片剂车间洁净区臭氧消毒验证方案

1、济世药业GMP文件洁净区臭氧消毒验证方案文 件 编 号片剂车间洁净区臭氧消毒验证方案（玉泉厂区）执 行 日 期XXXXXXXX起 草 人审 核 人批 准 人起 草 日 期审核日期批准日期版本号00原文件有效期分 发 部 门综合片剂车间、设备部、质量部 1. 概述1.1 综合片剂车间洁净区消毒采用的是臭氧消毒。臭氧是一种广谱高效灭菌剂，具有强烈杀菌消毒作用。在常温、常压下分子结构不稳定，很快自行分解成氧（O2）和单个氧原子（O），后者具有很强的活性，对细菌有极强的氧化作用，可氧化分解细菌内部氧化葡萄糖所必须的酶，从而破坏其细胞膜，将它杀死。多余的氧原子则会自行重新结合成为氧分子（O2），不存在任

2、何有毒残留物，为无污染消毒剂。臭氧发生器为综合片剂车间公共设施，按车间工艺布置图安装于综合制剂车间二楼空调机房内，为综合片剂车间洁净区进行消毒。臭氧消毒是利用HVAC系统的循环风作为臭氧的载体，即将臭氧发生器生产的臭氧由HVAC系统中的净化风机产生的压力风源，扩散至整个洁净区域，并使空气中的臭氧浓度均匀，即可达到灭菌的目的。消毒时，打开臭氧发生器，臭氧灭菌浓度在开机1小时后，达到10ppm以上。1.2 设备基本情况设备名称：臭氧发生器设备型号：TBC2326CHW、TBC2126CHW生产厂家：XXXX安装地点：XXXX2. 目的与范围2.1 目的：为确认臭氧发生器能够正常运行，设备各项性能指

3、标符合设计要求，通过微生物挑战性试验，确定在预定的消毒程序时间内臭氧对洁净室（区）的消毒效果及消毒周期。2.2 范围：对臭氧发生器进行预确认、安装确认、运行确认及性能确认。3. 验证人员及分工人 员职 务验证分工主要工作职责XXX质量保证部部长组长负责验证的总体策划与协调，组织整体验证实施。XXX生产部部长副组长参与验证实施。XXX设备部部长副组长具体负责验证实施。XXX设备管理员成员参与设备的安装、运行、性能确认工作。XXX车间主任成员参与验证工作，负责组织操作人员及验证用工器具。XXXQC成员负责试验的各项指标的检测。XXXQC成员负责试验的各项指标的检测。XXXQA成员起草验证方案，参与

4、验证实施，汇总验证报告。4. 相关文件及培训4.1药品生产质量管理规范(2010年版)4.2中华人民共和国药典(2010年版)4.3产品使用与维修说明书4.4洁净室（区）臭氧消毒管理规程4.5 验证的培训：对参与设备验证人员进行培训，并有培训记录。（见附件1）5. 验证内容5.1 预确认5.1.1 臭氧发生器的选择a、臭氧消毒的浓度（C）：参照消毒技术规范的标准：D级洁净区密闭空气臭氧灭菌浓度为5 ppm，60 min可达到空气灭菌；对物体表面沉降菌落需要20-30mg/m3浓度相当于（10-15ppm），60 min可达到空气灭菌。因此，我们D级洁净厂房臭氧灭菌浓度C定为10ppm(空气中：

5、1ppm=1.96 mg/m3)，消毒时间为60min。b、臭氧衰退系数为0.4208；设计、运用臭氧消毒60min达到相对浓度后，继续维持一段时间（11.5小时），即可达到机器、设备和建筑物表面沉降菌的杀灭目的。c、消毒空间体积（V）： V=V1V2V3V1洁净区空间体积 V2HVAC系统空间体积（可略不计） V3保持洁净区正压所补充的新风体积注：V3为循环时空气损失体积，在实际计算过程中，V3HVAC系统循环总风量（m3/h）×25%×10%（保持洁净区正压需补充的新风量）×42.08%（计算臭氧半衰期的预算值）循环系统总风量的1.05%。按上述要求，空气中的

