冠心病二级预防的抗血小板治疗

1、冠心病二级预防的抗血小板治疗综述李丹综述，苏立审校（重庆医科大学附属第二医院心血管内科，重庆400010）Antiplatelet therapy for secondary prevention of coronary artery diseaseLI Dan, SU Li(Department of Cardiology，The second affiliated hospital of chongqing medical university，Chongqing 400010，China)摘要：抗血小板治疗作为冠心病二级预防的基石，与生活方式干预、控制冠心病危险因素起着同等重要的作用。抗

2、血小板药物对冠心病二级预防拥有大量的临床循证医学证据，其主要包括：1、环氧化酶-1抑制剂：阿司匹林 2、ADP依赖的P2Y12拮抗剂：氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛。本文拟对目前临床上常用的抗血小板药物在冠心病二级预防中的应用作一综述。关键词：抗血小板；冠心病；二级预防Abstract:Antiplatelet therapy represents an important pillar for secondary prevention of coronary artery disease(CAD) along with lifestyle modification and control of

3、 cardiovascular risk factors. Oral antiplatelet agents for secondary prevention include the cyclo-oxygenase-1 inhibitor aspirin, and the ADP dependent P2Y12 inhibitors clopidogrel, prasugrel and ticagrelor. In this article we summarise the currently available evidence on choice of antiplatelet agent

4、s in various clinical settings.Key words:antiplatelet；coronary artery disease；secondary prevention在我国冠状动脉硬化性心脏病（简称“冠心病”）发病率和死亡率逐年增加。阿司匹林是冠心病二级预防治疗的基石，与氯吡格雷联合使稳定性冠脉疾病患者经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后的抗血小板治疗更加完善。与氯吡格雷相比较，普拉格雷和替格瑞洛可减少急性冠脉综合征（ACS）的缺血事件，但增加了出血风险。与氯吡格雷相比，普拉格雷能显著降低ST段抬高性心肌梗塞（STEMI）患者支架内血栓形成的风险，这一获益在合并糖尿

5、病的患者中表现更明显；而替格瑞洛不增加冠脉旁路移植（CABG）相关出血风险，还可降低患者的死亡率。ACS患者不论使用何种类型支架，应尽量使用双联抗血小板治疗至少一年；稳定冠脉疾病患者选择药物支架治疗时，现有数据表明使用抗血小板治疗超过6个月并无明显获益。1. 抗血小板药物作用机制血小板的激活和聚集是对斑块破裂病理生理应答的一部分。未控制的级联瀑布反应最终可导致冠状动脉部分或完全的闭塞，进而引起心肌缺血或坏死。1目前用于冠心病二级预防的抗血小板药物作用于不同受体并影响血小板聚集的不同途径，从而为联合治疗提供合理的证据。冠状动脉疾病二级预防的主要抗血小板药物的作用机制、适应症、禁忌症见表1。表1.

6、不同抗血小板药物的特点。药物名称 机制 血小板抑制起效 适应症禁忌症阿司匹林 COX-1抑制剂30-40min 1.稳定性冠脉疾病；2.ACS。1.活动性出血；2.对阿司匹林过敏；3.严重肝脏损害。氢氯吡格雷 ADP受体P2Y12拮抗剂30min后血小板 1.稳定性冠脉疾病；抑制率5.8% 2.ACS。1.活动性出血；2.严重肝脏损害。普拉格雷 ADP受体P2Y12拮抗剂替格瑞洛 ADP受体P2Y12拮抗剂30min后血小板 ACS中PCI治疗者抑制率31%30min后血小板 ACS抑制率41%1.活动性出血；2.既往脑卒中、TIA；3.严重肝脏损害（Child-Pugh分级C级）。1.活动性

7、出血；2.既往颅内出血；3.中、重度肝脏损害；4.同强CYP3A4拮抗剂合用。2. 不同临床情况下的二级预防阿司匹林和氯吡格雷的临床研究涉及整个冠脉疾病范畴。新型ADP P2Y12受体拮抗剂普拉格雷和替格瑞洛用于治疗稳定性冠脉疾病的证据尚不足。2.1 稳定冠状动脉疾病2.1.1 阿司匹林阿司匹林是稳定性冠脉疾病和ACS二级预防的基石。在一项随机对照试验（RCT）中，阿司匹林与安慰剂相比可减少经皮腔内冠脉成形术后早期心肌梗塞的发生率（1.6%vs6.9%，P=0.0113）。2 M-HEART研究随访6个月的结果同样表明，长期服用阿司匹林较安慰剂相比可有效预防心肌梗塞的发生。3一项Antithr

