2022年2022年ALK基因突变和对应的靶向药物

1、精选学习资料 - - - 欢迎下载间变性淋巴瘤激酶（alk）突变的形式有过量表达.与其他基因形成融合基因,发生点突变 等等； alk 基因融合突变为非小细胞肺癌（nsclc）常见的一种驱动基因,中国非小细胞肺腺癌中 alk 融合突变阳性的比例为 5.3% ,在非小细胞肺腺癌.年轻患者（小于 60 岁）以及不吸烟的人群中发生率较高, alk 阳性的非小细胞肺癌被认为为一种分子亚型, 相对应的靶向药物与 egfr 分子亚型完全不同；alk 融合基因突变主要在肺腺癌里常见,一般肺鳞癌患者alk 融合基因突变概率很低, 有报道说1400 个肺鳞癌患者里alk 融合基因的发生率为1.3% ；考虑到 al

2、k 总体突变频率仅有 5% ,所以对于鳞癌患者也为可以做一下alk 检测的； 由于非小细胞肺癌里的驱动基因 突变一般为相互排斥的,或者说一山不容二虎,癌细胞也没有必要搞两个驱动突变；有讨论说亚裔的egfr.kras 野生型的腺癌患者,alk 阳性比例高达30%-42%,因此假如发觉 egfr 和 kras 为野生型,为更有必要测下alk 基因的；一.alk 融合突变的检测图 1：非小细胞肺癌中alk 的重排形式据报道,目前已发觉21 种 eml4-alk 的融合形式,另外alk 仍可能与tfg.kif5b . klc1.ptpn3.strn 等基因发生融合,因此alk 融合突变的诊断为存在肯定

3、难度的；下表 为关于 alk 融合突变的诊断方法,及其相应的特点；精品学习资料精选学习资料 - - - 欢迎下载表 1： alk 基因检测的方法需要留意,临床常用的三种方法为fish .ventana ihc及 rt-pcr,三种方法fish 的灵敏度最低；因此,假如为胸腔积液.细针穿刺取到的细胞学样本做成的蜡块,不建议使用fish ,防止假阴性；另外通过抽血检测循环肿瘤dna（ ctdna ）,循环肿瘤细胞（ctc）也正在进展起来； 总之在面对alk 检测结果模棱两可的时候,肯定要换一个检测方法去验证, 也没有哪一种方法灵敏度和特异性都为100% ；精品学习资料精选学习资料 - - - 欢迎

4、下载二.alk 的靶向药物alk 融合突变阳性的患者使用克唑替尼可以获益,克唑替尼具有alk.c-met .ros1三个靶点；克唑替尼治疗alk 阳性的非小细胞肺癌客观缓解率达60% ,无进展生存期为8-10 个月, 显著改善并延长的总生存期；需要留意的为, 克唑替尼的赠药政策与其他靶向药物不 同,第一年买四个月赠八个月,其次年仍需要买四个月,才能终身获赠, 合计下来得几十万,价格相对较高,所以使用之前肯定明确为alk 突变才行；图 2 ：相比多西他赛.陪美曲塞,alk 阳性的肺癌患者使用克唑替尼获益明显；不管如何, 靶向药物都有一个短板就为耐药,使用克唑替尼的患者往往在1-2 年内显现对克唑

5、替尼的耐药,以中枢神经系统的复发进展较为常见；精品学习资料精选学习资料 - - - 欢迎下载表 2： alk 耐药的缘由和应计策略克唑替尼耐药后,后续仍有二代,三代的alk 抑制剂,最近的发觉三代alk 抑制剂劳拉替尼（3922 ）耐药后, 患者假如为存在l1198f 导致的耐药, 可以可以重新用回克唑替尼；几种二代.三代alk 靶向药物的简介如下;1 .艾乐替尼（ alectinib,代号 ch5424802）,效率比克唑替尼强10 倍,可对抗大多数的 alk 激酶区突变,且对脑病灶掌握较好；日本的一项临床讨论使用的计量为每次300mg .每日两次,46 名患者的43 名获得客观缓解（客观缓

