法罗培南钠片国评抽样

1、LOGO抗生素室抗生素室山东省食品药品检验所山东省食品药品检验所法罗培南钠质量分析报告法罗培南钠质量分析报告内容提要内容提要一一. . 基本信息基本信息二二. . 标准检验标准检验三三. . 探索性研究探索性研究四. 主要问题及建议主要问题及建议五五. . 总体评价总体评价一一 基本信息基本信息片片 剂：剂：0.1g0.1g；0.15g0.15g；0.2g0.2g胶囊剂：胶囊剂：0.1g0.1g颗粒剂：颗粒剂：0.1g0.1g糖浆剂：收载于糖浆剂：收载于JPJP，0.1g0.1g青霉烯类的衍生物青霉烯类的衍生物19971997年首先年首先SuntorySuntory公司公司获准获准在日本上市在

2、日本上市20062006年年，鲁南贝特制药有限公鲁南贝特制药有限公司在国内首先取得批文司在国内首先取得批文品品 名名查询结果查询结果抽样结果抽样结果生产企业生产企业规规 格格批准文号批准文号批批 数数法罗培南钠片法罗培南钠片浙江京新药业股份有限公司浙江京新药业股份有限公司0.1g/0.15g0.1g/0.15gH20080648/H20080796H20080648/H200807960 0海南海灵化学制药有限公司海南海灵化学制药有限公司0.1g0.1gH20080171H200801711 1正大天晴药业集团股份有限正大天晴药业集团股份有限公司公司0.15g0.15gH20061151H20

3、0611511 1辰欣药业股份有限公司辰欣药业股份有限公司0.1g0.1gH20090149H200901490 0鲁南贝特制药有限公司鲁南贝特制药有限公司0.2g/0.15g0.2g/0.15gH20060977/H20133145H20060977/H201331451919 基本信息基本信息抽样信息抽样信息涉及涉及3 3家生产企业家生产企业，占总生产企业数的占总生产企业数的60%60%涉及涉及3 3个批准文号，占总批准文号的个批准文号，占总批准文号的43%43%样品均样品均100%100%确认确认基本信息基本信息- -抽样分布抽样分布二、标准检验二、标准检验-国内外标准比较国内外标准比较

4、浙江京新浙江京新 海南海灵海南海灵正大天晴正大天晴鲁抗辰欣鲁抗辰欣鲁南贝特鲁南贝特JP16 JP16 含量限度含量限度90.0%-110.0%90.0%-110.0%90.0%-110.0%90.0%-110.0%90.0%-110.0%94.0%-106.0% 溶出度溶出度篮法；水；50RPM；30分钟；限度为80%。篮法；水900ml；100RPM；45分钟；限度为80%。浆法；水900ml；50RPM；45分钟；限度为75%。浆法；水900ml；50RPM；30分钟；限度为80%。篮法；水1000ml；100RPM；45分钟；限度为70%。浆法；水900ml； 50RPM；30分钟；限度

5、为85% 有关物质有关物质等度洗脱；305nm；总杂质不得过2.0等度洗脱；220nm；单一杂质不得过2.0%；总杂质不得过2.0。梯度洗脱；305nm；非对映异构体不得过0.5%,总杂质不得过1.5。等度洗脱；305nm；异构体不得大于0.5%；总杂质不得过1.0。等度洗脱；306nm；总杂质不得过0.5。梯度洗脱；240nm；单个杂质不得过1.5%, 总杂质不得过2.0。水分水分不得过12.0%/8.0%-13.0%含量测定含量测定流动相：磷酸盐缓冲液-乙腈（80:20），波长：305nm；流动相：磷酸盐缓冲液-乙腈-甲醇（75:10:15）；波长：220nm；流动相：磷酸二氢钾缓冲液（p

6、H 6.5）-乙腈（89:11）；波长：305nm.流动相：三乙胺三氟醋酸缓冲液-甲醇（60:40）；波长：305nm.流动相：乙腈-磷酸盐缓冲液-10%四丁基氢氧化铵水溶液（13:85:2）；波长：306nm； 内标法；流动相：磷酸盐缓冲液-乙腈（87:13），波长：305nm标准检验标准检验结果分析结果分析总体检验结果总体检验结果： 21批样品按标准检验，全部合格，合格率100%分项检验结果与分析分项检验结果与分析：性状性状 A784 Y084 41131003 41130301 41120401 41120602类白色微黄色 标准检验标准检验-有关物质结果分析有关物质结果分析单个杂质、杂