6、臭氧浓度（C）应达到10 ppm，折算为19.6mg/m3；臭氧发生器工作1h后，臭氧衰退系数（S）为0.4208；则选择臭氧发生器的臭氧发生量W（g/h）： 现有2台空调机组J2-3、J2-4，型号TBC2326CHW、TBC2126CHW，送风量45550 m3/h，控制综合片剂车间洁净区面积共2180m2，厂房高2.8m，洁净标准（D级）；购买一台内置式臭氧发生器，放在空调机组中效过滤器后送风段，使用时，对空调机组控制的洁净区进行消毒。按洁净室体积及空调系统风管体积等计算所需臭氧量：洁净室体积为V1；HVAC系统风管体积为V2（忽略不计），V3为保持洁净室正压所补充的新风的臭氧量。消毒空

7、间体积为：V=V1+V2+V3J2-3、J2-4：洁净室体积V1=2180m2×2.8m=6104m3；HVAC系统风管体积为V2（忽略不计）；保持洁净室正压所补充的新风的臭氧量V3=45550 m3/h×1.05%=478m³；故： V=V1 +V3=6104m³+478m³=6582m³空气中的臭氧浓度（C）应达到10 ppm，折算为19.6 mg/m³。臭氧发生器工作1h后，臭氧自然衰退系数（S）为0.4208；则选择臭氧发生器的臭氧发生量W（g/h）：W=19.6 mg/m³×6582 m

8、9;÷0.4208=306576 mg/h=307 g/h以上计算结果表明，空调机组控制的净化面积所需的臭氧最大量是307 g/h，因此，南京天加空调设备有限公司TBC2326CHW、TBC2126CHW型号臭氧发生器，其臭氧发生量总和为540g/h，能够满足灭菌要求。5.1.2主要技术参数：设备型号：TBC2326CHW；电源：220V/50Hz；臭氧发生量：270 g/h；设备型号：TBC2126CHW；电源：220V/50Hz；臭氧发生量：270 g/h。5.2 安装确认5.2.1目的：评价臭氧发生器的安装是否符合设计规范及工艺要求。5.2.2方法：检查资料文件、电气部分、辅助

9、设施配套情况、机器放置区域等。5.2.3标准： a、检查安装确认所需文件资料文件编号文件名称存放地点-玉泉综合制剂车间空气净化系统验证方案质量保证部-空气净化系统操作规程质量保证部-空气净化系统维养规程质量保证部-高效臭氧消毒机使用、维养、清洁规程质量保证部-高效臭氧消毒机设备档案档案室附件2 文件资料确认记录b、电气部分：电源控制系统和臭氧发生器一体式装置；电源220V/50Hz，连接方式正确，触点牢固，有良好接地。c、臭氧发生器安装位置：按设备平面布局图将其放置在空调机房内空调机组中效过滤器后送风段，打开臭氧发生器，然后被送到各洁净室。d、臭氧发生器主柜基本水平，柜体高度方向与地面垂直水平

10、，各连接部件应坚固、牢靠；连接线应穿PVC阻燃管加以保护，且布线应整齐、美观。（见附件3 安装确认记录）5.3 运行确认：目的：根据拟定的标准操作规程对设备整体进行空载试验来确认该设备能在要求范围内准确运行并达到规定技术指标。运行确认包括以下内容：5.3.1 标准操作规程的适用性5.3.2 设备安全性能及运行参数确认5.3.3 设备控制程序确认5.3.4 设备运行的稳定性5.3.5 运行确认表 序号确认内容确认要求确认方法1电气、仪表控制各功能键键、开关应控制灵活、准确、有效检查2设备整体情况检查电源接头是否正确，检查臭氧管是否发光；检查臭氧发生器密封是否完好。检查3设备运转实验按臭氧发生器操