6、解率达93.5% ）,日本已经 批准了该药使用, 美国 fda 也已经批准该药用于克唑替尼治疗后耐药的患者；2021 年 asco会议上报道了一项讨论,艾乐替尼一线治疗alk 阳性非小细胞肺癌中的无进展（pfs）显著优于克唑替尼；克唑替尼的中位pfs 为 10.2 个月,而艾乐替尼的中位pfs 要大于 20.3 个月；相比克唑替尼,艾乐替尼使得疾病恶化或死亡风险显著降低66% ；2 .色瑞替尼（ ceritinib, ldk378）,对 c1156y 具有良好的活性,该药的最大耐受 计量为每天750mg ,亚裔人的耐受计量可能到不了那么高,又说600mg的； 79 例克唑替尼耐药的 alk 阳

7、性非小细胞肺癌使用该药后,orr 为 57% ；一项涵盖 114 名患者的临床说明色瑞替尼的中位pfs 为 8.6 个月；最常见的副作用为恶心.腹泻. 呕吐和乏力； 有患者反映色瑞替尼的副作用特别大,很少有人耐受,但为假如撑过去了就可能获益期较长；精品学习资料精选学习资料 - - - 欢迎下载3 .brigatinib（ ap26113）,一种新型的alk 和 egfr 双重抑制剂,可强效抑制alk 的 l1196m 突变和 egfr 的 t790m 突变； 2021 年 asco 会议上公布的一项讨论结果,即将患者 1:1 随机分为两组,a 组患者每天口服brigatinib药物 90mg

8、,b 组患者前7 天每天口 服 brigatinib药物 90mg ,后面加量到180mg ,两组人群的orr 分别为 46%/54%,a 组有一例证明的完全缓解,b 组有五例证明的完全缓解,中位pfs 分别为 8.8 个月 /11.1个月；证明白该药良好获益；4 .劳拉替尼（ lorlatinib ,pf06463922 ）,该药应当算为第三代 alk 抑制剂,可抑制克唑替尼耐药的 9 种突变, 具有较强的血脑屏障透过才能, 入脑成效较强, 特殊适合对其他 alk 耐药的晚期 nsclc 患者； 2021 年 6 月 5 日,辉瑞在 asco 会议上公布了该药的 i/ii 期临床讨论数据,入

9、组的 54 例患者有 41 例为 alk 阳性, 12 例为 ros 阳性,其中 39 例有脑转移；该临床试验最终确定的给药方案为每日1 次 100mg ,患者的总应答率为46% , 3例实现完全应答,16 例实现部分应答,中位 pfs 为 11.4 个月, 另外仍显示出缩小转移性的 脑部肿瘤体积的成效；另外仍有几个药物如x-396 ,asp3026 等, 其相应的靶点和相关数据见下图,如有爱好的可以追溯相关参考文献进行延长阅读；图 3：alk 新一代抑制剂的特点,最终两列为可以克服的克唑替尼耐药位点,以及无能为力的位点；三.hsp90抑制剂与 alk 耐药联合热休克蛋白（hsp90）为一类称

10、为 “分子伴侣 ”的蛋白质,可帮忙新合成的蛋白质形 成发挥他们特定生物学功能的正确外形；体外细胞系讨论发觉hsp90 抑制剂 ganetespib对alk 阳性的细胞系有活性,且不管为否经过克唑替尼处理都为如此（见下图）；我们可以看精品学习资料精选学习资料 - - - 欢迎下载到突变的eml4-alk 和 hsp90 为需要相互结合的；目前有关hsp90 抑制剂 ganetespib的临床试验正在进行中；另一种 hsp90 抑制剂为auy922 ,目前正在进行alk 阳性的 nsclc 的 ii 期临床试验,每周计量70mg/ 平米；疾病掌握率为59% （未经克唑替尼治疗的掌握率为100% ,

11、克唑替尼耐药组的为36% ）；图 4： alk 阳性 nsclc 的靶向治疗机制四.egfr 和 alk 双突变患者普遍认为, alk 和 egfr 基因为互斥的,由于肿瘤其实没有必要制造两个驱动基因；但为对于后期经过多种治疗后,反复耐药的患者；egfr 和 alk 共存的概率也不容忽视；对于这一部分患者,联合使用egfr 和 alk 的抑制剂较好,比单独使用一种起到更好的掌握作 用,但为联合治疗副作用会较大,也需要看患者的耐受情形；目前关于两类靶向药物联用效果.副作用等仍缺乏数据；当然这部分患者可以考虑下brigatinib （ ap26113 ）,该药为 alk精品学习资料精选学习资料 -

