医学遗传学讲稿

1、医学遗传学绪论医学遗传学是将遗传学理论应用于临床医学实践，研究人类疾病与遗传关系的一门新兴学科，已成为现代生物医学的重要组成部分。本课程是一门理论联系实际的科学，通过本课程的学习，不仅要掌握遗传学基本的原理和规律，还要着重培养学生对临床上常见遗传病的诊断、检验、预防、治疗及遗传咨询的实际应用能力。遗传学：是研究生物体遗传与变异现象的本质和规律的科学。医学遗传学(medical genetics)是将遗传学基本理论与医学实践相结合的一门新学科，是遗传学知识在医学领域中的应用。 狭义的医学只是疾病的治疗和机体有效功能的极限恢复，广义的医学还包括中国养生学和由此衍生的西方的营养学。二三、分科与地位

2、分支学科众多，生化遗传、分子遗传、细胞遗传、肿瘤遗传、体细胞遗传、基因工程 地位：对临床遗传病的研究、对优生工作、对卫生保健医学遗传学的研究对象研究人类由遗传物质改变引起疾病（即遗传病：genetic disease）的形成机制、传递规律、诊断、治疗、预后、再发风险和预防措施等，以期达到控制遗传病在一个家庭中的再发和降低它在人群中危害的目的。四、医学遗传学的研究方法及研究现状（一）、医学遗传学的研究方法系谱分析法群体筛选法双生子法伴随性状研究实验室检查法双生子是人类性状和疾病遗传学研究的极好材料。同卵双生子(Monozygotictwins，MZ)具有基本相同的遗传物质，表型特征极为相似。同卵

3、双生子之间的差异可以排除遗传因素的作用，所以可以研究不同环境因素对表型的影响。异卵双生子(Dizygotictwins，DZ)具有50%相同的遗传物质，其在特点上无异于两次不同妊娠的同胞，但双生子同胞之间具有相同的年龄，进行比较时可以避免年龄的混杂，同时也可以排除不同子宫环境对胎儿发育及成人期疾病所带来的影响。最早提出并应用双生子法的是Galton(1876)，他曾应用这种方法研究遗传与人类智力和才能的关系。（二）、医学遗传学的研究现状人类基因组计划基因诊断 基因治疗五、遗传病的特点遗传病：是指遗传物质发生突变所引起的疾病。   （1）遗传物质的改变  （2）遗传

4、性  （3）终生性  （4）先天性  （5）家族性遗传病与先天性疾病的区别：先天性疾病是指个体出生后即表现出来的畸形或疾病。先天性疾病不一定都是遗传病遗传病也并非出生时就一定表现出来（1）大多数先天性疾病是遗传病，是遗传因素引起的。如多指、并指、唇裂、脊柱裂、无脑儿、白化病、先天愚型等。（2）某些先天性疾病不是遗传病，是外界致畸因素作用于发育中的胚胎或产程中引起的。如孕妇孕早期感染风疹病毒，可使胎儿患有先天性心脏病或先天性白内障；孕妇孕早期服用“反应停”导致“海豹”胎儿畸形等。   （3）大多数遗传病表现为先天性疾病。如多指、并指、唇

5、裂、脊柱裂、无脑儿、白化病等。 （4）有些遗传病不是先天性疾病。有些遗传病的症状出生时未表现出来，要发育到一定年龄才发病。如Huntington舞蹈病发病于2545岁，痛风病好发于3050岁，原发性血色病80的病例发病年龄在40岁以上。遗传病与先天性疾病著名的“海豹肢”畸形海豹肢症：一种罕见的先天性畸形，这些畸形婴儿大多没有臂和腿，或者手和脚直接连在身体上，很像海豹的肢体，故称为“海豹肢畸形儿”及“海豹胎”。遗传病与家族性疾病的区别家族性疾病是指表现出家族聚集现象的疾病，即一个家族中有两个以上的成员罹患同一种疾病。家族性疾病不一定都是遗传病遗传病不一定都表现为家族性（1）大多数家族性疾病是遗传

6、病，是由遗传因素引起的。如并指、多指、家族性多发性结肠息肉等。（2）某些家族性疾病不是遗传病，由非遗传因素（相似的不良环境因素）引起。如夜盲症、缺铁性贫血、缺碘所致的单纯性甲状腺肿、大骨节病，一些传染病如麻风、肝炎、梅毒等。某一疾病有家族史而尚未证明属遗传病时可暂用“家族性”一词，但当明确为遗传病后应不再使用。（3）许多遗传病，特别是常染色体显性遗传病常表现有家族聚集现象，如并指、多指等。（4）某些遗传病，特别是隐性遗传病和染色体病并无家族史，往往是散发的。如苯丙酮尿症等。血友病为一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，其共同的特征是活性凝血活酶生成障碍，凝血时间延长，终身具有轻微创伤后出血倾向，