11、作维养规程进行操作，设备运转正常。检查见附件4 设备运行确认表5.4 性能确认5.4.1 目的：确认预定的臭氧消毒程序在洁净区空间消毒后，微生物杀灭率90%。5.4.2 金黄色葡萄球菌挑战性试验a、生物指示剂的制备：取金黄色葡萄球菌制备菌液；培养48小时，稀释成1200个/ml。临用前在营养琼脂培养基平皿中加入1ml上述菌液，并使之在培养基表面均匀分布。b、选取关键房间（二更、粉碎过筛间、制粒间（沸腾干燥）1、一步制粒间、糖包衣间、铝塑包装间3、包衣间2、胶囊填充室1、压片室1、颗粒包装间）进行测试。每个房间放置2个培养皿。c、臭氧发生器开启的同时打开注有菌液的培养皿上盖，至臭氧消毒程序结束。

12、d、把培养皿放入37 恒温箱中培养48 h，进行菌落计算。同时以未经臭氧处理的培养皿做空白对照。e、计算杀灭率：f、微生物挑战试验和臭氧浓度测试同步进行；g、上述试验应连续进行三次，确认灭菌过程的重现性。见附件5 性能确认-微生物挑战试验记录5.4.3 消毒周期的确认5.4.3.1 方法：每周（7天）对D级洁净区进行一次臭氧消毒，分别在第一天、第四天和第七天选取关键房间（二更、粉碎过筛间、制粒间（沸腾干燥）1、制粒间（沸腾干燥）2、一步制粒间、洁具室、中转站1、糖包衣间、二维总混间1、二维总混间2、中转站2、铝塑包装间1、铝塑包装间3、制浆间、包衣间2、胶囊填充室1、胶囊填充室2、囊壳存放室、

13、化验室、压片室1、压片室3、塑瓶包装间1、塑瓶包装间2、颗粒包装间）进行微生物检测，连续进行三周检测全部合格，可确定消毒周期7天是有效期。5.4.3.2 合格标准：菌落数100个/皿。见附件6 性能确认-消毒周期确认记录5.5 异常情况及偏差处理5.5.1 异常情况处理程序5.5.1.1 臭氧发生器日常监测过程中，应严格按照设备标准操作程序、维护保养程序、取样监测程序、检验标准操作程序和质量标准进行操作和判定。出现个别指标不符合标准的结果时，应按下列程序进行处理：a) 在不合格点重新取样检测一次不合格项目。重新检测的项目必须合格。b) 其它运行验证项目不符合要求时，应重新调试或请供应商现场调试

14、。c) 若属系统运行方面的原因，必要时报验证领导小组，调整系统运行参数或对系统进行处理。5.5.2 偏差或变更说明验证过程中的偏差和异常必须详细记录和说明，并经过调查分析和处理。6. 验证结果评定及结论6.1 验证过程中相关活动必须详细真实记录，样品取样和检验需编号管理，要求及时正确标识清晰。取样注意按计划进行，避免样品的漏取和错标。6.2 验证过程中形成的相关记录由验证小组指定人员负责收集整理，可以原件或复印件形式归入验证记录。6.3 验证数据需由验证小组整理汇总、统计分析，分析结果记录需纳入验证记录。6.4 验证总结论：验证实施完成后应得出符合、部分符合或不符合验证标准的结论，判定验证对象

15、是否可以投入正常使用。见附件7 验证结果和评价7.验证时间安排验证小组于XXX年XX月XX日XXXX年XX月XX日实施验证工作8.拟定验证周期根据验证结果确定系统再验证周期，并在验证报告中规定。见附件8 设备验证周期及变更控制9、验证报告与会签、入档由验证小组写出综合片剂车间臭氧发生器的验证报告，验证所有成员签名后，报送验证领导小组负责人审批。验证结束后，设备原始记录、设备验证资料及验证记录等全部及时入档。设备验证由验证领导小组负责批准后，由验证领导小组组长发放验证合格证书。见附件9综合片剂车间臭氧发生器验证报告10 附件附件1 验证培训记录附件2. 文件资料确认；附件3. 安装确认记录；附件