12、 - - 欢迎下载和 egfr 双靶点的抑制剂,可以考虑参与入组试验等；但问题为该药可以抑制egfr 和 alk守门员突变（ t790m ,l1196m ）,如最开头就使用brigatinib ,这可能为把最终一张牌给打 了；笔者曾见过一个原发性双突变的患者,同时具有egfr 和 alk 阳性,该患者的治疗情形也将准时追踪,后续再和大家呈报；五.什么时候停药即便为显现局部进展,也不为马上停止克唑替尼等靶向药物的理由,由于可能仍有许多癌细胞被药物所抑制；立刻停止靶向药物,会导致肿瘤的爆发性进展；一项关于使用克唑替尼抑制alk 阳性非小细胞肺癌的讨论发觉,克唑替尼治疗进展后, 连续使用克唑替尼相比

13、停止克唑替尼的患者获益更好；6 个月总生存率为76.3% vs 31.2%,1 年总生存率为64.7% vs 32.9%, os 为 16.4 个月 vs 3.9 个月；也有部分患者使用克唑替尼后,肿瘤病灶快速消逝掉了,于为患者把药给停止了,后来导致报复性的复发,有些患者再用克唑替尼也掌握不了,即为一种脱靶效应,虽然这其中的机理不知道,但为的确为存在的；这些现象为某些患者的血泪教训,虽然没有临床数据,但值得小心；由于ct 看不到肿瘤了,不代表肿瘤细胞完全被杀灭洁净了；停药为一个特别谨慎的事情,望广大患者和家属慎之再慎；六.完善的闭环？劳拉替尼（ lorlatinib , pf06463922

14、）被作为alk 靶点的最终一张王牌,由于克唑替尼 耐药的全部位点该药好像都能克服；直到显现了l1198f ；新英格兰医学杂志报道了一名患 者治疗经过（见下图）；该患者第一使用克唑替尼,耐药后检测发觉了c1156y ,但为这个患者对二代alk 抑制剂没有应答,不得已使用劳拉替尼,但为后面新显现的l1198f 导致对劳拉替尼耐药,看似山穷水尽,却不曾想l1198f 突变导致了与克唑替尼结合更好,逆转了c1156y 的作用,患者对克唑替尼重新复敏；精品学习资料精选学习资料 - - - 欢迎下载图 5： l1198f 导致的劳拉替尼耐药对克唑替尼重新复敏这为一个特别有意思的发觉,即劳拉替尼这个药物也不

15、为最终的一张牌,这个药物耐药了,或许之前被舍弃的药物仍可以有效；所以也有说法alk 为一种钻石突变；但需要谨慎 的为不为每一个劳拉替尼耐药的患者都这样；我们从图示看出患者同时存在c1156y 和l1198f 突变,才造成了这种逆转；或许其他的突变位点如l1196m 等和 l1198f 就没有这 种协同成效；或者仍有可能劳拉替尼耐药的缘由为其他的旁路激活,如kras 或 egfr 等,详细的仍为可以依据基因检测结果来谨慎分析和对待,不过现在的测序技术抽血测ctdna 检测 alk 的这些激酶突变总可能会有阴性,armspcr 等检测方法也仍没有相应的产品,暂时只能尽量地取耐药后的新发组织样本,进行二代测序检测；本文为 “癌度 ”原创文章,转载需授权并注明作者和来源；关注我们：搜寻微信公众号“癌度 ”,不但能给你最规范的信息,仍能帮你查找同疾病友,在这里,大家沟通第一手的资料,相互勉励,与癌共舞！参考文献：1.冯勤杨欣林冬梅,alk 阳性非小细胞肺癌的诊断,中国肺癌杂志2 0 1 5 年 2 月第 18 卷第 2 期；2.蒋涛周彩存,中国肺癌杂志2021 年 2 月第 1 8 卷第 2 期3.alice t、 j clin oncol. 2021 mar 10; 31