风湿病的诊治进展

1、风湿病的诊治进展风湿病的诊治进展 风湿免疫科风湿免疫科栗占国栗占国 概况概况 发病机制发病机制 临床特点临床特点 风湿病诊断风湿病诊断 风湿病的实验室检查风湿病的实验室检查 风湿病的治疗风湿病的治疗？现状现状: 病人患者多病人患者多 误诊误治多误诊误治多 专科医生少专科医生少 研究进展快研究进展快患病率患病率(%) 患病人数患病人数(万万)ra0.34400sle0.0765ss0.77820as0.3360oa10(45岁岁)3000主要风湿病的患病率及患病人数主要风湿病的患病率及患病人数风湿病的概念风湿病的概念1、风湿病是结缔组织病变及免疫功能风湿病是结缔组织病变及免疫功能 异常为主的异常

2、为主的一类疾病一类疾病。2、风湿病多属、风湿病多属自身免疫病自身免疫病。骨科骨科呼吸呼吸血液血液肾内肾内心内心内风湿病风湿病免疫学免疫学 皮肤皮肤内分泌内分泌风湿病的相关学科风湿病的相关学科 风湿病的分类风湿病的分类(1)(1)（acr, 1993）分分 类类 疾疾 病病. 弥漫性弥漫性风湿风湿病病 sle、ra、pss、ss、pm、 dm、 mctd、jra、系统系统 性血管炎、弥漫性筋膜炎等性血管炎、弥漫性筋膜炎等 . 伴脊柱炎的关节炎伴脊柱炎的关节炎 as、rs、psa等等. 骨关节炎骨关节炎 原发性、继发性原发性、继发性. 感染相关的风湿病感染相关的风湿病 病毒性关节炎、反应性关节炎病

3、毒性关节炎、反应性关节炎v. 代谢及内分泌代谢及内分泌 痛风、假痛风、淀粉样变、痛风、假痛风、淀粉样变、 相关风湿病相关风湿病 whipples 病病. 肿瘤性肿瘤性 滑膜肉瘤、滑膜瘤、转移瘤滑膜肉瘤、滑膜瘤、转移瘤 . 神经血管性神经血管性 雷诺病、红斑肢痛症、交感雷诺病、红斑肢痛症、交感神经营养不良神经营养不良. 骨及软骨性疾病骨及软骨性疾病 骨质疏松、骨软化、致密性骨质疏松、骨软化、致密性骨炎、缺血性骨坏死骨炎、缺血性骨坏死. 关节外疾病关节外疾病 滑囊炎、筋膜炎、附着点炎、滑囊炎、筋膜炎、附着点炎、肌腱炎、纤维织炎肌腱炎、纤维织炎. 其它有关节表现其它有关节表现 复发性风湿病复发性风湿

4、病、绒毛结节性、绒毛结节性 的疾病的疾病 滑膜炎滑膜炎 风湿病的分类风湿病的分类(2)(2)（acr, 1983） 分分 类类 疾疾 病病 概况概况 发病机制发病机制 临床特点临床特点 风湿病诊断风湿病诊断 风湿病的实验室检查风湿病的实验室检查 风湿病的治疗风湿病的治疗风湿病的病因风湿病的病因感染：感染：病毒、细菌、衣原体等病毒、细菌、衣原体等环境：环境：潮湿、寒冷、紫外线等潮湿、寒冷、紫外线等内分泌：内分泌：雌孕激素失调雌孕激素失调免疫紊乱：免疫紊乱：t、b细胞亚类异常细胞亚类异常遗传：遗传：hla-drb b1、 hla-drb b2、dr3、 tcr-vb b 3、14、17 风湿病易感

5、基因风湿病易感基因 (1)疾病疾病hla基因基因 频率频率 (%) 患者患者 对照对照相对危险度相对危险度强直性脊柱炎强直性脊柱炎赖特综合征赖特综合征肠病性关节炎肠病性关节炎类风湿关节炎类风湿关节炎系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 b27b27b27dr4/dr1dr2dr390705070455088830202590401063.53 概况概况 发病机制发病机制 临床特点临床特点 风湿病诊断风湿病诊断 风湿病的实验室检查风湿病的实验室检查 风湿病的治疗风湿病的治疗风湿病的共同特点风湿病的共同特点1. 反复发作反复发作2. 全身症状：全身症状：发热、皮疹、关节肿痛发热、皮疹、关节肿痛/炎、淋炎、