16、4 运行确认-设备运行确认表附件5. 性能确认-微生物挑战试验记录；附件6. 性能确认-消毒周期确认记录附件7 验证结果和评价附件8 设备验证周期及变更控制附件9 综合片剂车间臭氧发生器验证报告附件10 验证合格证书附件1验 证 培 训 记 录验证对象：综合片剂车间洁净区臭氧消毒验证培训内容培训人员签到表考核结果综合片剂车间洁净区臭氧消毒验证的各项技术指标、运行确认、性能确认等验证工作的技术要求培训时间培训人附件2. 文件资料确认记录文件编号文件名称存放地点结果-玉泉综合制剂车间空气净化系统验证方案质量保证部是 否-空气净化系统操作规程质量保证部是 否-空气净化系统维养规程质量保证部是 否-高

17、效臭氧消毒机使用、维养、清洁规程质量保证部是 否-高效臭氧消毒机设备档案档案室是 否结论：检查人日 期年 月 日复核人日 期年 月 日确 认设备部 年 月 日生产部 年 月 日质量保证部 年 月 日附件3.安装确认记录项目安装要求检查结果电气电源220V 50Hz合格 不合格连接方式连接方式正确，触点牢固。合格 不合格接地保护良好合格 不合格臭氧发生器生产厂家南京天加空调设备有限公司合格 不合格型号TBC2326CHW、TBC2126CHW型臭氧发生器合格 不合格臭氧产量540 g/h合格 不合格微电脑控制系统设定运行时间操作简便，时间设定可靠合格 不合格设备安装安装位置臭氧发生器放在空调净化

18、系统机组出风段合格 不合格主机安装主机应水平、垂直、牢固。合格 不合格结论：检查人日 期年 月 日复核人日 期年 月 日确认设备部 年 月 日生产部 年 月 日质量保证部 年 月 日附件4设备运行确认表序号确认内容确认要求确认方法1电气、仪表控制各功能键键、开关应控制灵活、准确、有效合格 不合格2设备整体情况检查电源接头是否正确，检查臭氧管是否发光；检查臭氧发生器密封是否完好。合格 不合格3设备运转实验按臭氧发生器操作维养规程进行操作，设备运转正常。合格 不合格结论：检验人日 期年 月 日复核人日 期年 月 日确认设备部 年 月 日 生产部 年 月 日质量保证部 年 月 日附件5-1.性能确认

19、-微生物挑战试验记录（一）测试房间平皿编号空白对照消毒后菌落数细菌杀灭率（%）二更01-1120001-2粉碎过筛间02-102-2制粒间（沸腾干燥）103-103-2一步制粒间04-104-2糖包衣间05-105-2铝塑包装间306-106-2包衣间207-107-2胶囊填充室108-108-2压片室109-109-2颗粒包装间10-110-2偏差说明及结论：检验人日期年 月 日复核人日期年 月 日确认设备部 年 月 日生产部 年 月 日质量保证部 年 月 日附件5-2.性能确认-微生物挑战试验记录（二）测试房间平皿编号空白对照消毒后菌落数细菌杀灭率（%）二更01-1120001-2粉碎过筛

20、间02-102-2制粒间（沸腾干燥）103-103-2一步制粒间04-104-2糖包衣间05-105-2铝塑包装间306-106-2包衣间207-107-2胶囊填充室108-108-2压片室109-109-2颗粒包装间10-110-2偏差说明及结论：检验人日期年 月 日复核人日期年 月 日确认设备部 年 月 日生产部 年 月 日质量保证部 年 月 日附件5-3.性能确认-微生物挑战试验记录（三）测试房间平皿编号空白对照消毒后菌落数细菌杀灭率（%）二更01-1120001-2粉碎过筛间02-102-2制粒间（沸腾干燥）103-103-2一步制粒间04-104-2糖包衣间05-105-2铝塑包装间