7、质总和及杂质个数随储存时间的变长均有增加趋势单个杂质、杂质总和及杂质个数随储存时间的变长均有增加趋势标准检验标准检验-有关物质结果分析有关物质结果分析8 8 8 8 8 8 7 8 7 7 7 7 6 7 5 5 6 2 2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 41120401411204014112040241120601411206014112060141120602411206024112060241120602411206034112060341130301411303024113030341130303411303034113100441131003杂质个数标准检验标准检验-有关

8、物质结果分析有关物质结果分析单杂总杂杂质个数储存期（月）储存期（月）Pearson相关性.536*.755*.916*1显著性（双侧）.018.000.000N19191919*. 在 0.01 水平（双侧）上显著相关； *. 在 0.05 水平（双侧）上显著相关min02468101214mAU 010203040506070*VWD1 A, 波长=306 nm (C:CHEM321DATA00-FLPNNPNC 2013-12-05 09-26-37T557-11.D)*VWD1 A, 波长=306 nm (C:CHEM321DATA00-FLPNNPNC 2013-12-05 09-26

9、-37T554-11.D)*VWD1 A, 波长=306 nm (C:CHEM321DATA00-FLPNNPNC 2013-12-06 12-12-01Y757.D)411204014112060141131003标准检验标准检验-重量差异结果分析重量差异结果分析2012.042012.062013.032013.10不同生产日期批次的平均片重差异明显（不同生产日期批次的平均片重差异明显（p p0.05)0.05)标准检验标准检验-含量测定含量测定2121批次：批次：96.0%96.0%100.0%100.0%之间之间平均：平均：97.9%97.9%鲁南贝特鲁南贝特1919批次样品：批次样品

10、：96.0%96.0%98.8%98.8%之间，之间，平均值为平均值为97.6%97.6%，RSDRSD为为0.9%0.9%三、探索性研究三、探索性研究安全性安全性有关物质研究有关物质研究残留溶剂研究残留溶剂研究聚合物研究聚合物研究原辅料相容性研究原辅料相容性研究金属钯残留研究金属钯残留研究三、探索性研究三、探索性研究有效性有效性溶出曲线研究溶出曲线研究原料药晶型研究原料药晶型研究近红外快检模型的建立近红外快检模型的建立Diagram探索性研究探索性研究- -有关物质研究有关物质研究目的目的方法方法结果结果流动相组成；流动相组成；洗脱方式：洗脱方式： 等度、梯度等度、梯度；检测波长；检测波长；

11、 305,306,240nm305,306,240nm质控指标质控指标有关物质检测方有关物质检测方法优化；法优化；杂质谱分析，明杂质谱分析，明确杂质来源；确杂质来源；确定杂质限度确定杂质限度完善有关物质检完善有关物质检测方法；杂质检测方法；杂质检出量显著提高出量显著提高建立杂质谱，明建立杂质谱，明确杂质来源；确杂质来源；探索性研究探索性研究- -有关物质研究有关物质研究法罗培南钠异构体母离子碎片离子分析结果杂质1304260,242,224,200,182,内酰胺开环水解产物杂质2304260,242,224,200,182, 178,152内酰胺开环水解产物杂质3286200,182,164

12、,154,136异构体杂质4302258,240,222,204,1984位硫氧化物杂质5332260,242,224,200,182, 178,152内酰胺开环水解产物法罗培南286200,182,164,154,136法罗培南探索性研究探索性研究- -有关物质研究有关物质研究Diagram探索性研究探索性研究- -残留溶剂研究残留溶剂研究目的目的方法方法结果结果原料中残留的有原料中残留的有机溶剂机溶剂片剂生产工艺中片剂生产工艺中用到乙醇用到乙醇考察考察能否有效的能否有效的去除原料去除原料及制剂及制剂工艺工艺引入的引入的残留残留溶剂溶剂顶空气相色谱法顶空气相色谱法丙酮、二氯甲烷、丙酮、二氯甲

13、烷、正己烷、甲苯、乙正己烷、甲苯、乙醇、乙酸乙酯、四醇、乙酸乙酯、四氢呋喃氢呋喃是否符合限度要求是否符合限度要求均检出丙酮均检出丙酮正大天晴及海南海正大天晴及海南海灵未检出乙醇，鲁灵未检出乙醇，鲁南贝特各批次样品南贝特各批次样品中检出乙醇中检出乙醇均符合药典限度要均符合药典限度要求求探索性研究探索性研究- -残留溶剂研究残留溶剂研究鲁南贝特不同鲁南贝特不同生产生产日日期的期的样品间，乙醇量差异显著样品间，乙醇量差异显著鲁南贝特生产工艺虽然能够有效的去除工艺中使用到的乙醇，但存在工鲁南贝特生产工艺虽然能够有效的去除工艺中使用到的乙醇，但存在工艺不稳定的情况艺不稳定的情况0.00%0.02%0.0

