改善难溶性药物口服固体制剂溶出度生物利用度的新技术PPT精品文档

1、Enabling Technologies to Improve Oral Bioavailability of Poorly Soluble Compounds改善难溶性药物口服固体制剂溶出度改善难溶性药物口服固体制剂溶出度/生物利用度的新生物利用度的新技术技术朱海健朱海健 博士博士December 5, 2015December 5, 2015GuangzhouGuangzhou1Outline 改善难溶性药物口服固体制剂溶出度/生物利用度的新技术p纳米技术纳米技术p药物共晶药物共晶p固体分散体 总结2 NCEs的的发展趋势发展趋势 随着组合化学和体内受体理论的建立，新化学实体 （NCE）

2、包括以下特点：p高亲脂性p低渗透性p高晶格能且溶解度低的化合物pLipinski（里宾斯基）五规则变得过时了规则变得过时了3BCS）大部分 NCEs 属于 BCS 2类 (70%) or BCS 4类BCS 1类 （8%)高溶解度高渗透性BCS 2类 (72%)低溶解度高渗透性BCS 3类 (9%)高溶解度低渗透性BCS 4类 (11%)低溶解度低渗透性GL Amidon et al, Pharm Res 1995, 12(3), 4134What is 合适的溶解度？合适的溶解度？CA Lipinski, J Pharmacol Toxicol Meth, 2000, 44, 2355改善药

3、物溶解度的技术改善药物溶解度的技术GL Amidon et al, Pharm Res 1995, 12(3), 413 物理方法物理方法l微粉化l纳米化l固体形式 盐/多晶型/共晶共晶l增溶剂 pH调节剂/助溶剂 络合物 自微乳化释药系统p无定形固体分散体 化学方法化学方法l溶解度更好的前体药物l新化学结构67增溶策略增溶策略Buffer/SurfactantAdditionMICRONIZATIONNANO-SIZINGMOLECULAR SIZE LEVEL(Solid Dispersions/Solutions, SEDDS, Microemulsions)COCRYSTALpH Co

4、ntrol/ WettingMilling 1-100umMilling 250nmSolid Solution, Poly/Amorph/Co-crystalSolutionsTraditionalProcesses/Dosage FormsAIR JET MILLWET/SUSPENSION/COLLOID MILLSPRAY-DRIER(solvent capable)HOT-MELTEXTRUDERHOMOGENIZERMini-WET GRANULATORLIQUID FILL ENCAPSULATORPackagingTablets/Capsules/Liquid Bottle f

5、illPOWDER IN BOTTLE DISPENSER纳米化药物纳米载药系统在BCS 类（低溶解度、高通透性）和类（低溶解度、低通透性）药物中的应用受到国际研究机构和制药公司的青睐；纳米药物用于：p解决难溶性药物的溶解度；p提高药物生物利用度；p降低临床药物的毒副作用；p提高药效等特性；高效低毒副作用的纳米载药技术的重大应用突破为解决目前临床肿瘤化疗中存在的重大共性问题，即低疗效和高毒性，提供一条有效解决途径。纳米载体在靶向给药、药物缓控释、提高难溶性药物与多肽药物的生物利用度、降低药物毒副作用等方面显示出良好的应用前景，得到广泛关注和重点研究。8纳米化药物 on the Market纳米

6、结晶制备技术纳米结晶制备技术公司公司产品产品Dissocubes（水相介质中高压均质技术）SkyePharmaBusulfan（白消安，抗肿瘤药）Nanopure（非水介质中高压均质技术）PharmaSolNanocrystal（介质碾磨技术）Elan NanosystemsXeplion（棕榈酸帕利培酮，精神分裂症）Rapamune（西罗莫司，免疫抑制剂）Emend（阿瑞匹坦，止吐药）TriCor（非诺贝特，降血脂药）Megace ES（乙酸甲地孕酮，口服避孕药）Nanomorph（水相介质中高压均质技术）Soligs/AbbottNanoedge（沉淀法联用高压均质技术）BaxterHyd

7、rosol（介质碾磨技术）NovartisFocalin（盐酸哌甲酯，治疗多动症）910Xeplion（棕榈酸帕利培酮长效注射剂）：（棕榈酸帕利培酮长效注射剂）：p用于治疗精神分裂症；p2011年获批上市，首个使用NanoCrystal技术的药物；p一个月给药一次，肌肉注射给药；p可快速达到血药浓度。1112p将药物粉末分散在表面活性剂的水溶液中，通过高压均质机，形成纳米混悬液。p高压均质机的空穴力足够将药物从微粒粉碎为纳米粒。p药物的微粒大小取决于药物分子硬度、均质压力及均质过程的循环次数。BUSULFEX （ busulfan，白消安，抗肿瘤药）白消安，抗肿瘤药）13纳米颗粒作为药物载体，

