沐舒坦肺保护理论基础PPT课件

1、1.肺部疾病的病因及发病机制2.沐舒坦药代动力学特点3.沐舒坦5大作用机制的基础及临床研究第1页/共63页肺部疾病（肺损伤）的病因及发病机制肺部疾病（肺损伤）COPD 支气管哮喘肺部创伤囊性肺纤维化支气管扩张ARDS肺部肿瘤肺部感染氧化应激病原微生物炎症烟草、大气污染、粉尘、气候及理化因素先天遗传因素变态反应或自身免疫性疾病及其他第2页/共63页 呼吸系统许多疾病存在着氧化-抗氧化失衡 气道炎症与氧化失衡在肺部疾病中的相互作用炎症和氧化应激存在于多种肺部疾病第3页/共63页氧化-抗氧化失衡致肺部疾病ROS产生过量自由基清除能力下降损伤肺组织导致以下疾病发生 ：COPD 、 ARDS、特发性肺纤

2、维化（IPF)、哮喘、矽肺、肺囊性纤维化(CF）等Respiratory Medicine,1998,92:609.高氧治疗异物刺激；博来霉素、百草枯等缺血再灌注损伤氧化物致环境污染（吸烟等）第4页/共63页炎症与肺部疾病炎症与肺部疾病内源性和外源性炎性刺激（过敏原、细菌、病毒、免疫复合物）肺内初级效应系统活化肺内初级效应系统活化（上皮细胞、肺泡巨噬（上皮细胞、肺泡巨噬细胞、肥大细胞等）细胞、肥大细胞等）炎症反应炎症反应多种炎性介质：组胺、白三烯多种炎性介质：组胺、白三烯 B B4 4、C C4 4、D D4 4、E E4 4、PGDPGD2 2、血栓素、血栓素、IL-18IL-18、TNFa

3、TNFa等等次级效应系统活化（中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞等）氧化剂负荷增加氧化剂负荷增加肺部疾病肺部疾病Pneumologie,1992,46:461.花生四烯酸环氧合酶、脂氧化酶磷脂（磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝胺酸）膜相关磷脂酶膜相关磷脂酶A2A2磷脂酶磷脂酶A A2 2：在炎性组织反应中起重要作用在炎性组织反应中起重要作用，是近端和远端效应系统之间，是近端和远端效应系统之间的介质的介质第5页/共63页持续的炎症和感染是COPD的特点Sanjay Sethi,N ENGLJ MED 359;22, Novermber 27,2008第6页/共63页持续

4、的炎症和感染是COPD的特点Steven Shapino, Advanced studies in Medicine, 2003(3)2B,s91Amir Sharafkhaneh, Proceedings of the American thoracic society Vol 5, 2008, 475中性粒细胞、巨噬细胞、MMP 参与炎症反应 第7页/共63页COPD的发病与氧化抗氧化失衡龚益,国际呼吸杂志 2009年10月第29卷第19期1173李虹,中国临床医生,2004年第32卷第1期氧化物COPD 及肺部损伤蛋白质破坏 引发脂质过氧化物质 气道收缩激活转录因子核因子kB(NF-kB

5、)炎症介质基因表达上调肺部炎症使中性粒细胞游出和迁移中性粒细胞聚集滞留肺微循环炎症破坏蛋白酶抑制物脂肪酸断裂膜流动通透性增加花生四烯酸代谢物增加前列腺素增加 血管通透性增加、黏蛋白分泌增加第8页/共63页肺损伤的病因和机制肺损伤的病因和机制急性肺损伤的诊治现状和进展，中国急诊医学杂志2009年5月第18卷5期急性肺损伤/呼吸窘迫综合症进展，上海医学2007年第30卷9期感染、烟雾、休克、机械通气、脓毒血症等氧化应激、炎症细胞因子、TNFa、IL-1、IL-6 等肺泡上皮损伤肺泡上皮2型细胞损坏肺毛细血管内皮受损肺泡通透性增加肺损伤（ ALI/ARDS）SIRS心肺肝肾功能损伤MODS第9页/共

