环的核苷有较好的抗病毒活性。 阿昔洛韦 HNNONNOHOH2N本品是开环的鸟苷类似物，为广谱抗病毒药，主要用于疱疹性角膜炎、生殖器疱疹、全身性带状疱疹和疱疹性脑炎治疗，也可用于治疗乙型肝炎。 缺点：水溶性差，口服吸收少，可产生抗药性。嘌呤核苷类嘌呤核苷类嘌呤核苷类嘌呤核苷类阿昔洛韦aciclovir2-氨基氨基-1,9-二氢二氢-9-(2-羟乙氧基羟乙氧基)甲基甲基-6H-嘌呤嘌呤-6-酮酮糖环中失去糖环中失去C-2和和C-3的嘌呤核苷类似物的嘌呤核苷类似物作用机理作用机理： 抑制病毒编码的抑制病毒编码的胸苷激酶胸苷激酶和和DNA聚合酶聚合酶，从而能显著地抑制感染细，从而能显著地

20、抑制感染细胞中胞中DNA的合成，而不影响非感染细胞的的合成，而不影响非感染细胞的DNA复制。复制。高选择性，靶向：高选择性，靶向：嘌呤核苷类嘌呤核苷类阿昔洛韦阿昔洛韦HNNONNH2NOOH胸苷激酶疱疹病毒HNNONNH2NOO POOHOHHNNONNH2NOO POOOHPOOHOHHNNONNH2NOO POOOHPOOOHPOOHOH核苷二磷酸激酶(细胞酶系)合成合成路线路线WRONG WAYWRONG WAYNHNNHNONH2Ac2O(AcO)2ZnAcNHNNHHNONH2OOSOOOHNHNNNONHOOO水解40% CH3NH2NHNNNONH2OHOO水溶性差水溶性差前药前

21、药地昔洛韦地昔洛韦 伐昔洛韦伐昔洛韦嘌呤核苷类嘌呤核苷类阿昔洛韦阿昔洛韦 地昔洛韦在水中溶解度比阿昔洛韦大18倍，口服吸收好，毒副作用小，进入体内后被黄嘌呤氧化酶作用转化为阿昔洛韦而产生活性。 伐昔洛韦是阿昔洛韦的纈氨酸酯前药，胃肠道吸收好，在体内经肠壁或肝脏代谢生成阿昔洛韦继而转化为三磷酸酯而产生作用，克服了阿昔洛韦口服吸收生物利用度低的缺点。临床用于治疗急性的局部带状疱疹。 NNNNH2NOOH地昔洛韦 HNNONNH2NOOCH3OCH3NH2伐昔洛韦 更昔洛韦作用机制和阿昔洛韦相似。对巨细胞病毒的作用比阿昔洛韦强，但毒性比较大，主要用于治疗巨细胞病毒引起的严重感染。喷昔洛韦是更昔洛韦的

22、电子等排体。和阿昔洛韦相比，具有相同的抗病毒谱，在停药后仍可保持较长时间的抗病毒活性，而阿昔洛韦停药后其抗病毒活性会迅速消失。 泛昔洛韦是喷昔洛韦的前药。口服后在胃肠道和肝脏中迅速被代谢产生喷昔洛韦，生物利用度达77%。HNNONNOHOH2NHOHNNONNHOH2NHONNNNH2NOOOCH3CH3O更昔洛韦喷昔洛韦泛昔洛韦西多福韦是合成胞嘧啶非环状核苷类衍生物，进入体内后被宿主细胞的酶转化为活化的西多福韦二磷酸酯而发挥作用。对痤疮病毒有较强的抑制作用，对耐阿昔洛韦的HSV病毒株和耐更昔洛韦的病毒株也有效。副作用较大，会引起肾小管损伤而产生肾毒性。阿德福韦是腺嘌呤的非环状核苷衍生物，对嗜

23、肝病毒，逆转录病毒及痤疮病毒都具有明显的抑制作用，对拉米夫定(3TC)耐药的病毒变异株有较好的抑制作用。临床上用于治疗慢性乙型肝炎，对晚期AIDS患者能延长其存活时间，且无致畸、诱变、致癌及胚胎毒性。西多福韦NNNH2OOOHPOOHOHNNNH2OPOOHOHNN阿德福韦利巴韦林利巴韦林ribavirin1-D-呋喃核糖基呋喃核糖基-1H-1,2,4-三唑三唑-3-甲酰胺甲酰胺三氮唑核苷、病毒唑三氮唑核苷、病毒唑非核苷类非核苷类广谱的抗病毒药物，体内外对RNA和DNA病毒都有活性，对多种病毒例如呼吸道合胞病毒，副流感病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒等有抑制作用。 本品可视为磷酸腺苷(AMP)