8、ombotic Trialists Collaboration荟萃分析显示，服用阿司匹林75-150mg/天可使稳定冠脉疾病和PCI术后严重心血管事件的发生分别减少53%和33%。在一项对既往心肌梗塞患者27个月的随访结果表明，阿司匹林可减少每年非致死性心肌梗塞（1.8%）、心血管死亡事件（1.4%）和非致死性卒中（0.5%），但同时伴随着约0.1%的非颅内出血事件。阿司匹林用于冠脉疾病的二级预防已经被证实可明显减少患者每年死亡率（34%）和非致死性心梗发生率（66%）。42.1.2氯吡格雷在冠状动脉疾病（CAD）中，长期服用氯吡格雷75mg/天较325mg/天能够显著降低心血管事件、心肌梗塞

9、、缺血性脑卒中的风险（5.3%/年vs5.8%/年，P=0.04）。5CHARISMA试验表明联合方案（阿司匹林加氯吡格雷）较单用阿司匹林方案可显著降低心肌梗塞、卒中、心血管事件等累积发生率（RR 0.88， P=0.046）。6但双联抗血小板治疗（DAPT）使患者获益同时增加了GUSTO中度出血风险（P<0.0001），这使其在稳定性冠脉疾病患者选择保守治疗时受到限制。6对既往心肌梗死患者行亚组分析发现，阿司匹林和氯吡格雷的联合方案可降低心血管事件、心肌梗塞、卒中的发生风险（RR 0.83，P=0.01），且可降低缺血事件的住院率（RR 0.86，P=0.008）；但同时增加GUSTO

10、中度出血风险（RR 1.60， P=0.004），其中大出血风险未见明显增加（HR 1.12，P=0.050）。7PCI术后的患者，联合使用阿司匹林和噻氯匹定（ADP P2Y12受体拮抗剂）较联合服用阿司匹林和抗凝剂8-11或仅用阿司匹林8可显著减少心血管缺血事件，较口服抗凝剂可降低出血并发症。8-11CREDO试验显示DAPT（包括氯吡格雷300mg负荷剂量和疗程一年维持剂量），可显著减少死亡事件、心肌梗塞、脑卒中等复合终点（P=0.02），但该方案出血并发症更多（P=0.07）。12 2.2 急性冠脉综合征（ACS）2.2.1阿司匹林一些关于非ST段抬高性心肌梗塞（NSTE-ACS）的随机

11、试验结果显示阿司匹林治疗较安慰剂可减少50%的心源性死亡和心肌梗塞的风险。CURRENT-OASIS7试验显示，ACS患者服用大剂量（300-325mg 4次/天）或小剂量（75-100mg 4次/天）阿司匹林在心源性死亡、心肌梗塞、卒中复合终点方面无明显差异（HR 0.97，P=0.61），且保守治疗策略和经皮血运重建无明显差异（P=0.93）。13其他的研究发现小剂量阿司匹林治疗胃肠道出血风险更低（P=0.04），但是PCI术后服用大剂量阿司匹林主要终点（HR 0.98，P=0.76）和出血风险（HR 1.18，P=0.20）14却未见明显减少。2.2.2氯吡格雷在CURE试验中，未行血运

12、重建大部分ACS患者（64%），联合氯吡格雷和阿司匹林治疗3-12个月的患者较安慰剂组相比，发生心源性死亡、非致死性心肌梗塞和卒中的风险更低（RR 0.80，P<0.001）。15CURRENT-OASIS7试验30天随访结果显示，大剂量与标准剂量氯吡格雷在心源性死亡、心肌梗塞、卒中风险无显著差异（HR 0.94，P=0.30），但双倍剂量组较标准剂量大出血发生率更高（HR 1.24，P=0.01）。13双倍剂量氯吡格雷对采取保守治疗患者主要终点无明显影响，但可显著减少PCI患者主要终点（HR 0.86，P=0.039），同时减少支架内血栓（0.7%vs1.3%，HR 0.54，P=0.