6、63页机械通气导致肺损伤的机理机械通气导致肺损伤的机理牟戎,医学综述 2009年5月第15卷第10期1535机械通气刺激趋化因子细胞因子募集(IL-1,IL-8,IL-6,IL-2, MIP-2,TNF-a, NF-kB) 中性粒细胞单核巨噬淋巴细胞 肺部炎症张力敏感器阳离子通道开放细胞内钙离子增加血管通透性增加肺水肿直接牵拉肺泡表面磷脂膜断裂PS 失活肺泡上皮细胞膜损伤细胞内钙离子增加激活蛋白激酶C第10页/共63页1.肺部疾病的病因及发病机制2.沐舒坦药代动力学特点3.沐舒坦5大作用机制的基础及临床研究第11页/共63页沐舒坦沐舒坦 盐酸氨溴索(又称盐酸溴环己胺醇) 化学名称：反式-4-(

7、2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基环己醇盐酸盐 化学结构式： 分子式：C13H18Br2N2OHCl 分子量：414.57第12页/共63页药物代谢动力学药物代谢动力学 Tmax为1.6小时 血浆蛋白结合率：成人为90，新生儿为6070% 分布容量高（410 L） ，肺脏聚集的氨溴索浓度是血浓度的17倍 清除半衰期长（10小时） 血浆清除率为660ml/分钟，其中肾脏清除率（53 ml/min）只占8，主要通过在肝脏生物转化进行消除 尚无药物之间不良的相互作用的报道 第13页/共63页人体实验：静人体实验：静滴沐舒坦滴沐舒坦1g1g后的肺及血药后的肺及血药浓度浓度J Emerg Surg and

8、 Intensive Care, 1990;13:179.第14页/共63页J Emerg Surg and Intensive Care, 1990;13:179.人体实验：静人体实验：静滴沐舒坦滴沐舒坦1g1g后的肺及血药浓度比值后的肺及血药浓度比值第15页/共63页1.肺部疾病的病因及发病机制2.沐舒坦药代动力学特点3.沐舒坦5大作用机制的基础及临床研究第16页/共63页沐舒坦独特的保护机制沐舒坦独特的保护机制l 调节浆液粘液的分泌，降低痰液的粘稠度l 增强纤毛摆动，促进痰液排出l 与抗生素协同l 抗炎、抗氧化l 增加表面活性物质第17页/共63页沐舒坦独特的保护机制沐舒坦独特的保护机制

9、l 调节浆液粘液的分泌，降低痰液的粘稠度l 增强纤毛摆动，促进痰液排出l 与抗生素协同l 抗炎、抗氧化l 增加表面活性物质第18页/共63页中性粘蛋白支气管粘液腺酸性粘蛋白沐舒坦呼吸道粘液的粘度降低沐舒坦调节浆液与粘液的分泌促进排痰沐舒坦裂解痰液中酸性粘多糖纤维；选择性抑制气道上皮细胞对Na+的吸收，使气道表面的水含量增加；增加支气管粘膜分泌中性粘多糖，加强了对水分的结合，从而降低痰粘度。增加溶胶层的深度 , 恢复纤毛的活动空间及物理支持 J Pharm Pharmacol. 1991;43:841.中国急救医学.2001;21:59.第19页/共63页135710 天数天数3210平均痰液粘

10、稠度平均痰液粘稠度 ( 评分评分 )沐沐 舒舒 坦坦安安 慰慰 剂剂沐舒坦降低痰液的粘稠度Respiration 1987;51(Suppl.1):37, 第20页/共63页沐舒坦独特的保护机制沐舒坦独特的保护机制l 调节浆液粘液的分泌，降低痰液的粘稠度l 增强纤毛摆动，促进痰液排出l 与抗生素协同l 抗炎、抗氧化l 增加表面活性物质第21页/共63页沐舒坦显著改善黏液纤毛传输功能沐舒坦显著改善黏液纤毛传输功能 一项在急性支气管炎豚鼠模型进行的动物实验，观察药物对黏液纤毛传输(MCT)功能的影响Jpn J Pharmacol. 2000;83:191.第22页/共63页 慢支病人气道放射性标记

