从分子水平认识和治疗胶质瘤

1、从分子水平认识和治疗胶质瘤【摘要】胶质瘤是神经系统最常见的原发性肿瘤，临 床预后还不乐观。我们在临床工作中注意到即使是相同病理 类型和级别的胶质瘤，治疗效果存在很大差异。治疗上的差 异无疑是重要影响因素，但肿瘤内在的生物学特性，特别是 分子水平的差异是关键所在。近年来，神经胶质瘤的诊断和 治疗已深入到了分子水平。影像学诊断已不单纯解剖定位, 还可以提供分子和功能影像参考；胶质瘤的病理诊断也在组 织学分型/分级的基础上进行分子病理分类，并以此为个体 化治疗提供参考；治疗开始从传统的手术/放疗/化疗深化到 了分子靶向治疗。随着对胶质瘤分子病因/病理机制的深入 了解，胶质瘤的临床治疗效果将会进一步提

2、高。【关键词】胶质瘤分子病理分子影像分子靶向治疗understan dingandtreat mentforgliom awithmolecul araspecta bstract：glio maisthemostc ommonprimarytumorincentr s.itisnotunc profile,butt nsmightnotbe eatment,buttalnervoussys ommonthatpat heprognosisi onlythepatie heheterogenetem(cns)with ientwithsame squitediffer ntwhoreceive

3、ityofthetumopoorprognosi pathological ent. thereaso ddifferenttr ritselfisalsoimportant. c urrently,dia gnosisandtre a/tmentforgliomahavebeena dvaneedintom olecularera. molecularimaginghasbeenintroducedintoneurooncolo gy,sothatfunctionalimaginginformationnowisavaila blemolecularneuropathologyshouldb

4、ecomeessential fordiagnosisofgliomasothatindividualizedtherapyb ecomepossible. whiletreatmentforgliom ahavealsoprogressedfromconventionalsurgery,radia tionandchemotherapytotargetedmoleculartherapy. we canforeseethatwhenthedetailedmolecularetiologyha sbeenunderstood,finallycuredgliomash ouldnotbeimp

5、ossible.words：glioma；molecularneuropathology ；molecularim aging；target edmoleculart herapy1胶质瘤的分子病因胶质瘤的确切病因是什么目前还没有明确答案。一般认 为与环境、遗传和机体免疫功能失调等综合因素有关。近年 胶质瘤的分子生物学研究表明，胶质瘤是一种基因病4, 体内外各种因素使抑癌基因失活/原癌基因活化是胶质瘤发 生、发展的关键。研究发现，血管内皮生长因子受体，血小 板源 生长因 子受体(p lateletderiv edgrowthfact orreceptor, p dgfr)和p53,它们作为转录

6、因子，对细胞周 期、dna修复、遗传稳定性和细胞凋亡起重要调节作用。磷 酸酯酶及张力蛋白同源 物(phopsphata seandtensinh omologydelet edonchromoso meten, pten/m utatedinmult ipleadvanced cancers, mmac ),恶性脑肿瘤删除基因 1 , 结直肠癌删除基因，细胞周期依赖激酶2,视网膜母细胞瘤 基因等与多形胶质母细胞瘤的发生密切相关5 。此外，有 研究发现纤维母细胞生长因子2及其受体，胰岛素样生长因 子1及其受体，cerbb2,增殖细胞核抗原，肝细胞生长因子 等与胶质瘤侵袭和恶性变相关6。众多癌相关

7、基因的相互 作用，使细胞生长调节异常、细胞之间缺乏接触抑制和细胞 的遗传特性不稳定，最终影响细胞周期控制、凋亡、血管生 成、细胞黏附、跨膜信号转导和dn a修复，导致了肿瘤的发 生和发展。然而，胶质瘤发生、发展的细节还远不清楚。以 往对胶质瘤的研究主要集中在对单基因变化的考察，这些基 因可能参与了胶质细胞的恶性转化。显然，胶质瘤的发生不 仅是单基因改变的结果，而是由于众多原癌基因和抑癌基因 复杂相互作用的结果。因此，全面、系统认识这些原癌基因 和抑癌基因，大规模地比较它们的表达模式和下游基因产物 的差异，才有希望提供治疗胶质瘤有效的新靶向和新策略。 最近，胶质瘤干细胞概念的提出，以及与神经干细