8、将化疗药物直接传递到肿瘤组织，同时避开健康组织。与传统的化学疗法相比，纳米技术具有以下几个优点：p防止药物在到达肿瘤之前被降解；p促进肿瘤组织和癌细胞对药物的吸收；p更好地控制药物达到组织的时间和分布，从而简化药物疗效的评估；p防止药物与正常细胞相互作用，从而避免副作用。143、聚合物载体药物：、聚合物载体药物：Genexol-PM （Methoxy-PEG-poly（D,L-lactide）：用于治疗转移性乳腺癌；1、Abraxane （nab-paclitaxel白蛋白紫杉醇）：白蛋白紫杉醇）：用于治疗乳腺癌、胰腺癌、肺癌，2005年上市2、脂质体载体药物：、脂质体载体药物：Doxil /

9、Mypcet（liposomal-PEG-doxorubicin，脂质体阿霉素）：用于治疗卡波氏肉瘤、乳腺癌、卵巢癌；DaunoXome （liposomal daunorubicin）：用于治疗卡波氏肉瘤；1516药物共晶技术药物共晶技术药物共晶：药物共晶：是指药物活性成分API与一种或多种分子在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体。p e.g.卡马西平-烟酰胺共共晶。p 一种或几种成分可以是两性离子。p共晶可能是溶剂化物或水合物：e.g.茶碱-水柠檬酸。p共晶组分中可能包含一种盐的两个成分：e.g. 盐酸氟西汀-琥珀酸共晶。1718药物共晶中常见的氢键类型药物共晶中常见的氢键类型Sup

10、ermolecular Synthon超分子自组装IntermolecularInteraction分子间作用力BalanceThermodynamics热力学Dynamics动力学 Molecular Identification分子识别Hydrogen bond 氢键Halogen bond 卤键- interactionVan der Waals force范德华力19药物共晶可改善API的物理化学性质而不形成或破坏共价键，所以药物共晶对于制药工业具有极大的应用价值。共结晶对API内在性质的影响pdissolution rate and solubility（溶出和溶解性）pchemic

11、al and physical stability（稳定性）phygroscopicity（吸湿性）pdensity （密度）pmelting point （熔点）pcolor（颜色）pparticle shape (thermodynamic)（颗粒形状（热力学）20紫檀芪:多种浆果中的营养成分。不溶于水药理学： 细胞毒性抗癌物质 大鼠体内血糖降低 仓鼠体内LDL/HDL比例降低分子量256g/mol1:1 pterostilbene:caffeine cocrystal21McNamara et al Pharm. Res. 2006, 23, 188822呋喃妥因在水介质中转化为水合结晶

12、呋喃妥因与4-羟基苯甲酸的共晶可防止水合物的形成和提高光稳定性V.R. Vangala et al, CrystEngComm 2011, 13, 759-76223API的盐酸盐化学稳定性较低。通过共结晶筛选获得4种共晶 3种分别于乙醇酸，丙二酸和马尿酸的无水1:1共晶 1种与哌嗪的1:1溶剂化物共晶加速稳定性试验证实共晶比盐酸盐有更好的化学稳定性。MaterialsT zero60 Cambient RH2 weeks60 C75% RH2 weeksAPI HCl salt99.7%HCl A94.6%HCl A93.6%HCl AAPI-malonic acidcocrystal99.

13、4%API-malonic A99.1%API-malonic A99.0%API-malonic A2425Cocrystals can be polymorphic e.g. carbamazepine-saccharin: example of synthon polymorphism 共晶可以是多晶形的。 e.g. 如卡马西平-糖精共晶：共晶多态性。Matzger, A. J. et al. Cryst. Growth Des. 2008, 8, 14-16共晶的共晶的多晶多晶形形26API分子具有多种官能团和其复杂性，使得药物共晶的形成常面临挑战。分子具有多种官能团和其复杂性，使得药

14、物共晶的形成常面临挑战。共结晶是一个复杂的分子识别过程，可受包括几何形状，官能团位置和空间共结晶是一个复杂的分子识别过程，可受包括几何形状，官能团位置和空间位阻等多种因素的影响。位阻等多种因素的影响。了解共晶结构和形成的影响因素对于共晶的设计是必要的了解共晶结构和形成的影响因素对于共晶的设计是必要的。研究研究包包括：括：Two model compounds:卡马西卡马西平平; ;吡拉西坦吡拉西坦 Alkyl Chain Length 烷基链长烷基链长 Functional Groups 官能团官能团 Position Isomerism 位置异位置异构构药物共晶形成和物理化学性质研究药物共晶