11、物（ 99mTc）对照实验提示，氨溴索使纤毛摆动频率明显提高，廓清速率明显增加沐舒坦增强纤毛活动摆动Eur J Respir Dis . 1987; 71(suppl153): 145.第23页/共63页沐舒坦独特的保护机制沐舒坦独特的保护机制l 调节浆液粘液的分泌，降低痰液的粘稠度l 增强纤毛摆动，促进痰液排出l 与抗生素协同l 抗炎、抗氧化l 增加表面活性物质第24页/共63页支气管分泌物中抗生素的浓度显著提高支气管分泌物中抗生素的浓度显著提高支气管分泌物中阿莫西林浓度*p0.01 与安慰剂比较第一天第七天mcg/ml10.504h8h4h8h*Curr Ther Res, 1988,43

12、:734.第一天第七天mcg/ml3204h8h4h8h1*p0.05 与安慰剂比较支气管分泌物中的红霉素浓度沐舒坦组安慰剂组第一天第七天mcg/ml201*4h8h4h8h支气管分泌物中的头孢呋辛浓度第25页/共63页P 0.05P 0.05P 0.05沐舒坦提高肺组织氧氟沙星的浓度Biopharm Drug Dispos. 1995;16.393.第26页/共63页沐舒坦沐舒坦+ +抗生素提前消除肺部感染抗生素提前消除肺部感染*80600安慰剂+抗生素沐舒坦+抗生素治疗后胸片评分改善率（%）7050Int J Clin Pharm Res 1986; 6: 369.40302010恢复正常

13、好转未改善抗生素包括阿莫西林，氨苄青霉素和红霉素，两组抗生素分布情况无统计学差异，p0.05*p0.01第27页/共63页沐舒坦独特的保护机制沐舒坦独特的保护机制l 调节浆液粘液的分泌，降低痰液的粘稠度l 增强纤毛摆动，促进痰液排出l 与抗生素协同l 抗炎、抗氧化l 增加表面活性物质第28页/共63页* * # #生理盐水生理盐水盐酸氨溴索盐酸氨溴索地塞米松地塞米松*# #TNF-a(pg/ml)TGF-b1(pg/ml)IL-6(pg/ml)蛋白质蛋白质(g/l)180012008004000202428328000600040002000000.10.20.30.40.50 24 48 7

14、2120 1680 24 48 721201680 24 48 721201680244872时间时间(小时小时)时间时间(小时小时)时间时间(小时小时)时间时间(小时小时)* * 与与 0 小 时 相 比 ，小 时 相 比 ，P0.01*与生理盐水组相比与生理盐水组相比，P0.05与生理盐水组相比与生理盐水组相比，P0.01# 与与0小时相比，小时相比，P0.05Intensive Care Med.2004;30:133. 沐舒坦抑制脂多糖诱发ALI小鼠模型的炎症反应第29页/共63页沐舒坦90mg/kg/d组体重增长明显优于对照组和地塞米松组 *P0.05 vs 对照组$P0.01 vs

15、 地塞米松#P0.01 vs 对照组时间（小时）体重（体重（g）Intensive Care Med.2004;30:133. 第30页/共63页沐舒坦降低肺组织出血、水肿、渗出、粒细胞浸润 生理盐水生理盐水 沐舒坦沐舒坦90mg/kg 地塞米松地塞米松 5mg/kgIntensive Care Med.2004;30:133. 第31页/共63页肺湿干重比值明显低于对照组肺湿干重比值明显低于对照组 LPS输注后时间输注后时间(小时小时)0244802468*#* *肺湿干重比值肺湿干重比值(g/g)生理盐水生理盐水盐酸氨溴索盐酸氨溴索地塞米松地塞米松*与与0小时生理盐水组相比，小时生理盐水组

16、相比，P0.05* 与与0小时生理盐水组相比，小时生理盐水组相比，P0.01#与与24小时和小时和48小时生理盐水组相比，小时生理盐水组相比，P0.05Intensive Care Med.2004;30:133. 第32页/共63页沐沐舒坦抑制舒坦抑制免疫调节的细胞因子免疫调节的细胞因子合合成成Inflamm res. 1999; 48: 86.第33页/共63页沐舒坦抑制沐舒坦抑制组胺的释放和组胺的释放和白三烯白三烯合成合成Inflamm res. 1999; 48: 86.第34页/共63页沐舒坦有效抑制炎症介质沐舒坦有效抑制炎症介质IL-12, IL-12, 调节调节 IL-12 IL