8、胞和正常 胶质细胞三者间能否转化的探索为胶质瘤分子病因的研究 提供了新思路7。2胶质瘤的分子病理近来发现，按常规组织病理学分类属于同一类型和级别 的胶质瘤，其分子遗传学背景可以是不同的，正是这种差异 使组织学类型相同的胶质瘤在同样的治疗干预下其临床预 后明显不同。因此，深入研究胶质瘤的分子遗传学变异，制 定胶质瘤分子病理分类标准，将对合理的个体化治疗及评估 患者预后均具有重要的理论意义和实用价值8。在少突胶质细胞瘤，1p及19q丢失的发生率较高，有 lp和19q丢失的少突胶质细胞瘤对放射治疗和pcv方案化疗 敏感，已得到众多研究的证实，此类患者的临床预后相对较 好9。而增殖标记物kisl的标记

9、指数10%, p27li5%,细 胞间黏附抑制因子,ve gf和vegfr阳性是恶性的表现。胶质 瘤的pcn a阳性，p53突变和端粒酶活性升高也多提示肿瘤 有恶性变的倾向10。部分低级别星形细胞瘤具有恶性胶质 瘤的遗传学异常改变，如9p21和10q23 25的杂合性丢失 11 lo现已公认，胶质母细胞瘤可分为原发性和继发性两类。 原发胶质母细胞瘤多有egfr过表达、肿瘤抑制基因 pten(mmac 1)突变、pl6(也称周期依赖性激酶2a与患者预后 密切相关。对胶质瘤分子病理差异的研究，人们采用了许多新技术, 从基因芯片、组织芯片、蛋白芯片到sage、比较基因组杂交 技术等，但作为临床较为实

10、用的有荧光原位杂交，基因测序13 o所以，胶质瘤的病理诊断已不能再停留在组织形态学水 平，而迫切需要有预示治疗反应和预后的分子分类。当这些 基因谱明确时，临床医生就能依此为病人做到量体裁衣的个 体化治疗。3胶质瘤的分子影像胶质瘤的临床诊断和鉴别诊断主要依靠影像学检查，影 像学诊断技术由既往单纯形态学水平，深入到了分子水平14 。分子影像学是利用医学影像技术，对人体内部生理或 病理过程在分子水平上进行无损伤的、实时的成像。mr灌注 成像(pwi)、磁共振弥散加权成像(dwi)与弥散张量成像 (dti)、磁共振波谱(mrs)、功能磁共振(fmri)等新技术在胶 质瘤诊断上的应用，对于胶质瘤的诊断与

11、鉴别诊断，特别是 对胶质瘤的术前分级，肿瘤复发与放疗后坏死的鉴别，对胶 质瘤治疗后效果的评估，以及明确肿瘤边界，指导制订手术 方案等都具有重要意义。脑肿瘤生长越活跃、恶性程度越高， 在pwi将显示区域脑血容量(rcbv)值就越大，不同级别胶质 瘤之间的rcbv存在显著差异：胶质母细胞瘤和间变性胶质 瘤实质部分的cbv、脑血流量(cerebralbloo dflow, cbf)明 显高于i、ii级星形细胞瘤，所以mr脑灌注成像对鉴别脑 肿瘤的良恶性具有很大参考价值。不同类型或级别的胶质瘤 有不同的生长方式及代谢水平，因此很多学者进行了 1hmrs 与肿瘤级别的相关性研究，总的趋势是胆碱(cho)