24、和磷酸鸟苷(GMP)生物合成前体氨基咪唑酰氨核苷(AICAR)的类似物。本品与鸟苷的空间结构有很大的相似性。因此本品易被细胞内的嘌呤核苷激酶一磷酸化，继之三磷酸化。所得利巴韦林一磷酸酯可以抑制单磷酸单磷酸次黄嘌呤核苷次黄嘌呤核苷(IMP)脱氢酶脱氢酶，从而抑制了GMP的生物合成。OOHOHHONNNNH2OOOHOHHONNNNH2OOOHOHHONNNNHONH2OOHOHHONNNNHNH2OOHOHHONNNH2NH2OAICAR鸟苷腺苷 本品在使用过程中有较强的致畸作用，故孕妇禁用。 体内磷酸化体内磷酸化1；病毒；病毒合成酶的竞争性抑制剂合成酶的竞争性抑制剂2；引起；引起细胞内鸟苷三磷

25、酸的减少，损害病毒细胞内鸟苷三磷酸的减少，损害病毒RNA和蛋白合成，和蛋白合成，使病毒复制传播受抑制使病毒复制传播受抑制缺点：较强的致畸作用、体内消除很慢、心脏损害缺点：较强的致畸作用、体内消除很慢、心脏损害X射线衍射晶体学射线衍射晶体学非核苷类非核苷类利巴韦林利巴韦林鸟苷腺苷AICAR非核苷类非核苷类利巴韦林利巴韦林OOAcOAcAcOOAcHN NNOCH3ONNNH3COOOOAcOAcAcONNNH2NOOOHOHHONH3/CH3OHH+HOPHOOOHONaOPNaOOONaOHOPHOOOHO膦甲酸(PFA )膦甲酸钠膦乙酸(PAA )逆转录酶逆转录酶(IC50)DNA病毒的病毒

26、的DNA聚合酶聚合酶哺乳动物哺乳动物DNA聚合酶聚合酶PFA0.11 M1 M3050 M不抑制PAA500 M1 M3050 M不抑制l 非核苷类抑制病毒核酸复制的药物还有膦甲酸和膦乙酸非核苷类抑制病毒核酸复制的药物还有膦甲酸和膦乙酸l 焦焦磷酸的类似物，直接作用于病毒磷酸的类似物，直接作用于病毒DNA聚合酶的焦磷酸结聚合酶的焦磷酸结合位点，抑制合位点，抑制DNA聚合酶；抑制聚合酶；抑制HIV逆转录病毒。具有选择逆转录病毒。具有选择性性抗艾滋病药物抗艾滋病药物艾滋病艾滋病AIDS获得性免疫缺陷综合症获得性免疫缺陷综合症人免疫缺陷病毒人免疫缺陷病毒I型（型（HIV-I）RNA逆转录病毒逆转录病

27、毒逆转录酶逆转录酶病毒RNADNA正性链DNA互补链前病毒DNA病毒整合酶病毒整合酶进入宿主基因组进入宿主基因组宿主细胞基因复制、蛋白表达宿主细胞基因复制、蛋白表达蛋白酶蛋白酶第二节第二节 抗逆转录病毒药物抗逆转录病毒药物（Antiretroviral Agents）u人们对人们对HIV复制过程病毒的两个关键酶复制过程病毒的两个关键酶逆转录逆转录酶和蛋白酶为靶点进行了重点筛选抗艾滋病药物研究酶和蛋白酶为靶点进行了重点筛选抗艾滋病药物研究 抗艾滋病药物抗艾滋病药物一、逆转录酶抑制剂（一、逆转录酶抑制剂（Reverse Transcriptase Inhibitors)u核苷类核苷类u非核苷类非核

28、苷类齐多夫定zidovudine (AZT)3-叠氮基叠氮基-3-脱氧胸苷脱氧胸苷 叠氮胸苷叠氮胸苷商品名：克度、立妥威商品名：克度、立妥威逆转录酶抑制剂逆转录酶抑制剂核苷类 齐多夫定（AZT）在体外对HIV-有抑制作用，进入HIV感染的细胞内，先由宿主细胞内的胸苷激酶，胸苷酸激酶及核苷二磷酸激酶磷酸化，生成5磷酸化AZT(AZTTP)。齐多夫定(AZT)AZTTP 生成的AZTTP可竞争性抑制病毒逆转录酶对三磷酸胸苷(TTP)的利用，使DNA链中止增长而阻碍病毒繁殖。AZTTP对病毒的逆转录酶的亲合性比对正常细胞DNA聚合酶强约100倍，因此具高选择性的抗病毒作用。吸收迅速，口服生物利用度约