17、-12与与IL-IL-1010的比例的比例 提高IL-12/10比例，促进Th-1的反应Respiration 2000;67:662.第35页/共63页沐舒坦减轻呼吸道的炎症和病理损害程沐舒坦减轻呼吸道的炎症和病理损害程度度 SD雄性大鼠16只，随机分为COPD模型组和沐舒坦干预组 沐舒坦：腹腔注射，35mg/kg,第2-13天15-28天注射沐舒坦提高COPD大鼠气道中TFF3mRNA的表达陶玉坚，中华结核和呼吸杂志2006年3月第29卷第3期209第36页/共63页沐舒坦对放射性肺损伤的肺保护沐舒坦对放射性肺损伤的肺保护 雄性小鼠,240只 随机分为三组:空白对照组(C)单纯照射组(SI

18、)照射加组沐舒坦组(SI+A) 沐舒坦50mg/kg/d, 口服 照射总剂量为50 G,分无次 照射后1-9个月取肺组织n结果：三组中以 SI组最重，SI+A组胶原纤维细胞明显减少乔文波，中国放射医学与防护杂志2006年4月第26卷第2期137页第37页/共63页沐舒坦对放射性肺损伤的肺保护沐舒坦对放射性肺损伤的肺保护 沐舒坦可以明显减少肺组织中的羟脯胺酸和血浆TGF-1的浓度，预防肺纤维化乔文波，中国放射医学与防护杂志2006年4月第26卷第2期137页第38页/共63页沐舒坦对慢性阻塞性肺疾病大鼠模型气道重塑的干预研究沐舒坦对慢性阻塞性肺疾病大鼠模型气道重塑的干预研究 目的 应用COPD大

19、鼠模型， 检测支气管肺组织羟脯氨酸含量以及TGFB1的表达， 观察沐舒坦对COPD气道重塑的干预作用。 方法 32例雄性大鼠,观察期为40天 对照组: 腹腔注射生理盐水1ml,qd 模型组: 1天和第21天气管内注入脂多糖各200微克，其余被动吸烟，熏烟前05 h腹腔注射生理盐水1 ml，qd 沐舒坦组：腹腔注入沐舒坦40mg/kg，qd 测定肺组织匀浆中羟脯氨酸、 TGFB1 组织切片观察肺泡炎及肺纤维化程度王镜銮,国际呼吸杂志2008年第28卷第21期1300页第39页/共63页肺羟脯氨酸与气道重塑和气流阻塞的关系肺羟脯氨酸含量与支气管肺组织TGF-1mRNA表达的相关性小支气管壁厚度与T

20、GF-1mRNA表达的相关性王镜銮,国际呼吸杂志2008年第28卷第21期1300页第40页/共63页 肺组织羟脯氨酸及TGF-B1 水平注：与对照组比较。*P005，*PO01；与模型组比较#PO01组别鼠数支气管肺羟脯氨酸含量对照组81.630.26模型组122.260.17*沐舒坦组121.830.15*#组别鼠数TGF-B1 mRNA对照组80.1630.029模型组120.3780.095*沐舒坦组120.3160.049*#注:TGF-Bl，转化生长因子B1;与对照组比较*PO01;与模型组比较#PO05王镜銮,国际呼吸杂志2008年第28卷第21期1300页第41页/共63页沐舒

21、坦有效减轻气道重塑和气流阻塞的形成健康组, TGF-1mRNA表达,弱阳性沐舒坦组, TGF-1mRNA在气道上皮肺小动脉巨噬细胞的表达,强阳性模型组, TGF-1mRNA表达,强阳性王镜銮,国际呼吸杂志2008年第28卷第21期1300页第42页/共63页 小结 沐舒坦使支气管肺组织羟脯氨酸含量的减少，从而减少胶原蛋白的合成，支气管壁变薄和气流阻塞的减轻。 沐舒坦通过减轻炎症反应，减少潜活TGF-B1的活化，减少细胞外基质的合成和平滑肌细胞的增殖。王镜銮,国际呼吸杂志2008年第28卷第21期1300页第43页/共63页沐舒坦的总体抗炎效应介质介质氨溴索的效应氨溴索的效应白细胞三烯B4 释放