7、重症患者没有明显外伤也可发生“自发性”出血遗传病与家族性疾病看图片：白化病、甲状腺肿大遗传病与先天性疾病和家族性疾病关系结合图片讲解六、遗传病的分类单基因病、多基因病、染色体病、体细胞遗传病、线粒体遗传病七、遗传病的危害1.遗传病的病种和数量迅速增长 2. 遗传病对人类健康的威胁日益严重; 3. 有些严重危害人类健康的常见病已证明与遗传因素有关;4. 隐性有害基因对人类健康构成潜在性威胁；5. 恶性肿瘤对人类所造成的危害。 遗传病对我国人群的影响我国每年大约有1500万新生儿约1.3 %有严重的出生缺陷或先天畸形7080 %涉及遗传因素：1315万；自然流产约占15 %， 50 %由遗传因素引

8、起：112万；我国人群中智力低下的发生率约为2.2 ，其中1/3以上为遗传因素所致；未受累的人群中，据估计平均每个人都携带由56个隐性有害基因。儿童医院中住院就诊的约有1/41/3患与遗传有关的疾病世界健康报道消息：“上世纪50年代，刚刚建国，社会稳定，出现了第一个生育高峰，当时我国人口一下子从建国初期的不到5亿上升到接近7亿，这种人口的暴发性增长是世界上任何一个国家都没有过的。” 第二个生育高峰出现在1963年到1976年这10多年的时间里。当时国家的经济从总体上来说相对平稳，政府对于国家的人口总数并没有采取任何的控制措施，所以在相当长的一段时期内我国始终处于人口快速增长的时期。 第三个生育

9、高峰主要出现在农村，时间是从1985年到1990年这几年。翟教授指出，这个生育高峰的成因比较有意思：“主要是农民富裕了，传宗接代的思想相对严重起来，重男轻女的思潮比较严重，才导致了第三次生育高峰的到来，但是好在政府当时积极采取了一些措施，才使得这次生育高峰并没有持续太长时间。” 当提到已经开始的第四次生育高峰时，翟教授指出：数据预测显示，2008年前后，正是全中国要迎来第四次人口出生高峰的时候，去年的金狗娃和今年的金猪娃都只是这次生育高峰的拉幕者。 在新一次的人口出生高峰中，平均年新生儿数量将达到1700万1800万，峰值大概出现在2010年左右，那时，新生儿数量将达到每年2011万左右。小结

10、医学遗传学(medical genetics)是将遗传学基本理论与医学实践相结合的一门新学科，是遗传学知识在医学领域中的应用。 遗传病(genetic disease)是指由于生殖细胞或受精卵的遗传物质在结构或功能上发生了改变所引起的疾病，并按一定方式在上下代间传递。第一章 遗传的细胞学基础细胞是生物体结构与功能的基本单位，遗传物质主要存在于细胞核中，控制机体的生长、发育、遗传和变异等一切生命活动 对有性生殖的生物来说，生命活动起源的第一个细胞就是受精卵 受精卵是如何增殖形成约有二万亿个体细胞的婴儿的？ 在生命过程中，机体又是如何产生生殖细胞精子和卵子，使生命得以延续的？ 在体细胞和生殖细胞的

11、增殖过程中DNA、染色质和染色体经历何种行为变化来稳定我们的世代遗传？第一节 真核细胞的结构细胞是生物（人）体进行生命活动的基本结构和功能单位结合图示介绍：细胞质；高尔基体；细胞膜：液态镶嵌，嵌有蛋白，脂质双层；溶酶体；线粒体；内质网；核膜；细胞核、核仁；染色质（碱性染料着色）遗传信息的载体遗传的物质基础。第二节 染色质和染色体染色体是遗传的物质基础，是基因的载体。一 染色质(chromatin)和染色体(chromsome)染色质：细胞间期核内伸展开的DNA-蛋白质纤维。染色体：有丝分裂阶段，染色质高度螺旋化，紧密盘绕折叠的产物。染色质和染色体是同一遗传物质在细胞间期和分裂期的两种不同形态。

12、细胞核（d=6m） 染色体（n=46） DNA（总长2m）染色体的基本单位是核小体（Nucleosome） ；核心颗粒：四种组蛋白（ H2A、H2B、H3、H4）各2个分子构成八聚体，外面围绕约146bp的核心 DNA；连接区：相邻两个核小体间由50-60bp的DNA相连，其上还结合1个组蛋白H1。 四级结构:由超螺线管再缠绕折叠中期染色体（两条染色单体 ）（直径1400nm, ÷ 5）三级结构：螺线管进一步折叠螺旋化超螺线管（直径0.4m, ÷40)二级结构：串珠进一步螺旋化，每6个核小体一个螺旋螺线管一级结构：无数个核小体通过一条DNA分子串联起来串珠状纤维二 常染色质

13、和异染色质  染色状态位置转录活性常染色质浅分散疏松核中央有异染色质深致密凝缩核仁核膜低或无对比讲解 组成型异染色质：位置固定，于端粒，着丝粒或NOR;功能型/兼性异染色质：特定阶段由常染色质转变而成，X染色质。三 性染色质和性染色体人染色体46条（23对），1-22对为常染色体，X染色体和Y染色体决定性别，称为性染色体。在间期细胞核中性染色体的异染色质部分显示的一种特殊结构 性染色质（sex-chromatin）。X染色质(X-chromatin)正常女性的间期细胞核膜内缘有一染色较深、椭圆形、1m大小的小体，称为X染色质，又称Barr小体。Barr小体（ X染色质）数目= X染色