12、/肌酸(cr) 值越高，肿瘤恶性度越高。放疗后坏死改变与肿瘤复发一直是影像学诊断的难点, 因为两者在传统mr图像中都可有明显的强化改变。pwi研究 表明，当rcbv比值高于时，提示肿瘤复发可能大，而低于 时则代表放射性坏死。mrs研究，在肿瘤复发患者中ch o/naa 和cho/cr比值升高,lac峰出现，而具有放射性坏死的患者则 显示naa、cho和cr的大幅度降低及0p p m之间宽而厚 的波峰。dti可清楚显示胶质瘤与白质纤维的关系，确定皮质脊 髓束与肿瘤间的距离，指导肿瘤的最大范围切除并有效保护 锥体束，降低患者术后致残率。而pet特别是1 8ffdg和11c标记的甲硫氨酸示踪剂的 应

13、用被证明对胶质瘤分级、预测预后、评价治疗效果及鉴别 复发与坏死很有价值15。肿瘤对示踪剂的摄取值/大脑皮 质对示踪剂的摄取值，可以衡量胶质瘤的级别，当t/mcuffdg w且t /mcumet4胶质瘤的分子水平治疗随着胶质瘤分子病理机制的深入了解，治疗的目标也将 会细化深入到肿瘤的分子水平。如果我们采用常规的手段没 有办法彻底清除所有肿瘤细胞，但只要能使残存的肿瘤细胞 不扩展，就能达到人/瘤和平共处。抗肿瘤血管形成的细胞 休止疗法是有希望的措施，而诱导分化则是让肿瘤细胞改邪 归正；基因治疗是从肿瘤形成的源头上进行治疗。肿瘤的恶性表型涉及到癌基因的扩增和过表达，抑癌基 因的缺失及一些重要的信号传

14、导通路的异常。这些分子改变 影响肿瘤细胞的增殖、凋亡、血管生成、侵袭和转移等一系 列生物学行为。针对肿瘤组织或细胞在上述通路上所具有的 特异的分子为靶点的分子靶向治疗近年来取得了一定进展16 。一些分子靶向药物已进入临床应用或试验17 o针对 pdgfr的单克隆抗体、可溶性受体、反义分子和小分子抑制 剂正在研发。su101是应用于脑肿瘤的第一个小分子pdgfr 信号传导抑制剂。ima tinib (gleeve c)是另一个很有希望的 抑制pdgfr的小分子酪氨酸激酶抑制剂，临床前及临床研究 表明，gleeve c具有一定的抗胶质瘤作用。酪氨酸激酶抑制 剂 gef itinib(iress a

15、)和 erlotinib (tarceva)可通过竞争 性抑制egfr酪氨酸激酶胞内区atp结合位点而起作用。 nabtc进行了 iressa治疗复发恶性胶质瘤的临床i /ii期研 究，取得了可喜的结果。试验表明tipifarni b(r115777,za rnestra)和sch 66336两个法呢酰基转移酶抑制剂有抗胶质 瘤活性。marimastat (be251)是一个低分子量基质金属蛋白 酶抑制剂(matrixmetal 1 oproteinases inhibitors,mmpis)。 ag3340是一个有效的mmp2抑制剂，也抑制mmp3,9和13。 metastat (cmt3,

16、 c0l3)是化学修饰的四环素类似物，能抑制 mmp2和mmp9的活性。它们在临床上对胶质瘤病人是否有效，还在探讨。肿瘤的生长依赖肿瘤血管供应营养，阻断血管生成是遏 止肿瘤生长的有效策略。随着人们对肿瘤血管形成机制的了 解，针对肿瘤血管形成的分子机制所设计的抗血管生成治疗 策略，已成为目前肿瘤治疗的热点研究领域18,许多抑血 管生成剂已进入临床试验。pt k787/zk22258 4(ptk/zk)是口 服的vegfr酪氨酸激酶抑制剂，也有较弱的阻断pd gfr的作 用，可以干扰由vegfr和pdgfr介导的血管生成，有抗肿瘤 活性。整合素参与介导细胞与细胞外基质的粘附、细胞迁移、 侵袭及新生