13、0001）。13, 14 但缺血事件的减少，可导致出血并发症增多（HR 1.41，P=0.009）。142.2.3普拉格雷TRITON-TIMI38试验16大多数患者在PCI术后1小时内服药，普拉格雷较氯吡格雷可使主要有效复合终点（心血管死亡、非致死性心梗、非致命性卒中）明显减少（HR 0.81，P<0.001）；在最初三天即可观察到这一差异，且服用普拉格雷患者发生心肌梗塞数量明显减少（HR 0.76，P<0.001）。除此之外，普拉格雷可显著减少支架内血栓（HR 0.48，P<0.001）和紧急的目标血管血运重建（HR 0.66，P<0.001）。分别用普拉格雷和氯吡

14、格雷治疗的患者在死亡率方面无显著差别（HR 0.95，P=0.64），但普拉格雷大出血风险增加（HR 1.32，P=0.03）。该研究亚组分析显示，普拉格雷较氯吡格雷在既往脑血管事件、年龄75岁、体重<60公斤的患者中临床获益无明显差别，研究猜测这类人群也许使用普拉格雷的维持剂量应更低。TRILOGY ACS试验显示，采取保守治疗的年龄75岁ACS患者服用小剂量的普拉格雷（5mg）与氯吡格雷相比，缺血事件和出血事件无明显差别。17此外，老年患者服用小剂量普拉格雷较标准剂量氯吡格雷，体重与出血风险无明显相关性。18TRILOGY ACS试验的7243例年龄<75岁患者中，普拉格雷较氯

15、吡格雷在心血管死亡、心肌梗塞、卒中等主要复合终点方面无显著差别（HR 0.91，P=0.21），但普拉格雷可减少再发事件（HR 0.85，P=0.04）。17 TRIRON-TIMI 38试验显示，普拉格雷较氯吡格雷具有相同TIMI大出血风险；17但是，未行血管造影术患者（n=4158）分别服用普拉格雷和氯吡格雷在心血管死亡、心肌梗塞、卒中风险方面无显著差别；而已行血管造影术患者（n=3085），普拉格雷较氯吡格雷可减少主要复合终点（HR 0.77，P=0.032）（相互影响P值=0.08）。192.2.4替格瑞洛PLATO试验中，既往服用氯吡格雷的患者可被纳入，且大部分患者在PCI之前已予以

16、DAPT。持续12个月研究显示，替格瑞洛较氯吡格雷可显著减低心血管死亡、心肌梗塞、卒中的发生率（HR 0.84，P<0.001），并且可降低心肌梗塞发生率（HR 0.84，P=0.005）、全因死亡率（HR 0.78，P<0.001）、心血管死亡率（HR 0.79，P=0.001）。替格瑞洛可显著减少NSTE-ACS患者的主要终点事件（HR 0.83）；但对于最终诊断为不稳定性心绞痛的患者，替格瑞洛较氯吡格雷无明显获益（HR 0.96）。20而替格瑞洛较氯吡格雷大出血总体发生率无明显差别（P=0.43），但替格瑞洛可增加冠脉旁路移植无关的大出血风险（HR 1.19，P=0.03）。

17、21在该试验人群中，替格瑞洛较氯吡格雷在非致死性ACS患者中更能获益，不仅可减少主要复合终点（HR 0.85，P=0.04），还可减少全因死亡率（HR 0.75，P=0.01）。22 到目前为止，没有关于普拉格雷和替格瑞洛直接对比的临床数据。来自网络荟萃分析显示，替格瑞洛较普拉格雷有相同的安全性和有效性，但普拉格雷可减少支架内血栓，同时增加出血风险。23, 24实验设计内容的不同影响药物对比，例如，PLATO试验患者不论是否予以负荷剂量氯吡格雷均在PCI之前被随机分组， 而TRITON-TIMI 38中的大多数患者在血管造影后被随机分组。目前，ESC指南推荐NSTE-ACS患者在没有禁忌症的情

18、况下，不论选择何种治疗策略，替格瑞洛用于中-高危NSTE-ACS患者（Ib）。普拉格雷与阿司匹林（Ia）推荐用于中-高危NSTE-ACS且明确罪犯血管将行PCI治疗的患者（Ib）。不能接受替格瑞洛和普拉格雷治疗的患者推荐使用氯吡格雷（Ia）。不同的是，2012年ACCF和AHA指南推荐，氯吡格雷和替格瑞洛在不稳定性心绞痛和NSTEMI的患者行PCI之前推荐级别相同，而PCI时氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷推荐级别相同。3. 双重抗血小板治疗疗程DAPT的疗程根据临床情况和支架类型决定。3.1 ACS根据ESC指南， ACS患者（NSTE-ACS和STEMI）不论采用何种治疗策略（保守或者侵入性）