14、体数-1Y染色质用荧光染料使正常男性间期细胞核染色后，核内显示一个0.3m大小的强荧光小体。实质为Y染色体长臂远端异染色质被染色的结果。Y染色质（ Y小体）数目= Y染色体数目第三节 细胞分裂1个受精卵婴儿（约1012个细胞） 成年（约16×1014 个细胞）生命活动过程中又有许多细胞死亡，由新细胞补充。包括有丝分裂（mitosis）和减数分裂（meiosis）一 有丝分裂（Mitosis ）有丝分裂：一个细胞分裂产生两个在遗传上与亲代完全相同的细胞的过程。特点：DNA/染色体复制1次；细胞分裂1次产生2个子细胞；染色体数目仍是2n。 意义：子代细胞保持了与亲代细胞相同的遗传物质，从

15、而保证了机体所有细胞的染色体数目恒定细胞从上一个有丝分裂结束到下一个有丝分裂结束的全过程细胞周期（cell cycle）：间期：G1期：RNA和蛋白质合成，是进入S期的前提；S 期：DNA合成复制；G2期：加速合成RNA和蛋白质，为M期准备。G0期指具有分裂能力的组织中的细胞在反复分裂数次之后，处于停止分裂状态的时期。所有的分化细胞都是G0期，G0期只不过是细胞周期中G1期或G2期的无限延长，而不是细胞周期中G1期或G2期的中断和脱离。分裂期：前期：染色质折叠变粗，核仁、核膜消失；中期（metaphase）：典型染色体，排列于赤道板、纺锤体形成，并与染色体着丝粒相连；后期（anaphase）：

16、着丝粒纵裂、染色单体分别移向两极；末期（telephase）：染色体移至两极并分散成染色质，核膜、核仁再现、细胞膜凹陷。二 减数分裂（Meiosis）减数分裂：生殖细胞的分裂方式，由此产生男性和女性的配子，即精子和卵子。特点： 生殖细胞形成过程中（成熟分裂）； 染色体/DNA复制1次，细胞连续2次分裂； 形成精子或卵细胞； 染色体数目减半（ 2n1n，单倍体）。包括：减数分裂减数分裂减数分裂：前期：分五段(细线期、偶线期、粗线期、双线期、终变期)中期：四分体排列形成赤道板，纺锤 丝与着丝粒相连并朝向两极。后期：同源染色体彼此分离（分离律）， 非同源染色体随机分配到子细胞中 去（自由组合律）。末

17、期：染色体达两极，核膜、仁重新出现，形成两个子细胞（N）。减数分裂前期I：1、  细线期（leptotene stage）特点：1）染色质螺旋化染色体（呈细丝状）；2）染色体已复制，但看不到双重性；3）染色体端粒开始与核膜附着斑相连；2、  偶线期（zygotene stage）特点：1）同源染色体发生配对联会(synapsis) 联会复合体二价体。同源染色体（homologous chromosome）：是指大小、形态结构相同，一条来自父方，一条来自母方的一对染色体。3、粗线期 (pachytene stage)特点：1）染色体变粗二价体四分体（tetrad）2）非姐妹染

18、色单体之间发生交换交叉，染色体重组/基因重组，互换的细胞学基础。在减数分裂中的第一次成熟分裂前期的偶线期中每一对同源染色体互相配对称联会(synapsis)，联会的结果是每对同源染色体形成一个二价体，此时，每条染色体由两条姊妹染色单体组成四分体指的是在动物细胞减数第一次分裂（减I）的前期，两条已经自我复制的同源染色体联会形成的四条染色单体的结合体。4、双线期 (dipleoid stage) 特点： 1）联会的同源染色体相互排斥，并分离。 2）互换后的染色体之间仍存交叉交叉端化。5、终变期 (diakinnesis stage)特点：1）染色体高度螺旋化短、粗。2）核仁、核膜消失、纺锤体形成。

19、3）交叉移至末端互换片段。中期I 特点： 1）四分体排列形成赤道板 2）纺锤体与染色体着丝粒盘连接 后期I 特点： 1）同源染色体彼此分离（分离律） 2）非同源染色体随机分配到子细胞（自由组合律）（自由组合 223）末期I 特点：1）两组染色体分别到达两极，2）一个细胞变成两个细胞，染色体数目减半，3）核仁、核膜重新出现。 减数分裂II减数分裂I完成后，经过暂短的间期（或不经过间期），不经染色体复制而进入减数分裂II。与细胞的有丝分裂过程相似.减数分裂前期II：核仁、核膜消失，每个C中有n个二分体。中期II：各二 分体排列在赤道板上。后期II：二分体着丝粒纵裂，形成染色单体，移向两极