15、形成和物理化学性质研究27CarbamazepineStructure of API and Cocrystal formersAPIAPI和共晶形成物的结构和共晶形成物的结构 All six dicarboxylic acids could form co-crystal with carbamazepine 所有六种二元羧酸均可与卡马西平形成共晶乙二酸乙二酸卡马西平卡马西平丙二酸丙二酸丁丁二酸二酸戊二酸戊二酸乙二酸乙二酸庚二酸庚二酸烷基链长的影烷基链长的影响响共晶共晶研研究（卡马西平）究（卡马西平）卡马西平卡马西平共晶共晶Carbamazepine乙二酸乙二酸卡马西平卡马西平丙二酸丙二酸丁

16、丁二酸二酸戊二酸戊二酸乙二酸乙二酸庚二酸庚二酸2829 Only oxalic acid and glutaric acid could form co-crystal with piracetam. 仅乙二酸和戊二酸可与吡拉西坦形成共晶 Piracetam-glutaric acid cocrystal is a hemihydrate. 吡拉西坦-戊二酸共晶是一个半水合物 Piracetam-oxalic acid cocrystal is anhydrous. 吡拉西坦-乙二酸共晶是一个无水合物Structure of API and Cocrystal formers API API和

17、共晶形成物的结构和共晶形成物的结构Piracetam2,3-DHBA2,4-DHBA2,5- DHBA2,6-DHBA3,4-DHBA3,5-DHBAPiracetam（吡拉西坦）（吡拉西坦）Oxalic acid乙二酸乙二酸Malonic acid丙二酸丙二酸Succinic acid丁丁二酸二酸Glutaric acid戊二酸戊二酸Adipic acid乙二酸乙二酸Pimelic acid庚二酸庚二酸烷基链长的影响研究（吡拉西坦）烷基链长的影响研究（吡拉西坦）30Structure of API and Cocrystal formersAPIAPI和共晶形成物的结构和共晶形成物的结构 G

18、roup A: only malic acid and tartaric acid form co-crystals with piracetam A组：仅苹果酸和酒石酸与吡拉西坦形成共晶 Group B: glutaric acid and citric acid forms co-crystals with piracetam B组：仅谷氨酸和柠檬酸与吡拉西坦形成共晶Piracetam（吡拉西坦）（吡拉西坦）Fumaric acid富马酸富马酸Malic acid苹果酸苹果酸Tartaric acid酒石酸酒石酸Group AGroup BCitric acid 柠檬酸柠檬酸Glutami

19、c acid谷氨酸谷氨酸Glutaric acid戊二酸戊二酸官能团的影响研究（吡拉西坦）官能团的影响研究（吡拉西坦）31Structure of API and Cocrystal formersAPIAPI和共晶形成物的结构和共晶形成物的结构 All co-crystal formers formed co-crystal with piracetam except 2,6-DHBA. 除了2,6-二羟基苯甲酸之外，其他5种二羟基苯甲酸均可与吡拉西坦形成共晶。 Zhu et al. J. Pharm. Sci. 2010, vol 99, 246-254位置异构的影响研究（吡拉西坦）位置异

20、构的影响研究（吡拉西坦）32PXRD Patterns of Resulting Co-crystals共晶的粉末共晶的粉末X X射线衍射图谱射线衍射图谱 (A) piracetam-2,3-dihydroxybenzoic acid 吡拉西坦-2,3-二羟基苯甲酸(B) piracetam-2,4-dihydroxybenzoic acid 吡拉西坦-2,4-二羟基苯甲酸(C) piracetam-2,5-dihydroxybenzoic acid 吡拉西坦-2,5-二羟基苯甲酸(D) piracetam-3,4-dihydroxybenzoic acid 吡拉西坦-3,4-二羟基苯甲酸(E

21、 ) piracetam-3,5-dihydroxybenzoic acid 吡拉西坦-3,5-二羟基苯甲酸位置异构的影响研究（吡拉西坦）位置异构的影响研究（吡拉西坦）33Crystallographic Data of Co-Crystals共晶的晶体数据共晶的晶体数据 P_23DHBA belongs to orthorhombic system while P_24DHBA, P_25DHBA, P_34DHBA, P_35DHBA are monoclinic. P_24DHBA and P_25DHBA belong to C2/c space group while P_34-DHBA and P_35DHBA are in