21、306-106-2包衣间207-107-2胶囊填充室108-108-2压片室109-109-2颗粒包装间10-110-2偏差说明及结论：检验人日期年 月 日复核人日期年 月 日确认设备部 年 月 日生产部 年 月 日质量保证部 年 月 日附件6-1.性能确认-消毒周期确认记录（一）第一个消毒周期开始日期年 月 日结束日期年 月 日第一次取样时间年 月 日洁净室名称取样点数菌落数（个/皿）结果12平均值浓缩丸制剂车间二更2合格 不合格粉碎过筛间2合格 不合格制粒间（沸腾干燥）12合格 不合格制粒间（沸腾干燥）22合格 不合格一步制粒间2合格 不合格洁具室2合格 不合格中转站12合格 不合格糖包衣

22、间2合格 不合格二维总混间12合格 不合格二维总混间22合格 不合格中转站22合格 不合格铝塑包装间12合格 不合格铝塑包装间32合格 不合格制浆间2合格 不合格包衣间22合格 不合格胶囊填充室12合格 不合格胶囊填充室22合格 不合格囊壳存放室2合格 不合格化验室2合格 不合格压片室12合格 不合格压片室32合格 不合格塑瓶包装间12合格 不合格塑瓶包装间22合格 不合格颗粒包装间2合格 不合格第二次取样时间年 月 日洁净室名称取样点数菌落数（个/皿）结果12平均值浓缩丸制剂车间二更2合格 不合格粉碎过筛间2合格 不合格制粒间（沸腾干燥）12合格 不合格制粒间（沸腾干燥）22合格 不合格一步

23、制粒间2合格 不合格洁具室2合格 不合格中转站12合格 不合格糖包衣间2合格 不合格二维总混间12合格 不合格二维总混间22合格 不合格中转站22合格 不合格铝塑包装间12合格 不合格铝塑包装间32合格 不合格制浆间2合格 不合格包衣间22合格 不合格胶囊填充室12合格 不合格胶囊填充室22合格 不合格囊壳存放室2合格 不合格化验室2合格 不合格压片室12合格 不合格压片室32合格 不合格塑瓶包装间12合格 不合格塑瓶包装间22合格 不合格颗粒包装间2合格 不合格第三次取样时间年 月 日洁净室名称取样点数菌落数（个/皿）结果12平均值浓缩丸制剂车间二更2合格 不合格粉碎过筛间2合格 不合格制粒

24、间（沸腾干燥）12合格 不合格制粒间（沸腾干燥）22合格 不合格一步制粒间2合格 不合格洁具室2合格 不合格中转站12合格 不合格糖包衣间2合格 不合格二维总混间12合格 不合格二维总混间22合格 不合格中转站22合格 不合格铝塑包装间12合格 不合格铝塑包装间32合格 不合格制浆间2合格 不合格包衣间22合格 不合格胶囊填充室12合格 不合格胶囊填充室22合格 不合格囊壳存放室2合格 不合格化验室2合格 不合格压片室12合格 不合格压片室32合格 不合格塑瓶包装间12合格 不合格塑瓶包装间22合格 不合格颗粒包装间2合格 不合格偏差说明及结论：检验人日 期年 月 日复核人日 期年 月 日确认

25、设备部 年 月 日生产部 年 月 日质量保证部 年 月 日附件6-2.性能确认-消毒周期确认记录（二）第一个消毒周期开始日期年 月 日结束日期年 月 日第一次取样时间年 月 日洁净室名称取样点数菌落数（个/皿）结果12平均值浓缩丸制剂车间二更2合格 不合格粉碎过筛间2合格 不合格制粒间（沸腾干燥）12合格 不合格制粒间（沸腾干燥）22合格 不合格一步制粒间2合格 不合格洁具室2合格 不合格中转站12合格 不合格糖包衣间2合格 不合格二维总混间12合格 不合格二维总混间22合格 不合格中转站22合格 不合格铝塑包装间12合格 不合格铝塑包装间32合格 不合格制浆间2合格 不合格包衣间22合格 不