20、。末期II：单分体到达两极，形成两个（四个）子细胞。减数分裂的意义1)保持物种的稳定性: 2nn2n2)染色体分离与随机分配不同生殖细胞形成223=8388608种组合。3)互换基因重组，有利于DNA修复，基因组稳定性，增加了生殖细胞中染色体组成的差异，增加了遗传物质的组合遗传物质的多样性生物的多样性 进化。4)X、Y染色体经减数分裂形成X、Y两类精子，决定受精卵性别，精、卵形态和功能不同，有利于受精。5)减数分裂中，体现了分离律（后期I）、自由组合律（后期I）、互换（粗线期）的细胞学基础。三 配子发生精子发生三阶段：1、有丝分裂增殖期；2、减数分裂期；3、精子形成分化。卵子发生三阶段：1、增

21、殖期；2、生长期；3、成熟期。精子卵子发生比较1、产生配子数目不同： 1个精原细胞4个精子 1个卵原细胞1个卵子3个极体2、减数分裂起始时段不同： 女性始于胚胎时期，男性始于青春期。3、减数分裂停滞： 精子无停滞 卵子两次停滞4、形态功能变化： 卵子大，贮存营养物质 精子小，便于活动减数分裂对人类的影响：1.减数分裂中，同源染色体之间发生了局部物质交换，以及在分离时的非同源染色体之间的自由组合 ，是生物个体多样性的基础；2.减数分裂中，同源染色体分离，非同源染色体自由组合是分离定律和自由组合定律的细胞学基础。3.同一条染色体上的基因相伴随一起传递给子细胞和在同源染色体的联会时遗传物质的交换，是

22、连锁与互换定律的细胞学基础。4.减数分裂出现异常，是导致染色体病的重要原因之一四、受精（Fertilization）受精：指成熟获能后的精子与卵细胞结合形成受精卵的过程。发生部位：输卵管壶腹部。小结人类生命活动起源的第一个细胞就是受精卵。 受精卵通过有丝分裂产生大量的体细胞，使机体的生长发育经过了胚胎期、婴儿期，直到成年期。有丝分裂经历一个细胞周期，染色体复制一次，细胞分裂一次，染色体平均分配到两个细胞，保证了机体的体细胞染色体数目恒定。 减数分裂是生殖细胞的增殖方式，性母细胞的染色体复制一次，细胞连续分裂两次，形成染色体数目减半的单倍体生殖细胞（精子和卵子），通过受精作用，精子与卵子结合形成

23、二倍体的受精卵，保证了人类亲子代之间染色体数目的稳定，保证了个体亲代与子代之间遗传性状的相对稳定，维持了人类的遗传性。第二章 遗传的基本规律第1节 分离规律第2节 自由组合规律第3节 连锁与互换规律l 案例： 人的双眼皮是显性性状，假设受A基因控制，单眼皮是隐性性状，则受a基因控制。如果一对夫妇都是双眼皮，他们有可能生出单眼皮的孩子吗？可能性是多少呢？ 第1节 分离定律一、遗传学常用术语及符号 （一）遗传学常用术语 1. 性状：指生物体所具有的形态结构和生理特征。 2. 相对性状：同一类性状的相对差异称为相对性状。 3. 显性性状：杂合状态下能表现出来的亲本性状称为显性性状。 4. 隐性性状：

24、杂合状态下不能表现出来的亲本性状称为隐性性状。5. 显性基因：控制显性性状的基因称为显性基因。 6. 隐性基因：控制隐性性状的基因称为隐性基因。 7. 性状分离：亲代的一对相对性状在子二代的不同个体中可分别表现出来的现象称为性状分离。 8. 亲本：参与杂交过程的雄性和雌性个体的统称为亲本。 9. 表现型：生物个体表现出来的、能够观察到的性状称为表现型，简称表型。 10. 基因型：控制生物性状的基因组成称为基因型。 11. 纯合体：一对基因彼此相同的个体称为纯合体。 12. 杂合体：一对基因彼此不同的个体称为杂合体。 13. 等位基因：一对同源染色体上位置相同并且控制相对性状的一对基因称为等位基

25、因。 14. 测交(回交)：用杂合体与纯合隐性亲本进行杂交以检测杂合体基因型的方法称为测交。 （二）遗传学常用符号 P亲本 × 杂交 F1子一代 自交 F2子二代 雄性个体 G生殖细胞(配子) 雌性个体 二、一对相对性状的豌豆杂交实验三、对杂交实验的遗传分析测交实验： 四、分离规律（一）分离规律的内容 生物体在形成生殖细胞（配子）时，成对基因彼此分离，进入不同的生殖细胞，也称为孟德尔第一规律。 （二）分离规律的细胞学基础和实质 在形成生殖细胞的减数分裂过程中，同源染色体分离是分离规律的细胞学基础。 等位基因分离是分离规律的实质。（三）分离规律的适用范围 分离规律适用于解释生物体一对相