19、，需DAPT治疗一年，而2012年ACCF/AHA指南推荐PCI患者至少使用一年。有研究显示长期DAPT治疗可改善临床预后，但DAPT较单药治疗可增加大出血风险（HR 1.80），而短时间的DAPT对出血风险无影响（HR 1.07）。25一个大型的当代关于56440例患者的注册研究数据表明，较长时间 DAPT可显著减少患者死亡、再梗、脑卒中的发生率（P=0.0012），但出血发生率随着DAPT时间延长显著增加（P=0.0026）。26, 27综上所述，在减少缺血事件的同时可增加出血并发症，DAPT治疗的最佳疗程应根据患者具体情况评估是否明显获益制订。3.2 稳定型冠状动脉疾病 稳定型冠脉疾病患

20、者DAPT疗程根据支架类型而定。植入金属裸支架（BMS）之后推荐至少使用一个月的双联抗血小板治疗，而植入药物洗脱支架后的疗程仍有争议。一篇关于4个RCT的荟萃分析显示，延长DAPT疗程（HR 2.64， P=0.006）可增加MITI大出血风险，但不减少缺血事件发生。28 新一代的药物支架更薄，生物相容性更好，药物剂量更低，可尽快促进动脉增生及愈合，从而缩短抗血小板药物使用疗程。根据欧洲心血管指南关于梗死血管再通建议使用金属裸支架治疗的稳定冠脉疾病患者DAPT（阿司匹林和氯吡格雷）至少1月，植入药物支架患者使用6-12个月。2011年ACCF/AHA/SCAI指南关于PCI推荐使用药物架患者服

21、用氯吡格雷至少12个月，使用金属支架患者至少服用氯吡格雷1个月，最好可服用12个月。4 结语 抗血小板药物用于冠心病二级预防的疗效及安全性已得到全面公认,并成为临床用于降低冠心病发病与死亡的主要药物之一。但是，由于抗血小板作用受体及途径较多，而各种药物作用单一，联合抗血小板药物已成为主流。对高龄老年、女性、冠心病合并房颤、血小板数量或者功能低下等特殊人群，双联或者三联抗血小板的安全性仍值得关注。参考文献1.Patrono C, Andreotti F, Arnesen H, Badimon L, Baigent C, Collet JP, De Caterina R, Gulba D, Hub

22、er K, Husted S et al: Antiplatelet agents for the treatment and prevention of atherothrombosis. European heart journal 2011, 32(23):2922-2932.2.Schwartz L, Bourassa MG, Lesperance J, Aldridge HE, Kazim F, Salvatori VA, Henderson M, Bonan R, David PR: Aspirin and dipyridamole in the prevention of res

23、tenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty. The New England journal of medicine 1988, 318(26):1714-1719.3.Savage MP, Goldberg S, Bove AA, Deutsch E, Vetrovec G, Macdonald RG, Bass T, Margolis JR, Whitworth HB, Taussig A: Effect of thromboxane A2 blockade on clinical outcome and res

24、tenosis after successful coronary angioplasty. Multi-Hospital Eastern Atlantic Restenosis Trial (M-HEART II). Circulation 1995, 92(11):3194-3200.4.Baigent C, Blackwell L, Collins R, Emberson J, Godwin J, Peto R, Buring J, Hennekens C, Kearney P, Meade T et al: Aspirin in the primary and secondary pr

25、evention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009, 373(9678):1849-1860.5.A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996, 348

26、(9038):1329-1339.6.Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE, Cacoub P, Cohen EA, Creager MA, Easton JD et al: Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. The New England journal of medicine 2006, 354(16):1706-1717.7.Bhatt DL, Flather MD

27、, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE, Cacoub P, Cohen EA, Creager MA, Easton JD et al: Patients with prior myocardial infarction, stroke, or symptomatic peripheral arterial disease in the CHARISMA trial. Journal of the American College of Cardiology 2007, 49(19):1982-1988.8.Leon MB, Baim DS, Pop

28、ma JJ, Gordon PC, Cutlip DE, Ho KK, Giambartolomei A, Diver DJ, Lasorda DM, Williams DO et al: A clinical trial comparing three antithrombotic-drug regimens after coronary-artery stenting. Stent Anticoagulation Restenosis Study Investigators. The New England journal of medicine 1998, 339(23):1665-16