26、合格胶囊填充室12合格 不合格胶囊填充室22合格 不合格囊壳存放室2合格 不合格化验室2合格 不合格压片室12合格 不合格压片室32合格 不合格塑瓶包装间12合格 不合格塑瓶包装间22合格 不合格颗粒包装间2合格 不合格第二次取样时间年 月 日洁净室名称取样点数菌落数（个/皿）结果12平均值浓缩丸制剂车间二更2合格 不合格粉碎过筛间2合格 不合格制粒间（沸腾干燥）12合格 不合格制粒间（沸腾干燥）22合格 不合格一步制粒间2合格 不合格洁具室2合格 不合格中转站12合格 不合格糖包衣间2合格 不合格二维总混间12合格 不合格二维总混间22合格 不合格中转站22合格 不合格铝塑包装间12合格 不

27、合格铝塑包装间32合格 不合格制浆间2合格 不合格包衣间22合格 不合格胶囊填充室12合格 不合格胶囊填充室22合格 不合格囊壳存放室2合格 不合格化验室2合格 不合格压片室12合格 不合格压片室32合格 不合格塑瓶包装间12合格 不合格塑瓶包装间22合格 不合格颗粒包装间2合格 不合格第三次取样时间年 月 日洁净室名称取样点数菌落数（个/皿）结果12平均值浓缩丸制剂车间二更2合格 不合格粉碎过筛间2合格 不合格制粒间（沸腾干燥）12合格 不合格制粒间（沸腾干燥）22合格 不合格一步制粒间2合格 不合格洁具室2合格 不合格中转站12合格 不合格糖包衣间2合格 不合格二维总混间12合格 不合格二

28、维总混间22合格 不合格中转站22合格 不合格铝塑包装间12合格 不合格铝塑包装间32合格 不合格制浆间2合格 不合格包衣间22合格 不合格胶囊填充室12合格 不合格胶囊填充室22合格 不合格囊壳存放室2合格 不合格化验室2合格 不合格压片室12合格 不合格压片室32合格 不合格塑瓶包装间12合格 不合格塑瓶包装间22合格 不合格颗粒包装间2合格 不合格偏差说明及结论：检验人日 期年 月 日复核人日 期年 月 日确认设备部 年 月 日生产部 年 月 日质量保证部 年 月 日附件6-3.性能确认-消毒周期确认记录（三）第一个消毒周期开始日期年 月 日结束日期年 月 日第一次取样时间年 月 日洁净

29、室名称取样点数菌落数（个/皿）结果12平均值浓缩丸制剂车间二更2合格 不合格粉碎过筛间2合格 不合格制粒间（沸腾干燥）12合格 不合格制粒间（沸腾干燥）22合格 不合格一步制粒间2合格 不合格洁具室2合格 不合格中转站12合格 不合格糖包衣间2合格 不合格二维总混间12合格 不合格二维总混间22合格 不合格中转站22合格 不合格铝塑包装间12合格 不合格铝塑包装间32合格 不合格制浆间2合格 不合格包衣间22合格 不合格胶囊填充室12合格 不合格胶囊填充室22合格 不合格囊壳存放室2合格 不合格化验室2合格 不合格压片室12合格 不合格压片室32合格 不合格塑瓶包装间12合格 不合格塑瓶包装间

30、22合格 不合格颗粒包装间2合格 不合格第二次取样时间年 月 日洁净室名称取样点数菌落数（个/皿）结果12平均值浓缩丸制剂车间二更2合格 不合格粉碎过筛间2合格 不合格制粒间（沸腾干燥）12合格 不合格制粒间（沸腾干燥）22合格 不合格一步制粒间2合格 不合格洁具室2合格 不合格中转站12合格 不合格糖包衣间2合格 不合格二维总混间12合格 不合格二维总混间22合格 不合格中转站22合格 不合格铝塑包装间12合格 不合格铝塑包装间32合格 不合格制浆间2合格 不合格包衣间22合格 不合格胶囊填充室12合格 不合格胶囊填充室22合格 不合格囊壳存放室2合格 不合格化验室2合格 不合格压片室12合格 不合格压片室32合格 不合格塑瓶包装间12合格 不合格塑瓶包装间22合格 不合格颗粒包装间2合格 不合格第三次取样时间年 月 日洁净室名称取样点数菌落数（个/皿）结果12平均值浓缩丸制剂车间二更2合格 不合格粉碎过筛间2合