26、对性状的遗传现象。想一想： 日常生产遇到问题：如有两个小麦品种，一个品种是抗倒伏易染锈病，一个品种是易倒伏抗锈病，两个品种各自具有一个优良性状，能不能通过杂交的方式，把这两个品种的优良性状集中在一个个体中出现，得到我们需要的既抗倒伏又抗锈病的优良小麦品种？用什么遗传规律来解释呢？第2节 自由组合规律一、两对相对性状的豌豆杂交实验l 子叶颜色：黄色和绿色 种子形状：圆滑和皱缩l 两个亲本：黄圆和绿皱l 亲组合：亲本性状的原有组合（黄圆和绿皱）。l 重组合：亲本性状的重新组合（黄皱和绿圆）。两对相对性状的豌豆杂交的实验现象二、对杂交实验的遗传分析子二代出现十六种组合方式;产生九种基因型和四种表现型

27、;表现型呈9：3：3：1比例.两对相对性状的豌豆杂交基因图解测交实验：三、 自由组合规律（一）自由组合规律的内容 位于非同源染色体上的两对或两对以上基因，在形成生殖细胞时，等位基因彼此分离，非等位基因(即不同对的基因)随机组合进入不同的生殖细胞，也称为孟德尔第二规律。（二）自由组合规律的细胞学基础和实质 在形成生殖细胞的减数分裂过程中，同源染色体分离，非同源染色体随机组合是自由组合规律的细胞学基础。 等位基因分离，非等位基因随机组合是自由组合规律的实质。（三）自由组合规律的适用范围 适用于解释解释生物体的两对或两对以上相对性状的遗传，且控制两对或两对以上相对性状的基因分别位于不同对同源染色体上

28、。 自由组合规律适用于生物体两对或两对以上相对性状的遗传，且控制两对或两对以上相对性状的基因分别位于不同对同源染色体上。但我们经常会遇到控制两对或两对以上相对性状的基因位于同一对同源染色体上的生物遗传，其规律又如何呢？ 第3节 连锁与互换规律 一、 连锁与互换的现象及遗传分析（一）完全连锁遗传 l 野生果蝇：灰身长翅 突变果蝇：黑身残翅l 连锁：位于同一条染色体上的不同基因伴随染色体共同传递的现象。l 完全连锁：连锁的基因在减数分裂时没有发生互换，都随该染色体作为一个整体向后代传递。 在生物界，完全连锁遗传的情况很少见，只发现雄果蝇和雌家蚕有此情况，其他生物中普遍存在的是不完全连锁遗传。 （二

29、）不完全连锁遗传l 不完全连锁：位于同一条染色体上的互相连锁的基因大部分联合传递，仅有一小部分由于等位基因之间发生互换而重组的现象。l 互换：同源染色体上的等位基因之间发生交换，使原来连锁的基因发生变化，构成新的连锁关系。 l 不完全连锁遗传在生物界中普遍存在。二、 连锁与互换规律（一）连锁与互换规律的内容 位于同一条染色体上的不同基因伴随染色体共同传递的现象称为连锁，同源染色体上的等位基因之间发生交换，使原来连锁的基因发生变化，构成新的连锁关系，这种现象叫互换。（二）连锁与互换规律的细胞学基础和实质 在形成生殖细胞的减数分裂过程中，同源染色体联会、同源非姐妹染色单体之间发生染色体片段交换是连

30、锁与互换规律的细胞学基础。 同一条染色体上的不同基因共同传递是连锁的实质，同源染色体上的等位基因之间发生交换是互换的实质。（三）连锁与互换规律的适用范围 适用于解释生物体的两对或两对以上相对性状的遗传，且控制两对或两对以上相对性状的基因位于同一对同源染色体上。l 连锁群l 互换率（%）=重组合类型数/（重组合类型数+亲组合类型数）×100%l 距离越远（cM) ，互换率越大l 基因连锁图第三章 单 基 因 疾 病 的 遗 传第一节 系谱与系谱分析n 系谱（pedigree) 从先证者入手，追溯调查其所有家族成员（直系、旁系亲属）的某种遗传病（或性状）分布及婚姻、生育等资料，并按一定格

31、式将这些资料绘制而成的图解。先证者（proband） 是家族中第一个被医生或遗传研究者发现的某种遗传病患者或具有某种性状的成员。常用系谱符号：第二节 常染色体显性遗传病的遗传一种疾病，其致病基因是显性基因，并且位于122号常染色体上，则其遗传方式为常染色体显性遗传，这种疾病称常染色显性遗传病（autosomal dominant disease，AD）。婚配类型与子代发病风险n 由于人类的致病基因最初都是由正常基因（野生型基因）突变而来的，所以其频率很低，多介于11之间。故常染色体显性遗传病患者常有杂合（Aa）的基因型，很少见到纯合（AA）基因型患者。 常染色体完全显性遗传的特征完全显性遗传（

32、complete dominant inheritance） 杂合子（Aa）的表现型和纯合子（AA）的表现型完全一样， 称完全显性遗传。1.患者双亲中必有一方患本病，而且常常是杂合子（Aa）。2.患者同胞中有1/2发病，男女患病几率均等。 3.连续传递。4.双亲无病时，子女一般不会发病。 第三节 常染色体隐性遗传病的遗传一种疾病是由于位于常染色体上的隐性致病基因的纯合（aa）而导致发病，其遗传方式为常染色体隐性遗传，这种疾病称常染色体隐性遗传病（autosomal recessive disease, AR）。婚配类型与子代发病风险AR杂合子（Aa）本身并不发病，但携带有致病基因并能将该基因传