14、4%0.06%0.08%0.10%0.12%0.14%0.16%0.18%0.20%41120401411204014112040241120601411206014112060141120602411206024112060241120602411206034112060341130301411303024113030341130303411303034113100441131003120328130416124A784Y0845081203101012002120511201乙醇量丙酮量探索性研究探索性研究- -聚合物研究聚合物研究目的目的方法方法结果结果抗生素临床最常见抗生素临床最常见的

15、不良反应就是过的不良反应就是过敏反应敏反应高分子聚合物是引高分子聚合物是引发过敏反应的过敏发过敏反应的过敏原原口服抗生素也常有口服抗生素也常有过敏反应事件发生过敏反应事件发生参照中国药典参照中国药典20102010年版二部相年版二部相关品种高分子聚关品种高分子聚合物方法合物方法葡聚糖凝胶葡聚糖凝胶G-10G-10色谱柱色谱柱建立聚合物测定建立聚合物测定方法方法聚合物结果在聚合物结果在0.03%0.03%0.85%0.85%聚合物的含量与聚合物的含量与储存期存在明显储存期存在明显的正相关的正相关探索性研究探索性研究- -聚合物研究聚合物研究不同生产日期聚合物含量差异明显不同生产日期聚合物含量差异

16、明显，含量随储存期变长明显增加，含量随储存期变长明显增加不同抽样地点同一批次，聚合物含量基本一致不同抽样地点同一批次，聚合物含量基本一致0.00%0.10%0.20%0.30%0.40%0.50%0.60%0.70%0.80%0.90%41120401411204014112040241120601411206014112060141120602411206024112060241120602411206034112060341130301411303024113030341130303411303034113100341131004130416124120328Y084A784聚合物聚合物探

17、索性研究探索性研究- -原辅料相容性研究原辅料相容性研究目的目的方法方法结果结果考察考察处方中的辅料处方中的辅料是是否否使使法罗培南钠法罗培南钠发生发生降解或产生新的有害降解或产生新的有害物质，进而影响药物物质，进而影响药物的安全性，出现辅料的安全性，出现辅料与主成分配伍禁忌与主成分配伍禁忌，为处方工艺的合理性为处方工艺的合理性提供依据提供依据采用采用DSCDSC法法原料、辅料及原辅原料、辅料及原辅料料（1:11:1）混合物混合物进行进行DSCDSC扫描扫描比较比较DSCDSC图中峰形、图中峰形、峰位的变化峰位的变化法罗培南钠与乳糖法罗培南钠与乳糖DSCDSC图谱有吸热峰图谱有吸热峰消失，进一

18、步研究消失，进一步研究表明，正常条件下，表明，正常条件下，乳糖不会乳糖不会影响法罗影响法罗培南钠的杂质变化培南钠的杂质变化探索性研究探索性研究- -原辅料相容性研究原辅料相容性研究片剂片剂+ +原料原料+ +各辅料各辅料原料原料+ +乳糖乳糖(1:1)(1:1)乳糖在乳糖在220220及及230230的吸的吸热峰消失热峰消失探索性研究探索性研究- -原辅料相容性研究原辅料相容性研究0.02.55.07.510.012.515.017.520.022.5min010002000300040005000600070008000uV4024小时色谱图法罗培南钠：法罗培南钠:乳糖（1:1）法罗培南钠:

19、乳糖（10:1）0.02.55.07.510.012.515.017.520.022.5min0500100015002000250030003500400045005000uV6024小时色谱图法罗培南钠：法罗培南钠:乳糖（1:1）法罗培南钠:乳糖（10:1）探索性研究探索性研究- -原辅料相容性研究原辅料相容性研究0.02.55.07.510.012.515.017.520.022.5min0100002000030000400005000060000uV水溶液802小时法罗培南钠：法罗培南钠:乳糖（1:1）法罗培南钠:乳糖（10:1）水溶液室温48小时杂质变化曲线图探索性研究探索性研究-

20、 -原辅料相容性研究原辅料相容性研究v 考察结果表明，在药品正常储存条件下，乳糖不会影响法考察结果表明，在药品正常储存条件下，乳糖不会影响法罗培南钠的杂质变化罗培南钠的杂质变化。v 法罗培南钠在法罗培南钠在150150加热加热3030分钟，主要降解为杂质分钟，主要降解为杂质A A（2-2-四四氢呋喃基氢呋喃基- -噻吩噻吩-3-3-甲酸钠）甲酸钠），吸热峰的消失可能与杂质，吸热峰的消失可能与杂质A A有关有关v 高温条件下，杂质高温条件下，杂质A A与乳糖的与乳糖的相容性相容性需进一步考察。需进一步考察。探索性研究探索性研究- -溶出曲线研究溶出曲线研究目的目的方法方法结果结果通过溶出曲线研究