17、血管形成。阻断整合素可以减少血管生成，启动 内皮细胞凋亡。最近发现，侵袭性黑色素瘤细胞能形成无血 管内皮细胞被覆的、由细胞外基质界限的管腔，它不同于 angio genesis,所以，将其称为血管生成拟态19 。这一 现象相继在多种肿瘤中被发现。我们在人脑星形胶质细胞瘤 也发现vm的存在20,它可能是一种肿瘤微循环模式，所 以，针对vm的肿瘤治疗措施自然也成了人们倍感兴趣的领域。 研究发现，vm调节通路，血管生成调节通路有共同的分子参 与，如 fltl、tie2、tiel、vegf、angl. ang2. vegf,对 这些分子作用位点的深入研究，将会为研发更加有效的肿瘤 治疗手段提供线索。因

18、此，在治疗前先采用适当的手段(如分子影像技术)检 测肿瘤的分子影像特征，当获得肿瘤标本后，还可进一步采 用基因芯片/组织芯片等技术深入分析肿瘤的分子病理特征, 是否存在与治疗反应相关的靶点，做到“有的放矢”，选择 适合该患者的最佳治疗，而真正有效的治疗靶点还需要深入 的分子病因/病理的研究。【参考文献】l frei jewa, castrovar gasfe, fangz, etexpression profilingofg 1 iomasstrong lypredictssurvivalj ca ncerres, xx, 6 4 (18) ： 6503-6 510.2 lian gy,die

19、hnm,wa tsonn,etal g eneexpressio nprofilingre vealsmolecul arlyandclini callydistinc tsubtypesofg lioblastomam ultiformejprocnatlaca dsciusa, xx, 1 02(16):5814-5819.3 mic hottea,neyns b,chaskisc,e tal.neuropat hologicaland molecularasp ectsoflowgra deandhighgra degliomas j. actaneurolb elg, xx, 104

20、(4 ): 148-153. 4guhaa,mukherjeej advancesinthebiologyofastrocy tomasjcur ropinneurol, xx,17(6):655 -662.5 ric hjn,guoc,mcl endonre,etai ageneticall ytractablemo delofhumangl iomaformatio nj. cancerr es, 2001,61 (9 ):3556-3560.6 abounaderr,laterrafactor/hepatocytegrowthfact orinbraintum orgrowthanda

21、ngiogenesis j. neuroonco 1,xx,7(4)：43 6-451.7 sa nain,alvarez buyllaa,berg ermsneurals temcellsandt heoriginofgl iomasjnen gljmed, xx,35 3(8):811-822 .8 hoangxu ank, idbaiha,mokhtarik, et al. towards amolecularclassificationofgliomasj bullcancer,xx ,92(4):310-3 16.9 walke rc,duplessisdg,joyceka,e ta

22、i. molecularpathologyan dclinicalcha racteristics ofoligodendr oglialneopla sms j annne urol, xx, 57 (6 ) ： 855-86510 watsonma, perrya,budhj arav,etal. ge neexpression profilingwit holigonucleotidemicroarriongradeofolaysdistingui shesworldhea lthorganizatigodendrogliomasj. caneerres,2001,61(5):1825-

23、1829.llljubimovajy,khazenzonnm,chenz,etexpressionabnormalitiesinhumanglialtumorsidentifiedbygenearray j. in t joncol, 2001 ,18 (2): 287-2 95.12 lian gy,diehnm,wa tsonn,etexpr essionprofilingrevealsmo lecularlyand clinicallydi stinctsubtyptlacadsciusa , xx, 102(16): 5814-5819.13 kelleytw,tubbsrr,pray sonra. molecu lardiagnosti ctechniquesf ortheclinica levaluationo fgliomasj. diagnmolpath ol,xx, 14(1): 1-8.14 jac obsah,kracht lw,go