33、递给后代，称携带者。AR家系中最常见的婚配类型是两个携带者婚配。所生子女中，将有1/4 的个体患病；表现型正常的子女中，有2/3的可能是携带者。常染色体隐性遗传的遗传特征 1.患者的双亲表型正常，但都是携带者。 2.患者同胞中约1/4发病，男女发病机会均等。 3.不连续传递。 4.近亲婚配的子代中发病风险增高。AR分析时应注意的两个问题1. 临床对患者同胞发病风险的统计常比预期的1/4高。2. 近亲结婚明显提高AR病的发病风险。 完全确认(complete ascertainment)：在AD家系中，父母一方发病，子女中有1个以上患病的人或没有发病的人都可以被确认，所得数据完整。不完全确认(i

34、ncomplete ascertainment)：又称截短确认。在AR家系中，父母均为携带者，子女中有1个以上患病的家庭才会被确认，无病患家庭将漏检。二、近亲结婚明显提高AR病的发病风险 近亲婚配 指34代之内有共同祖先的个体之间的婚配，他们之间可能从共同祖先传来同一个基因，所以具有相同基因的可能性较一般人要高得多。其子女隐性致病基因纯合的机会和发病风险均增高。 亲缘系数(coefficient of relation-ship) 指两个有共同祖先的个体在某一基因座上具有相同等位基因的概率。近亲结婚明显提高AR病的发病风险 兄妹之间基因a相同的几率为：1/2 × 1/2 1/4同样，

35、基因a来自母亲相同的几率为：1/2 × 1/2 1/4兄妹之间某一基因相同的几率为：1/4 1/4 1/2Hardy Weinberg 遗传平衡定律： p + q = 1 p ： 基因A的频率 q ： 基因a的频率 p2 + 2pq + q2 1 p2： 基因型AA的频率 q2 ： 基因型aa的频率 2pq： 基因型 Aa的频率 短指症的基因频率 p=0.010.001， q 1 杂合子患者(Aa) 的频率：2pq = 2× 0.010.001=0.02 0.002 =1/501/500 纯合子(AA)的频率 p2 = 0.00010.000001例：假如群体中某种遗传病的

36、发病率为1/10000，群体中个体随机婚配时，子代发病风险如何？若表兄妹结婚，子代发病风险又如何？ 群体发病率为10-4 （q2 = 0.0001）， 则2pq = 0.02，即某人是携带者的可能性为1/ 50，1. 随机婚配时，两个携带者相遇的可能性 1/50×1/ 50 =1 / 2500， 子代将有1/4可能发病，因此，生出患儿的风险为： 1 / 50×1 / 50×1 / 4 = 1 / 10 0002. 表兄妹婚配时，表兄与表妹是三级亲属，有1/8的可能性具有相同的基因，婚后生出患儿的风险为 1 / 50×1 / 8×1/4 = 1/

37、1600 表亲结婚比随机婚配生出的患儿风险高6.26倍。 第四节 X连锁显性遗传病的遗传一种疾病的致病基因是显性基因，并且位于X染色体上，这类遗传病叫X连锁显性遗传病（X-linked dominant inheritance disease，XD）。如抗维生素D性佝偻病。 n 女性患者：XAXA，XAXa 男性患者：XAY 群体中女性、男性发病率各如何？一般情况下，男性患者病情较重，为何？女性杂合子（XAXa）患者与正常男性婚配后，儿、女发病风险？男性患者与正常女性婚配后，儿、女发病风险？n 因为女性的两条X染色体上任何一条有致病基因（XAXA或XAXa）都将会发病， 而男性只有一条X染色体

38、，所以女性发病率为男性发病率的两倍。一般情况下， 男性患者病情较重，女性患者的病情较轻且往往是杂合子（XAXa）患者，纯合子（XAXA）患者极少见。X连锁显性遗传的遗传特征1.女性患者多于男性患者。2.患者的双亲中，有一方是本病患者。3.男患者后代中，女儿都发病，儿子都正常。女性患者后代中，儿、女将各有1/2可能发病。4.连续传递。 第五节 X连锁隐性遗传病的遗传一种疾病的致病基因是隐性基因，并且位于X染色体上，这类遗传病叫X连锁隐性遗传病（X-linked recessive inheritance disease，XR）。XR遗传的遗传特征1.群体中男患者远多于女患者，系谱中往往只见男患者

39、。2.双亲无病时，儿子可能发病，其致病基因是从携带者母亲传来，将来只能传给女儿，即有交叉遗传。3.患者的兄弟、舅父、姨表兄弟、外甥有患病的风险。男性只有一条染色体，称为半合子（hemizygote）。在XR中，男性虽然只有一个致病基因，因为Y染色体上无等位基因，所以也会表达出相应的疾病,因此男性发病率致病基因频率，女性必须纯合才发病，所以女性发病率=(致病基因频率)2女性携带者与正常男性婚配后，后代中女性1/2为携带者，男性1/2为患者。例如，红绿色盲。 第六节 Y连锁遗传（Y-linked inheritance） 第七节 影响单基因遗传病分析的因素 一. 不完全显性(半显性遗传) 杂合子（