6、淋 巴结肿大等巴结肿大等3. 多系统损害：多系统损害：免疫、心、肺、肾、消化、免疫、心、肺、肾、消化、 血液、骨关节等血液、骨关节等4. 血清学检查：血清学检查：多种自身抗体，如多种自身抗体，如ana等等风湿病的特征性表现风湿病的特征性表现1、皮疹、皮疹 2、粘膜溃疡、粘膜溃疡3、皮下结节、皮下结节 4、腊肠指、腊肠指5、皮肤硬化、皮肤硬化 6、多浆膜炎、多浆膜炎7、关节炎、关节炎/痛痛 8、晨僵、晨僵左图左图 干燥综合征患者口腔干燥、口唇干裂及多发性龋齿干燥综合征患者口腔干燥、口唇干裂及多发性龋齿 右图右图 干燥综合征患者双侧腮腺肿大，右侧尤为明显干燥综合征患者双侧腮腺肿大，右侧尤为明显 概

7、况概况 发病机制发病机制 临床特点临床特点 风湿病诊断风湿病诊断 风湿病的实验室检查风湿病的实验室检查 风湿病的治疗风湿病的治疗风湿病的诊断依据风湿病的诊断依据1、临床特征：、临床特征： （1）发热）发热 （2）皮疹）皮疹 （3）关节痛）关节痛/炎炎 （4）浆膜炎）浆膜炎2、辅助检查：、辅助检查： （1）自身抗体）自身抗体 （2）遗传标记）遗传标记: dr4 （3）影像学）影像学* 病史为主、检验为辅、正确运用诊断标准病史为主、检验为辅、正确运用诊断标准关节炎的鉴别诊断关节炎的鉴别诊断1. 关节和非关节关节和非关节2. 关节痛和关节炎关节痛和关节炎3. 感染性和非感染性感染性和非感染性4. 急

8、性和慢性急性和慢性5. 多关节炎和少关节炎多关节炎和少关节炎6. 关节炎和全身性疾病关节炎和全身性疾病7. 必要的检查必要的检查 (1) 体征、穿刺、影像学体征、穿刺、影像学 (2) 实验室实验室8. 结论和演变结论和演变常见关节炎的特点常见关节炎的特点鉴别项目鉴别项目raoaasreajrapsaenta发病年龄发病年龄(岁岁)性别性别(男男:女女)起病方式起病方式关节受累关节受累 小关节小关节 对称性对称性 晨僵时间晨僵时间骶髂关节炎骶髂关节炎 x线线 对称性对称性眼受累眼受累心脏受累心脏受累皮肤皮肤/指甲病变指甲病变感染与发病感染与发病rfhla-b27青中年青中年1:3慢慢100%对称

9、对称长长可有可有30%可见可见有关有关+中老年中老年1:11.5慢慢不定不定不定不定短短403:1慢慢 25%非对称非对称有有100%对称对称30%10%有关有关+409:1急急 90%非对称非对称70%不对称不对称30%10%常见常见有关有关+161:1 1.3不定不定 90%不定不定可有可有50%不定不定20%少见少见不常见不常见可能可能+青中年青中年1:1不定不定 95%非对称非对称可有可有20%不对称不对称偶尔偶尔少见少见100%无关无关+青中年青中年1:1慢慢70%非对称非对称20%对称对称偶尔偶尔少见少见不常见不常见有关有关+1987年修订的年修订的ra诊断标准诊断标准1、晨僵晨僵

10、: 至少至少1小时小时 (6周周)。2、多关节炎多关节炎: 14个关节区中个关节区中3个同时肿胀或积液个同时肿胀或积液 (6周周) .3、手关节炎手关节炎: 腕关节或掌指关节或近端指腕关节或掌指关节或近端指 间关节肿胀间关节肿胀(6周周)。4、对称性关节炎对称性关节炎(6周周)。5、皮下结节。皮下结节。6、 x线线: 手和腕关节的手和腕关节的x线改变。线改变。7、类风湿因子类风湿因子: 类风湿因子阳性类风湿因子阳性(该滴度在正常人该滴度在正常人 的阳性率的阳性率 3个月个月2、腰椎活动受限、腰椎活动受限3、胸扩展度受限、胸扩展度受限4、骶髂关节炎（双侧、骶髂关节炎（双侧2-4级；单侧级；单侧3