29、为60%70%。主要毒性为骨髓抑制，表现为贫血 。高选择性高选择性：1； 5-磷酸化磷酸化AZT对病毒逆转录酶的亲和力比对病毒逆转录酶的亲和力比对正常细胞对正常细胞DNA聚合酶强百倍聚合酶强百倍2；高浓度；高浓度一磷酸一磷酸AZT竞争性抑制胸苷激酶的作竞争性抑制胸苷激酶的作用，使三磷酸胸苷含量减少，增加抗艾滋作用用，使三磷酸胸苷含量减少，增加抗艾滋作用和细胞毒性和细胞毒性逆转录酶抑制剂逆转录酶抑制剂齐多夫定齐多夫定 1964年年 首次合成，核苷逆转录酶抑制剂，抗癌药首次合成，核苷逆转录酶抑制剂，抗癌药 1972年，被用于抑制单纯疱疹病毒复制的研究年，被用于抑制单纯疱疹病毒复制的研究 1984年

30、，发现对年，发现对HIV的抑制作用的抑制作用 1987年，年，被被FDA批准批准作为第一个抗艾滋病药物上市作为第一个抗艾滋病药物上市逆转录酶抑制剂逆转录酶抑制剂齐多夫定齐多夫定 扎西他滨（ddC）的作用机理与齐多夫定相同，和齐多夫定联用时，有加合和协同的抗病毒作用。副作用为周围神经病变。 司他夫定( d4T)为脱氧胸苷的脱水脱水产物产物 ，对酸稳定，口服吸收良好。其作用机制和AZT，ddC相似。对HIV-I和-II有同等抑制作用，对齐多夫定耐药的HIV病毒株有抑制作用，但骨髓毒性骨髓毒性比AZT低低10倍倍以上。 OHONNNH2O扎西他滨OHOHNNOOCH3司他夫定 拉米夫定(3TC)是双

31、脱氧硫代胞苷化合物，作用机制和AZT相似。对逆转录酶的亲合力大于人对逆转录酶的亲合力大于人DNA聚合酶的亲和力聚合酶的亲和力，具有选择性选择性作用。口服吸收良好，生物利用度可达72%95%。 去羟肌苷(ddI)是嘌呤核苷类衍生物，进入体内后在酶的作用下生成二脱氧腺苷（DDA）的5-单磷酸酯，再在体内磷酸化酶的作用下生成DDA的三磷酸酯，DDA的三磷酸酯在逆转录酶的作用下掺入到初生掺入到初生HIV病毒的病毒的DNA中中，终止前病毒DNA的延长而发挥作用。SOHONNNH2O拉米夫定OHOHNNNNOOHONNNNNH2去羟肌苷二脱氧腺苷 阿巴卡韦(Abacavir)常用其硫酸盐，临床上和其它药物

32、，如AZT，3TC，d4T等合用有很好的协同作用，用于治疗HIV感染的病人。本品的口服吸收好(75%)，能穿过血脑屏障(BBB)进入脑部和脊髓液。本品的主要副作用有头痛、恶心、呕吐、不适和皮疹。HOHNNNNHNH2N阿巴卡韦A、T、G、C：有活性U：无活性 ？N3、F、H、2,3-双键双键硫代胞苷硫代胞苷5-羟基必需羟基必需酯化、醚化后活性降低或消失酯化、醚化后活性降低或消失逆转录酶抑制剂逆转录酶抑制剂糖苷的5-羟基羟基是必需的。糖的3位位可以是叠氮、氢、氟原子取代，也可以是2，3为双键。可用杂原子，特别是硫原子代替2，3-双脱氧糖上的3位位次甲基。药物结构中的碱基碱基可用其它合适的核酸碱基来代替核酸碱基来代替，从而可以比较糖甙部分对生物活性的影响。NH CNNNOCH3 专一性HIV-I 逆转录酶抑制剂，进入细胞后不需磷酸化激活。 与非底物结合部位结合而抑制逆转录酶活性。 对其他逆转录酶无作用。奈韦拉平 (Nevirapinea)逆转录酶抑制剂逆转录酶抑制剂非核苷类二、二、HIV蛋白酶抑制剂（蛋白酶抑制剂（HIV Protease Inhibitors) 蛋白酶是HIV基因产生的一种特异的酶，能将基因表达产生的多聚蛋白裂解，变成各种有活性的病毒结构和酶。抑