小分子靶向药物简述

1、 小分子靶向药物简述摘要：根据肿瘤细胞中分子的生物学特征与正常细胞中分子生物学特征的区别而研发的药物统称为分子靶向药物，是随着当代分子生物学、细胞生物学的发展产生的高科技药物。靶向药物治疗癌症，不仅效果好，而且副作用要比常规的化疗方法小得多。使用靶向药物的治疗方法称为靶向治疗（targeted therapy）。靶向药物（targeted medicine）是随着当代分子生物学、细胞生物学的发展产生的高科技药物，是目前（2012年）最先进的用于治疗癌症的药物，它通过与癌症发生、肿瘤生长所必需的特定分子靶点的作用来阻止癌细胞的生长。关键词：药物 靶向 治疗正文1、 作用机制靶向药物与常规化疗药物

2、最大的不同在于其作用机理：常规化疗药物通过对细胞的毒害发挥作用，由于不能准确识别肿瘤细胞，因此在杀灭肿瘤细胞的同时也会殃及正常细胞，所以产生较大的毒副作用。而靶向药物是针对肿瘤基因开发的，它能够识别肿瘤细胞上由肿瘤细胞特有的基因所决定的特征性位点，通过与之结合（或类似的其他机制），阻断肿瘤细胞内控制细胞生长、增殖的信号传导通路，从而杀灭肿瘤细胞、阻止其增殖。由于这样的特点，靶向药物不仅效果好，而且副作用要比常规的化疗方法小得多。使用靶向药物的治疗方法称为“靶向治疗”（targeted therapy）。 分子靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导，来控制细胞基因表达的改变，而产生抑制或杀

3、死肿瘤细胞。二，代表药物1. 具有靶向性的表皮生长因子受体(EGFR)阻断剂，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa, 易瑞沙)；埃罗替尼（Erlotinib, Tarceva）ZD1839(Iressa)可以增加PDD、CBP、Taxol、Docetaxel及ADM等药物的抑瘤效果,但不增加Gemzar的抑瘤作用；OSI-774(Tarceva, erlotinib)也是一种表皮生长因子受体-酪氨酸激酶( EGFR-TK)拮抗剂,属小分子化合物。2002年9月,美国FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案。OSI-774对头颈部肿瘤和卵巢癌也有效；联合化疗治

4、疗胰腺癌的III期临床试验研究正在进行之中；在欧洲进行了OSI-774联合健择+顺铂治疗非小细胞肺癌的III期临床试验研究；在美国也进行了OSI-774联合泰素+卡铂治疗非小细胞肺癌的III期临床试验研究；有些临床试验研究有了初步的结果。Glivec (STI571, imatinib,格列卫)是一种酪氨酸激酶抑制剂,属小分子化合物用于既往干扰素治疗失败的CML慢性期患者有效率达100%，对Ph阳性的急性淋巴细胞性白血病(ALL ) 缓解率也高达70%，Glivec还显示对胃肠道恶性间质细胞瘤(GIST)患者的疾病控制率达80%90%；对化疗和放疗高度拮抗的恶性胶质瘤(最常见的脑肿瘤)可能有效

5、。2. 针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体，如西妥昔单抗（Cetuximab, Erbitux）；抗HER-2的单抗，如赫赛汀（Trastuzumab, Herceptin）；抗EGFR的单抗，如C225 (Cetuximab, erbitux)提高了5-Fu和CPT-11治疗后失败的结肠癌患者的获益率。显示只要阻断了EGFR,就能重新获得对化疗的敏感性, EGFR抑制剂在一线联合方案的使用有可能效果会更好。抗Her-2单抗赫赛汀(Herceptin)在体外试验中，3 - 100mg/kg均有明显的抑瘤效果。赫赛汀与阿霉素和紫杉醇均有协同抗癌作用,而赫赛汀与紫杉醇的协同作用更为明显。抗CD20

6、抗体(mabthera, rituximab) 已被批准用于低度恶性B细胞淋巴瘤的治疗,并正在探索与化疗联合用于恶性度高的淋巴瘤的治疗。3. 抗肿瘤血管生成已研制的药物有bevacizumab和内皮抑素endostatin等，Bevacizumab (avastin, rhuMab-VEGF)是重组人抗VEGF配体单克隆抗体, Endostatin是一种内源性抗血管生成因子,分离自血管内皮瘤。分子靶向治疗药物的研发与应用,对原有的肿瘤治疗学观念与模式将产生巨大的影响，但尽管已取得了一定的疗效，仍有很多问题有待解决，例如:疗效的预测问题,若能预见性地使用于可能有效的患者,则可避免不必要的经费投入

7、；怎样与传统治疗方法配合以达到提高疗效的目的；分子靶向药物的耐药性问题等等。相信随着肿瘤分子生物学研究的不断深入,药物作用机制将会进一步阐明,药物应用的个体化将会成为可能，更多的肿瘤患者将会从中受益。4.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼（Imatinib）；5.血管内皮生长因子受体抑制剂，如Bevacizumab(Avastin)；6.抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（Rituximab）；7.IGFR-1激酶抑制剂，如NVP-AEW541；8.mTOR激酶抑制剂，如CCI-779；9.泛素-蛋白酶体抑制剂，如Bortezomib；10.其他，如Aurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶

8、（HDACs）抑制剂等。3、 分类1、小分子药物小分子药物通常是信号传导抑制剂，它能够特异性地阻断肿瘤生长、增殖过程中所必需的信号传导通路，从而达到治疗的目的。例如诺华制药生产的用于治疗慢性粒细胞白血病和肠胃基质瘤的格列卫（Gleevec，通用名Imitinib）、以EGFR（表皮生长因子受体）为靶点的用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的阿斯利康生产的易瑞沙（Iressa，通用名Gefitinib）和德国默克的特罗凯（tarceva，通用名Erlotinib）均属此类，并已进入临床应用。美国千年制药公司生产的Velcade（通用名bortezomib）是细胞凋亡诱导剂，也属于小分子药物。 2、

9、单克隆抗体例如用于治疗HER2基因阳性（过量表达）的乳腺癌的赫塞汀（Herceptin，通用名Trastuzumab）、以EGFR为靶点的结肠癌和非小细胞肺癌治疗药物爱必妥（Erbitux，通用名Cetuximab）等。这类药物是通过抗原抗体的特异性结合来识别肿瘤细胞的。从通用名的后缀上来看，单克隆抗体类靶向药物以“-mib”为后缀，而酪氨酸激酶类靶向药物以“-nib”为后缀。 4、 临床使用靶向药物一般单独使用或和化疗药物配合使用。对于已经经过充分临床验证的靶向药物，在临床上可用作一线、二线、三线治疗，而对于新的靶向药物，尽管已有资料表明其有效性，但还未经过充分的临床验证，一般用于二线、三线

10、治疗（即常规化疗无效后的治疗）。靶向药物的使用，应该在医生的指导下科学用药。当临床上已经显示靶向药物已经没有明显效果时（例如连续用药一年后），说明癌细胞已经产生了耐药性，这时应停止使用靶向药物或更换治疗方案。 靶向药物的价格仍高于常规化疗药物，这在一定程度上限制了靶向药物的推广。但相信随着科技的进步，其价格会降低，种类会增加，靶向药物将会成为一类能够带来更好疗效、更少痛苦的癌症治疗药物。5、 发展及前景从2005年开始，越来越多的省份或城市将靶向药物纳入地方报销目录范围。国内靶向药物需求巨大，预计随着医保保障水平提高，获批上市产品增多，与靶向药物谈判机制促其降价或优惠，患者将受益。单抗类靶向药

11、物有3个产品进入地方医保，其中美罗华进入9省医保，赫赛汀进入2省及5市医保。总体来看，由于单抗类治疗费用较高，进入地方医保的进程比较缓慢一些。而小分子靶向药物则要相对顺利些，市场上主要的8个激酶抑制剂都或多或少的进入地方医保，伊马替尼已进入十几个省市地方医保，由于国产仿制药的上市，价格将会有较大降幅，预计还会有地方医保将其纳入。尼洛替尼进入7个省市地方医保，吉非替尼进入4个省市，厄洛替尼进入3个省市。国产的埃克替尼13年进入浙江省和青岛市医保报销目录。最为典型的是吉非替尼，吉非替尼是全球首个EGFR-TKI（表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂）药物，2002年在日本获批上市，但是ISEL研究数

12、据并不令人满意，阿斯利康也撤回了吉非替尼的欧洲上市申请，在许多市场包括美国都限制了该药物许可。但该产品在亚洲国家包括我国疗效显著，两项关键性III期研究INTEREST和IPASS研究相继取得了非常重要的成果：INTEREST研究显示，与标准二线化疗相比，吉非替尼具有相等的总生存时间以及更好的生活质量获益；而IPASS研究证明，对经选择的亚裔患者，与两联化疗相比，吉非替尼用于一线治疗的无进展生存期、客观缓解率、耐受性以及生活质量获益方面有统计学显著性的优势。EGFR突变在欧洲和亚洲非小细胞肺癌中的发生率分别为10-15%和30-40%，临床试验结果表明这些类型的肿瘤对吉非替尼高度敏感。09年I

13、PASS试验结果在ASCO上公布。在EGFR突变人群中如果用TKI类药物治疗有效率71.2%，优于化疗方案。如果EGFR未突变的病人选择了TKI治疗，有效率只有1.1%。2009年7月，EMEA（欧盟药品管理局）正式批准吉非替尼用于成人的EGFR基因突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线治疗。吉非替尼的销售额快速恢复增长。在肿瘤的个体化治疗方面，经过多年的研究，人们发现癌症是一种基因病，基本是由于细胞中的基因突变或者染色体的结构变异等导致的。肿瘤细胞基因的突变类型和肿瘤的治疗选择及预后判断有着密切的关系。最典型的例子就是EGFR或者KRAS的突变，能够对肿瘤的抗药性进行预测。随着肿瘤基因研究的不断深入，可以预见，将会有越来越多的肿瘤基因突变被发现，并由此可以研究生产出专门