11、-4级）级） * 具第具第4项及项及1-3中之一项可诊断中之一项可诊断 sle的分类诊断标准的分类诊断标准 (acr, 1997)1、颊部红斑、颊部红斑2、盘状红斑、盘状红斑3、光过敏、光过敏4、口腔溃疡、口腔溃疡5、关节炎、关节炎6、浆膜炎：、浆膜炎： 胸膜炎或心包炎胸膜炎或心包炎7、肾损害：、肾损害： 尿蛋白尿蛋白0.5/24小时或小时或3+或细胞管型或细胞管型8、神经系统异常：、神经系统异常：抽搐或精神病抽搐或精神病9、血液学异常：、血液学异常： 溶贫或白细胞溶贫或白细胞4000/mm3 或淋巴细胞或淋巴细胞1500或血小板或血小板3月；月；2. 成年后反复或持续腮腺肿大；成年后反复或持

12、续腮腺肿大；3. 咽干食需水帮助咽干食需水帮助ii. 眼干：眼干： 3项中超过项中超过1项项 1. 眼干持续眼干持续3月以上月以上; 2. 时常眼睛发涩时常眼睛发涩; 3. 每天至少用三次人工眼泪每天至少用三次人工眼泪iii. 眼干体征：眼干体征：以下检查超过以下检查超过1项阳性项阳性 1. schirmer试验阳性试验阳性; 2. 孟加拉红角膜染色阳性孟加拉红角膜染色阳性iv. 唇腺活检：唇腺活检：1个淋巴细胞浸润灶个淋巴细胞浸润灶v. 唾液腺检查：唾液腺检查：以下检查超过以下检查超过1项阳性项阳性 1. 唾液流率；唾液流率；2. 腮腺造影；腮腺造影；3. 唾液腺同位素扫描唾液腺同位素扫描v

13、i. 自身抗体：自身抗体： 抗抗ss a或或ssb抗体阳性抗体阳性干燥综合症国际分类干燥综合症国际分类(诊断诊断) 标准标准(2002年年)* 1. pss：无原发病，有下述两项：无原发病，有下述两项： a. i-vi中中4项以上项以上(iv和和vi必备必备)； b.iii-vi中中3项阳性项阳性 2. sss：ctdi，ii中任中任1项项iii-v中任中任2项项 3. 除外：放疗史，丙肝等。除外：放疗史，丙肝等。混合性结缔组织病混合性结缔组织病( (mctd) )1、症状、症状 （1）雷诺氏现象）雷诺氏现象 （2）手指和手肿胀）手指和手肿胀2、抗、抗nrnp抗体阳性抗体阳性3、混合表现、混合

14、表现 （1）sle样表现：样表现：关节炎、心包炎、胸膜炎、关节炎、心包炎、胸膜炎、 面部红斑、白细胞及血小板减少面部红斑、白细胞及血小板减少 （2）硬皮病样表现：）硬皮病样表现：指端硬化、肺纤维化、肺指端硬化、肺纤维化、肺 功能下降、食道功能障碍功能下降、食道功能障碍 （3）多肌炎样表现：）多肌炎样表现：肌无力、肌酶增高、肌电肌无力、肌酶增高、肌电 图示骨源性损害图示骨源性损害 * 符合症状之一符合症状之一 + nrnp抗体阳性抗体阳性 + 混合表现混合表现 之一者可诊断。之一者可诊断。皮肌炎皮肌炎/多肌炎诊断标准多肌炎诊断标准(1975)1. 对称性肌无力，伴吞咽及呼吸肌肌力减退对称性肌无力

15、，伴吞咽及呼吸肌肌力减退2. 肌活检阳性肌活检阳性3. 肌酶增高：肌酶增高：cpk、ldh、got、gpt4. 肌电图示肌源性损害肌电图示肌源性损害5. 典型皮疹典型皮疹 具备具备1-4项者可诊断项者可诊断多肌炎多肌炎 具备具备1-4中中3项以上及典型皮疹可诊断项以上及典型皮疹可诊断皮肌炎皮肌炎 未分化型结缔组织病未分化型结缔组织病(uctd)诊断条件：诊断条件： 1、具备一项以上的弥漫性风湿病的症状或、具备一项以上的弥漫性风湿病的症状或 体征，如雷诺氏现象、指趾硬化、关节体征，如雷诺氏现象、指趾硬化、关节 炎、口腔溃疡等。炎、口腔溃疡等。 2、或具备一项以上高滴度的特异性自身抗体、或具备一项