40、Aa）患者的表型介于显性纯合子（AA）患者和隐性纯合子（aa）正常人之间，称为不完全显性遗传（incomplete dominant inheritance）。如软骨发育不全症。二、共显性遗传以ABO血型系统为例讲解三、延迟显性（delayed dominance） 杂合子（Aa）幼年时期致病基因（A）并不表达，达到一定年龄后，其作用才表达出来。 以家族性多发性结肠息肉为例讲解四、不规则显性遗传杂合子（Aa）在不同条件下，可以表现为显性，也可以表现为隐性，使这种显性遗传方式有些不规则，称为不规则显性遗传（irregular dominant inheritance）。 不规则显性是由于遗传背景

41、和环境因素相互作用，使基因在表达过程中出现不同的外显率。外显率（penetrance) 是指群体中有致病基因的个体，表现出相应病理表型人数的百分率。如果有致病基因的个体100表现出相应的表型，就称为完全显性遗传。未外显的个体称为钝挫型（forme-fruste）。钝挫型个体虽然表型正常，但携带有致病基因，仍可将致病基因按1/2 的机率传给下代。五、表现度（expressivity） 指一种致病基因的表达程度，可以有轻度、中度和重度的不同，称为可变的表现度。 成骨不全Marfan综合征六、基因的多效性n 初级效应：基因产物直接或间接控制和影响了不同组织和器官的代谢功能，如半乳糖血症；n 次级效应

42、：在基因初级效应的基础上通过连锁反应引起的一系列，如镰状细胞贫血。七、遗传异质性 表型相同而基因型不同的现象称为遗传异质性（heterogeneity）。例如：抗维生素D佝偻病，除了X连锁显性基因决定外，还有常染色体显性和隐性型的。八、同一基因可产生显性或隐性突变 九、遗传早现(anticipation)：疾病在世代的发病过程中存在发病年龄逐渐提前或病情逐代加重的情况。遗传性小脑性共济失调十、遗传印记（genetic imprinting）根据孟德尔的遗传定律，当一个性状从亲本传给子代，无论携带这个性状的基因或染色体来自父方或母方，所产生的表型效应是相同的。但是目前发现同一种染色体（或基因）的

43、改变由于不同性别的亲本传给子女时可以引起不同的表型这种现象称为遗传印记或亲代印记(parental imprinting)。 一些单基因遗传病的表现度和外显率受突变基因的亲代来源的影响。如Huntington舞蹈病和脊髓小脑性共济失调，若致病基因来自母亲，子女的发病年龄与母亲一致，若致病基因来自父亲，多数家系子女的发病年龄比父亲略有提前。而强直性肌萎缩和多发性神经纤维瘤的表现则正好相反，致病基因来自母亲的患者发病年龄提前或是病情加重。 遗传印记是由于基因在生殖细胞分化过程中受到不同修饰的结果。换言之, 是一种依赖于配子起源的某些等位基因的修饰现象。一些基因在精子生成过程中被印记，另一些基因在卵

44、子生成过程中被印记，被印记了的基因，它们的表达受到抑制。 十一、从性遗传（sex-conditioned inheritance）是位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。 十二、限性遗传（sex-limited inheritance） 指基因位于常染色体或性染色体上，由于性别限制，只在一种性别得以表现，而在另一性别完全不能表现。 例如，子宫阴道积水由常染色体隐性基因决定，因此，女性只有在纯合子才表现相应症状，男性虽有这种基因但不能表现该性状，然而这些基因都向后代传递。十三 X染色体失活赖 昂 假 说Lyon hypothesis1.间期细胞

45、核中,正常女性的两条染色体中只有一条有转录活性,另一条则失活呈异固缩状态,形成X染色质。2. X染色质失活发生在胚胎发育的早期。3. X染色质失活表现出失活前的随机性和失活后恒定性。十四 生殖腺嵌合u 概念：生殖腺嵌合（gonadal/germline mosaicism）是一个个体的生殖腺细胞不是纯合的而是嵌合体。u 原因：（1）两个精子分别与两个卵细胞受精后发生了融合（异源嵌合体），导致该个体的生殖腺成为由两种不同基因型的细胞群组成的嵌合体；（2）胚胎发育过程中，某个未来的生殖腺细胞发生突变。由于生殖腺细胞在胚胎发育的初级阶段，就与体细胞隔离开了，所以隔离后的生殖腺细胞发生突变，可能会影响