29、71.9.Schomig A, Neumann FJ, Kastrati A, Schuhlen H, Blasini R, Hadamitzky M, Walter H, Zitzmann-Roth EM, Richardt G, Alt E et al: A randomized comparison of antiplatelet and anticoagulant therapy after the placement of coronary-artery stents. The New England journal of medicine 1996, 334(17):1084-10

30、89.10.Bertrand ME, Legrand V, Boland J, Fleck E, Bonnier J, Emmanuelson H, Vrolix M, Missault L, Chierchia S, Casaccia M et al: Randomized multicenter comparison of conventional anticoagulation versus antiplatelet therapy in unplanned and elective coronary stenting. The full anticoagulation versus a

31、spirin and ticlopidine (fantastic) study. Circulation 1998, 98(16):1597-1603.11.Urban P, Macaya C, Rupprecht HJ, Kiemeneij F, Emanuelsson H, Fontanelli A, Pieper M, Wesseling T, Sagnard L: Randomized evaluation of anticoagulation versus antiplatelet therapy after coronary stent implantation in high-

32、risk patients: the multicenter aspirin and ticlopidine trial after intracoronary stenting (MATTIS). Circulation 1998, 98(20):2126-2132.12.Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT, 3rd, Fry ET, DeLago A, Wilmer C, Topol EJ: Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary in

33、tervention: a randomized controlled trial. JAMA : the journal of the American Medical Association 2002, 288(19):2411-2420.13.Mehta SR, Bassand JP, Chrolavicius S, Diaz R, Eikelboom JW, Fox KA, Granger CB, Jolly S, Joyner CD, Rupprecht HJ et al: Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute co

34、ronary syndromes. The New England journal of medicine 2010, 363(10):930-942.14.Mehta SR, Tanguay JF, Eikelboom JW, Jolly SS, Joyner CD, Granger CB, Faxon DP, Rupprecht HJ, Budaj A, Avezum A et al: Double-dose versus standard-dose clopidogrel and high-dose versus low-dose aspirin in individuals under

35、going percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes (CURRENT-OASIS 7): a randomised factorial trial. Lancet 2010, 376(9748):1233-1243.15.Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK: Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndr

36、omes without ST-segment elevation. The New England journal of medicine 2001, 345(7):494-502.16.Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, Neumann FJ, Ardissino D, De Servi S, Murphy SA et al: Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. The N

37、ew England journal of medicine 2007, 357(20):2001-2015.17.Roe MT, Armstrong PW, Fox KA, White HD, Prabhakaran D, Goodman SG, Cornel JH, Bhatt DL, Clemmensen P, Martinez F et al: Prasugrel versus clopidogrel for acute coronary syndromes without revascularization. The New England journal of medicine 2

38、012, 367(14):1297-1309.18.Roe MT, Goodman SG, Ohman EM, Stevens SR, Hochman JS, Gottlieb S, Martinez F, Dalby AJ, Boden WE, White HD et al: Elderly patients with acute coronary syndromes managed without revascularization: insights into the safety of long-term dual antiplatelet therapy with reduced-d

39、ose prasugrel versus standard-dose clopidogrel. Circulation 2013, 128(8):823-833.19.Wiviott SD, White HD, Ohman EM, Fox KA, Armstrong PW, Prabhakaran D, Hafley G, Lokhnygina Y, Boden WE, Hamm C et al: Prasugrel versus clopidogrel for patients with unstable angina or non-ST-segment elevation myocardi

40、al infarction with or without angiography: a secondary, prespecified analysis of the TRILOGY ACS trial. Lancet 2013, 382(9892):605-613.20.Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, Bax J, Boersma E, Bueno H, Caso P, Dudek D, Gielen S, Huber K et al: ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes

41、 in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). European heart journal 2011, 32(23):2999-3054.21.Wallentin

42、L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, Horrow J, Husted S, James S, Katus H et al: Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. The New England journal of medicine 2009, 361(11):1045-1057.22.James SK, Roe MT, Cannon CP, Cornel JH, Horrow J, Husted S, Kat

43、us H, Morais J, Steg PG, Storey RF et al: Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes intended for non-invasive management: substudy from prospective randomised PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. BMJ (Clinical research ed) 2011, 342:d3527.23.Biondi-Zoccai G, D'Ascenzo F, Abbate A, Agostoni P, Modena MG: Agreement between adjusted indirect comparison and simplified network meta-analyses on prasugr