16、以上高滴度的特异性自身抗体 * 不符合任何一种风湿病的诊断不符合任何一种风湿病的诊断 概况概况 发病机制发病机制 临床特点临床特点 风湿病诊断风湿病诊断 风湿病的实验室检查风湿病的实验室检查 风湿病的治疗风湿病的治疗风湿病的实验室检查风湿病的实验室检查1、自身抗体、自身抗体：ana、dsdna、sm、rnp、 ssa、ssb、jo-1、pm-1、rf、 角蛋角蛋 白抗体、抗核周因子、抗白抗体、抗核周因子、抗sa抗体、抗抗体、抗 m-dna抗体。抗体。2、细胞表面分子：、细胞表面分子：hla-b b1(dr4/dr1)、 hla-b b27。3、急性时相反应物：、急性时相反应物：esr、crp、

17、aag。风湿病的其它检查风湿病的其它检查1 1、急性时相指标：、急性时相指标： esr aso 无诊断意义无诊断意义 crp2 2、遗留标志：、遗留标志： hla-b27 hla-drb b1（hla-dr4、hla-dr1）3 3、影像学：、影像学： x光、光、ct、mri抗核抗体的分类抗核抗体的分类 1. 抗抗dna抗体抗体抗双链抗双链dna (dsdna) 抗体抗体抗单链抗单链dna (ssdna) 抗体抗体抗左旋抗左旋dna (z-dna) 抗体抗体2. 抗组蛋白抗体抗组蛋白抗体总组蛋白抗体（总组蛋白抗体（aha） h1、h2a、h2b、h3、h4 3. 抗非组抗非组 蛋白抗体蛋白抗体

18、 抗可溶性核抗原抗可溶性核抗原(ena)抗体：抗体：sm、rnp、ssa、ssb、scl70、jo-1、pm-1、pcna、rana、ku、mi-1、-2抗体、抗体、dnp抗体等。抗体等。 抗着丝点抗体抗着丝点抗体(aca) 4. 抗核仁抗体抗核仁抗体: 抗抗5rrna、核小体、核小体、u3nrnp、nor-90抗体。抗体。 5. 抗其它细胞成分抗其它细胞成分: 线粒体、中心体、肌动蛋白等。线粒体、中心体、肌动蛋白等。风湿病的自身抗体风湿病的自身抗体( (1) ) 类风湿关节炎（类风湿关节炎（ra）隐性类风湿因子隐性类风湿因子ra33/36抗体抗体sa抗体抗体角蛋白抗体角蛋白抗体抗核周因子抗体

19、抗核周因子抗体抗抗ccp抗体抗体rana抗体抗体p68抗体抗体 敏感性敏感性(%) 特异性特异性(%) 50 25-45373348-9260-7060-907070-90 99.678-9787-9570-909887-9092名名 称称风湿病的自身抗体风湿病的自身抗体( (2) ) 系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（sle）抗抗 体体 敏感性敏感性(%) 特异性特异性(%)抗核抗体抗核抗体 (ana)dsdna抗体抗体sm抗体抗体 膜膜dna抗体抗体核小体抗体核小体抗体组蛋白抗体组蛋白抗体u1-rnp抗体抗体ss-a (ro) 抗体抗体ss-b (la) 抗体抗体磷脂抗体磷脂抗体pcna抗体

20、抗体809799 92 955087-947040759599802585 7030-805025-351520-405风湿病的自身抗体风湿病的自身抗体( (3) ) 干燥综合征（干燥综合征（ss）硬皮病（硬皮病（pss）皮肌炎皮肌炎/ /多肌炎多肌炎（dm/pm）ssb抗体抗体ssa抗体抗体抗核抗体（抗核抗体（ana）类风湿因子（类风湿因子（rf）a a- -胞衬蛋白抗体（胞衬蛋白抗体（aa afa）rnp抗体抗体scl70抗体抗体抗着丝点抗体（抗着丝点抗体（aca）抗核抗体（抗核抗体（ana）pm-1抗体抗体jo-1抗体抗体抗核抗体（抗核抗体（ana）风湿病的自身抗体风湿病的自身抗体( (