22、（在体外研究中）cys-LT 释放（在体外研究中）白介素(IL)-1 表达和分泌（在体外研究中）白介素(IL)-2 释放（在体外研究中）白介素(IL)-4 释放（在体外研究中）白介素(IL)-6 释放和浓度（在体外/体内研究中）白介素(IL)-8 释放和浓度（在体外/体内研究中）白介素(IL)-12 释放（在体外研究中）白介素(IL)-13 释放（在体外研究中）干扰素- 释放（在体外研究中）肿瘤坏死因子- 分泌（在体外研究中）组胺 释放（在体外研究中）磷脂酶A 释放,IC50=200-500mol/l （在体外研究中）血小板聚集 释放（在体外研究中）吞噬细胞抑制Eur J Med Res. 2

23、008; 13: 557.第44页/共63页沐沐舒坦抑制舒坦抑制超氧阴离子和超氧阴离子和HOCLHOCL生成，减小组织毒性作生成，减小组织毒性作用用Br J Pharmacol 2003 ; 140 : 736.第45页/共63页沐沐舒坦抑制舒坦抑制脂多糖介导的脂多糖介导的过氧化氢和过氧化氢和一氧一氧化氮化氮Pharmacol Toxicol. 2003 ; 92 (4): 173.*P0.05氨溴索厄多司坦浓度（M）过氧化氢(nmol/l 3 10-5细胞)第46页/共63页沐沐舒坦的舒坦的总体抗氧化效应总体抗氧化效应Respiratory Med. 1998;92:609.作用作用浓度或剂

24、量浓度或剂量状态状态1、直接抗氧化活性 OH清除剂10-310-1M体内 HOCL清除剂2.57.510-5M体内2、脂质抗氧化：抑制由以下物质介导的脂质过氧化作用 OH2.510-4510-3M体内 H2O2i.p. 370mg/kg离体 温度，50i.p. 370mg/kg离体 内毒素（LPS）i.p. 370mg/kg体内 多柔比星i.p. 170mg/kg体内3、抑制人类吞噬细胞 趋化现象10-5M体内 自然的移动9.63.810-5M体内 化合光1.910-4M体内 IL-1和TNF释放2.410-52.410-4M体内 调节胞内Ca+10-4M体内第47页/共63页沐舒坦独特的保护

25、机制沐舒坦独特的保护机制l 调节浆液粘液的分泌，降低痰液的粘稠度l 增强纤毛摆动，促进痰液排出l 与抗生素协同l 抗炎、抗氧化l 增加表面活性物质第48页/共63页沐舒坦刺激肺泡沐舒坦刺激肺泡IIII型细胞合成及分泌表面活性型细胞合成及分泌表面活性物质物质l 刺激肺泡II型上皮细胞的板层小体内磷脂酰胆碱的组装合成，为PS的亲水端；并加速3H-棕榈酸进入板层小体，形成饱和脂肪酸的疏水端。此时即为PS的主要活性成分：二棕榈酸磷脂酰胆碱 - DPPC 。l 抑制溶酶体中磷脂酶A对磷脂酰卵磷脂的降解作用Lung 1983;161:349.Lung 1985;163:337.第49页/共63页沐舒坦促进肺泡沐舒坦促进肺泡IIII型细胞表面活性物质型细胞表面活性物质生成生成一项动物实验，给予斯普拉格-道利鼠腹膜注射氨溴索75 mg/kg，每12小时1次，分别在20、24、和36小时收集肺泡2型细胞样本进行检测Toxicol Appl Pharmacol .2005;203:27.SP-C蛋白在肺泡II型细胞中的浓度第50页/共63页沐舒坦显著提高肺表面活性物质沐舒坦显著提高肺表面活性物质Biol Chem 2004 ; 385 : 1029 .一项动物实验，针对H3N2病毒