46、到生殖细胞（卵细胞或精子），但不会影响到通常做DNA测试的体细胞。因此如果家系中出现生殖腺嵌合的情况，尽管患儿双亲的表型是正常的，遗传检测也查不到DNA缺陷，但还是有可能生出多个患有相同遗传病的患儿。拟表型由于环境因素的作用使个体产生的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为拟表型（phenocopy），或称表型模拟。总结要点：1. 单基因遗传病的类型2. 基本概念3. AD、AR、XD、XR的遗传（系谱）特点4. 亲缘系数和亲属级别5. 近亲婚配子女发病风险的计算6. 影响单基因病分析的因素第四章 多基因遗传病第一节 多基因遗传 一、质量性状与数量性状 质量

47、性状（qualitative trait）相对性状之间差别显著，常表现为有或无的变异，中间没有过渡类型， 变异在一个群体中的分布是不连续的，这样的性状称为质量性状（qualitative character）。 遗传基础是一对等位基因。 数量性状（quantitative trait）某一性状的不同变异个体之间只有量的差别，而无质的不同，其变异在群体中的分布是连续的，这类性状称为数量性状（quantitative character）。如人的身高、体重、血压、智力、肤色等。 二、多基因假说 数量性状的遗传基础也是基因，但不是一对基因，而是两对以上的基因；这些基因彼此之间没有显隐性之分，是共显性

48、的；多个基因中的单个基因对表型的作用是微小的，称为微效基因（minor gene），但多个微效基因的作用累加起来，可形成明显的表型效应，这一现象称为基因的加性效应（additive effect），故微效基因也称加性基因（additive gene）；这些微效基因遵循孟德尔遗传定律；表型效应除受多对微效基因的作用影响外，环境因素也起作用。多基因遗传的特点 v 两个极端变异(纯种)的个体杂交v 两个中间类型的子1代个体之间杂交v 子一代随机杂交的群体第二节 多基因遗传病 一、易患性和阈值 易感性(susceptibility) ：多基因遗传病中由遗传基础决定的一个个体患病的风险称为易感性。易患性

49、(liability) ：多基因遗传病中一个个体在遗传基础和环境因素共同作用下患某种多基因遗传病的风险称易患性。一、易患性和阈值 易患性与阈值假说阈值（threshold）：使个体发病的易患性限度称阈值。 二、遗传率多基因病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率(heritability)，又称为遗传度。一般用百分率(%)来表示。三、多基因遗传病的遗传特点 v 发病有家族聚集现象。v 发病率与患者亲属级别（亲缘系数）有关。v 群体发病率存在种族（民族）差异。近亲婚配对发病率的影响不如单基因病大。四、多基因遗传病再发风险的估计 （一）遗传率和群体发病

50、率 当多基因病的群体发病率为0.1%1%，遗传率为7080时。可用Edward公式估计发病风险，即f P ，f 为患者一级亲属发病率，P 为群体发病率。若群体发病率和遗传率不在此范围内，需查表计算。斜线为遗传率。（二）家庭中已患病人数 一般来说，一个家庭中已患病人数越多，该病的再发风险就越大。多基因遗传病再发风险的估计（三）病情严重程度 多基因遗传病的基因累加效应还表现在病情严重程度上。所生患儿的病情越重，其同胞的发病风险就越高。（四）群体发病率的性别差异 Carter效应当某种多基因遗传病的群体发病率存在性别差异时，说明不同性别的阈值是不同的。群体发病率低的性别阈值高，该性别患者子女发病风险

51、也高；与此相反，群体发病率高的性别阈值低，该性别患者子女发病风险也就低，这称为Carter效应 。第三节 多基因遗传病的研究方法和策略 易感主基因 1.一方面是收集家系资料，用统计学方法进行分类分析、优势对数计分法连锁分析、患病同胞对分析、群体关联分析等来证实主基因的存在2.另一方面，用候选基因检测法或用遗传标记来定位易感主基因并用定位克隆法来鉴定这些易感主基因。 一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法 （一）优势对数计分法（Lod法）Lod法是根据遗传标记与致病基因的连锁，分析其可能发生在家系中的重组体，计算二者距离。一般说来，Lod分值1，支持连锁；Lod分值3，肯定连锁；Lod分

52、值2，否定连锁。优势对数计分法在多基因病易感主基因定位研究中的作用非常有限。 一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法 （一）优势对数计分法（Lod法）（二）受累同胞对分析法 受累同胞对分析法是通过受累同胞标记座位的基因分布来检验标记等位基因与疾病易感基因的分离是否独立，从而推断两者是否存在连锁的一种统计方法。 特点：无需知道遗传病的遗传方式，即可对同胞对中某一遗传标记易感基因做出连锁关系的判断。这一特点使其尤其适用于多基因遗传病的连锁分析，是目前多基因病的理想分析法。 一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法 （一）优势对数计分法（Lod法）（二）受累同胞对分析法（三）关联分析 关联：是指伴随着某种疾病或某种性状的出现，某一特定等位基因或某一性状出现的频率较高，同时排除连锁。 疾病和遗传标记的关联是通过比较特定的标记等位基因频率在一系列患者和无病对照者之间的差异而发现的。关联分析在多基因病的研究中应用很广泛。 （四）动物模型 通过动物模型的分析，可找出与人类相近的病理生理变化的遗传基础。 目前常用的动物模型主要有小鼠。 二、多基因遗传病