21、4) )血管炎血管炎抗磷脂抗体综合征抗磷脂抗体综合征混合性结缔组织病混合性结缔组织病 （mctd）抗中性粒细胞浆抗体抗中性粒细胞浆抗体（anca）抗磷脂抗体（抗磷脂抗体（acl）狼疮抗凝物质狼疮抗凝物质u1rnp抗体（抗体（70kd）抗核抗体（抗核抗体（ana） 概况概况 发病机制发病机制 临床特点临床特点 风湿病诊断风湿病诊断 风湿病的实验室检查风湿病的实验室检查 风湿病的治疗风湿病的治疗风湿病治疗原则风湿病治疗原则1、病人教育、病人教育2、早期治疗、早期治疗3、联合用药、联合用药4、方案个体化、方案个体化5、功能活动、功能活动风湿病治疗分类风湿病治疗分类 非甾体抗炎药：非甾体抗炎药：传统传

22、统nsaids、倾向性、倾向性cox2抑制剂、抑制剂、 选择性抑制剂选择性抑制剂 慢作用抗风湿药：慢作用抗风湿药：柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶 、羟氯喹等、羟氯喹等 免疫抑制剂：免疫抑制剂：甲氨喋呤、环磷酰胺、爱若华甲氨喋呤、环磷酰胺、爱若华 糖皮质激素（激素）糖皮质激素（激素） 免疫及生物学治疗免疫及生物学治疗 1、靶分子治疗、靶分子治疗 (hla、tcr疫苗及基因治疗疫苗及基因治疗) 2、免疫净化（免疫清除、免疫重建）、免疫净化（免疫清除、免疫重建） 3、免疫调节药、免疫调节药 抗痛风药抗痛风药 软骨保护剂软骨保护剂 植物药植物药一、非甾体抗炎药（一、非甾体抗炎药（nsaids） 传统的传统的

23、nsaids 扶他林、凯扶兰、戴芬、奇诺力、扶他林、凯扶兰、戴芬、奇诺力、 萘普生、布洛芬、奥湿克萘普生、布洛芬、奥湿克 倾向性倾向性cox2抑制剂抑制剂 萘丁美酮（麦力通、瑞力芬）、莫比可、萘丁美酮（麦力通、瑞力芬）、莫比可、 尼美舒利、依托度酸尼美舒利、依托度酸 选择性选择性cox2抑制剂抑制剂 万络、西乐葆、依托考昔、万络、西乐葆、依托考昔、cox189 风湿病的治疗风湿病的治疗( (1) ) 风湿病的治疗风湿病的治疗( (2) )二、慢作用抗风湿药（二、慢作用抗风湿药（saards）或称改变）或称改变 病情的抗风湿药（病情的抗风湿药（dmards） 柳氮磺吡啶、羟氯喹、瑞得、青霉胺柳氮

24、磺吡啶、羟氯喹、瑞得、青霉胺三、免疫抑制剂三、免疫抑制剂 甲氨喋呤、爱若华、环磷酰胺、骁悉、甲氨喋呤、爱若华、环磷酰胺、骁悉、 环孢素环孢素a a、硫唑嘌呤、硫唑嘌呤 风湿病的治疗风湿病的治疗(4)五、免疫及生物制剂五、免疫及生物制剂 细胞因子及其受体抑制剂：细胞因子及其受体抑制剂：enbrel 多肽多肽（tcr-vb b、hla-drb b1） t细胞疫苗细胞疫苗 基因治疗（基因治疗（il4、il11 etc） 经口耐受（经口耐受（cii）六、免疫清除与重建六、免疫清除与重建 免疫吸咐、血浆置换、干细胞移植免疫吸咐、血浆置换、干细胞移植免疫治疗的趋势免疫治疗的趋势“ abrogate t c