21、，通过溶出曲线研究，建立合理的溶出度建立合理的溶出度检查方法及限度检查方法及限度。考察不同介质中的考察不同介质中的释放行为，对产品释放行为，对产品进行体外一致性评进行体外一致性评价价参照日本橙皮参照日本橙皮书书溶溶出度评价方法出度评价方法pH1.0pH1.0溶液、溶液、pH4.5pH4.5醋酸醋酸盐盐缓冲液、缓冲液、pH6.8pH6.8磷酸盐缓冲磷酸盐缓冲液液、水、水为更好为更好的考察体内的考察体内释放考察释放考察人工胃液人工胃液溶出行为差异较溶出行为差异较大，溶出曲线与大，溶出曲线与参比制剂均不一参比制剂均不一致。致。统一了溶出度测统一了溶出度测定方法。定方法。探索性研究探索性研究- -溶出

22、曲线研究溶出曲线研究参比制剂正大天晴海南海灵鲁南贝特探索性研究探索性研究- -溶出曲线研究溶出曲线研究法罗培南钠在酸性介质中不稳定法罗培南钠在酸性介质中不稳定，受试制剂在受试制剂在pH1.0pH1.0酸性溶出介质中酸性溶出介质中溶出变慢，溶出总量降低溶出变慢，溶出总量降低模拟人工胃液模拟人工胃液pHpH为为1.41.4，溶出溶出曲线曲线与与pH1.0pH1.0酸溶液相差较大，与酸溶液相差较大，与pH4.5 pH4.5 与与pH6.8pH6.8溶出曲线基本相似。提示人工胃溶出曲线基本相似。提示人工胃液中，胃蛋白酶能有效的防止法罗培液中，胃蛋白酶能有效的防止法罗培南钠的酸降解南钠的酸降解在水、在水

23、、pH4.5pH4.5、pH6.8pH6.8及人工胃液及人工胃液中，正大天晴中，正大天晴、海南海灵海南海灵溶出溶出显显著快于参比制剂。而鲁南贝特著快于参比制剂。而鲁南贝特部部分分溶出曲线与参比制剂相似溶出曲线与参比制剂相似考察结果显示，水中，考察结果显示，水中，3 3个厂家的样个厂家的样品均能在品均能在3030分钟内全部溶出，溶出分钟内全部溶出，溶出度度方法方法拟拟统一统一为桨法，为桨法，5050转转/ /分钟分钟，3030分钟，分钟，限度为限度为85%85%。探索性研究探索性研究- -近红外快检研究近红外快检研究鲁南贝特制药有限公司生产的鲁南贝特制药有限公司生产的1919批共批共5757张近

24、红外光谱参考光谱张近红外光谱参考光谱，预处理方法选择预处理方法选择“一阶导数化一阶导数化+ +矢量归一化矢量归一化”，平滑点为，平滑点为1717，谱段选择，谱段选择9000900075007500cm-1、6900690056005600cm-1、5000500042504250cm-1，算法为，算法为standardstandard，CICI值为值为5 5，建立模型，建立模型用进口两批法罗培南钠片，及正大天晴、海南海灵生产的法罗培南钠片用进口两批法罗培南钠片，及正大天晴、海南海灵生产的法罗培南钠片的近红外光谱作为验证光谱，均能通过模型的验证的近红外光谱作为验证光谱，均能通过模型的验证综合评分

25、综合评分法定标准法定标准法定标准法定标准+ +探索性研究探索性研究检验项目检验项目权重系数权重系数检验项目检验项目权重系数权重系数重量差异重量差异0.60.6重量差异重量差异0.60.6溶溶 出出 度度0.80.8溶溶 出出 度度0.80.8有关物质有关物质1.01.0单个杂质单个杂质0.50.5含量测定含量测定1.01.0杂质总和杂质总和0.50.5含量测定含量测定1.01.0聚聚 合合 物物0.80.8生产企业生产企业按原标准评分按原标准评分按拟定标准评分按拟定标准评分江苏正大江苏正大天晴天晴266.8266.8362.9362.9鲁南贝特鲁南贝特252.0252.0324.4324.4海南海灵海南海灵251.9251.9245.0245.0四四 主要问题主要问题质质 量量 标标 准准 水分项目设置缺项项目设置缺项： 单个杂质/异构体 高聚物 有关物质：洗脱方式；检测波长检验方法不完善检验方法不完善： 溶出度：溶出时间 含量限度限度值偏低限度值偏低： 溶出度限度主要问