25、ell activation, and inhibit the outgrowth of t cell clones”“阻止阻止t t细胞激活细胞激活, ,抑制抑制t t细胞增殖细胞增殖” c.m.weyand, rheumatoloy, 2000 多肽多肽/ /疫苗类制剂疫苗类制剂1. hla-dr4/dr1多肽多肽 对关节肿痛及晨僵效果良好对关节肿痛及晨僵效果良好, 患者耐受较好患者耐受较好 (1.3, 4, 13mg, 皮下注射皮下注射, 1次次/ 6-8周周)。 clair, j rheum, 20002. tcr-vb b疫苗疫苗 ir501 (vb b3, 14, 17 mix)

26、-可缓解关节肿痛及晨僵可缓解关节肿痛及晨僵,无明显无明显 不良反应不良反应(肌注肌注, 90-300m mg, 1次次/4周周)。 moreland, a & r, 19983. 非抗原性多肽非抗原性多肽 (hla-drb1结合肽结合肽, copolymers) 动物试验阶段动物试验阶段, 初步结果较好初步结果较好。免免 疫疫 净净 化化误区误区(1980s): *免疫清除滥用免疫清除滥用 (适应症及方法适应症及方法)。 *忽视与药物联合忽视与药物联合：免疫清除免疫清除只能使病情得到缓解只能使病情得到缓解, , 但不能控制但不能控制ra的发展的发展。 1、免疫清除免疫清除 (1) 血浆

27、置换血浆置换: 部分血浆清除部分血浆清除。 (2) 双重过滤：双重过滤：清除大分子免疫球蛋白，部分白蛋白失清除大分子免疫球蛋白，部分白蛋白失。 *(3) 免疫吸附：免疫吸附：吸附免疫球蛋白吸附免疫球蛋白, 巨噬细胞巨噬细胞, 单核细胞，单核细胞， 或单个核细胞或单个核细胞。 *(4) 选择性细胞清除选择性细胞清除: 选择性去除选择性去除单个核细胞等单个核细胞等。 2、免疫重建免疫重建 干细胞移植干细胞移植干细胞移植治疗干细胞移植治疗ra效果评价效果评价center no. t-cell(-)graftremissionleidensydneyperthmelbournehobartbrusse

28、lschicagoomaha124111241ynnnnyynpbsc autopbsc autopbsc autopbsc autopbsc autopbsc autopbsc autopbsc auto8 rsp(721m)1 rsp 1y,3 rsp 3-12mcr 2y,cr 15m,10m5m3 rsp (1y)3mrefverburgsnowdenjoskemccolllowenthalldurez burtpavletic* * 近期效果肯定，有一定风险，严格入选条件近期效果肯定，有一定风险，严格入选条件局部用药、外科治疗局部用药、外科治疗 病人教育病人教育糖皮质激素、理疗糖皮质

29、激素、理疗 靶分子免疫治疗靶分子免疫治疗 免疫净化及重建免疫净化及重建 免疫抑制剂、中药免疫抑制剂、中药 非甾类抗炎药非甾类抗炎药+ +病变控制药病变控制药 类风湿关节炎治疗的新金字塔方案类风湿关节炎治疗的新金字塔方案结结 论论 经经早期早期及及正规正规治疗，绝大多数治疗，绝大多数风湿病患者可完全缓解。风湿病患者可完全缓解。概念：概念：属临床免疫的范畴，以自身免疫病为主的一属临床免疫的范畴，以自身免疫病为主的一 类全身性疾病。类全身性疾病。临床：临床：表现多种多样，常有血清学免疫异常，各有表现多种多样，常有血清学免疫异常，各有 其临床特点。其临床特点。治疗：治疗：治疗方法应规范，激素及免疫抑制剂应用的治疗方法应规范，激素及免疫抑制剂应用的 策略的转变策略的转变预后：预后：经早期及正确治疗绝大多数患者预后良好经早期及正确治疗绝大多数患者预后良好。展望：展望：基础及临床研究正经历迅速发展的阶段。基础及临床研究正经历迅速发展的阶段。小小 结结风湿免疫专业风湿免疫专业nih资助资助情况（情况（1989-1999）98765432101989 1999内科平均内科平均（美元）（美元）风湿免疫风湿免疫（美元）（美元） 人民医院风湿免疫科人民医院风湿免疫科 风湿病风湿病学发展的缩影学发展的缩影3人人 + 1台显微镜台显微镜 40人之队伍：人之队伍： 8名教授、副