雷帕霉素免疫抑制与抗肿瘤双重效应探究进展

1、雷帕霉素免疫抑制与抗肿瘤双重效应探究进展摘要雷帕霉素(rapa)是一种大环内酯类抗生素, 最初rapa在临床上主要作为一种强力的免疫抑制剂而广泛 使用，其对多种自身免疫性疾病有显著疗效，而且在器官移 植术后显示出良好的抗排斥反应活性，副作用较小，近年来 又发现其具有抗肿瘤作用，是一种具有免疫抑制和抗肿瘤双 重作用的药物。本文就雷帕霉素(rapa)双重药理作用的研 究进展作一简要综述。关键词雷帕霉素；免疫抑制剂；抗肿瘤中图分类号r979. 5 文献标识码a 文章编号 2095-0616 (2013) 20-21-03传统的免疫抑制剂如硫哇卩票吟(aza)、环胞素(csa) 等在临床上得到广泛应用

2、，但其过敏反应、肝肾毒性、骨髓 抑制等副反应屡见不鲜，尤其会带来一个严重的并发症，那 就是增加肿瘤风险，guba等1动物实验发现，环胞素a可 诱发小鼠原发和转移性肿瘤发生，新型免疫抑制剂雷帕霉素 免疫效应是环鞄素10倍以上，而且还具备抗肿瘤效应，免 疫抑制剂量(1. 5mg/kg)的雷帕霉素(rapamycin, rapa) 可以使小鼠肝脏原发与转移性肿瘤的体积缩小70%,使鼻咽 部肿瘤的体积缩小87%,可显著延长带瘤小鼠的生存周期。 它的双重功效不仅可以使其单独针对性应用于临床，还可以 应用于需免疫抑制和抗肿瘤联合治疗的交叉领域。1雷帕霉素rapa是vezina和she gal从加拿大rap

3、a nui岛的土壤 中分离的一种具有抗真菌作用的三烯大环内酯类化合物，分 子式为c51h79n013,化学结构与同类免疫抑制剂他克莫司 (fk506)相似，为白色或微黄色固体结晶，熔点为183 185°c,亲脂性，易溶于甲醇、丙酮、氯仿、乙醇等有机溶 剂，几乎不溶于乙瞇和水。最初被研究作为低毒性的抗真菌 药物，从1977年发现其具有免疫抑制作用，1989年把rapa 首次作为治疗器官移植排斥反应药物，近年又发现其具有抗 肿瘤的作用，其独特的双效性使其具有广阔的临床开发应用 刖景。2雷帕霉素的作用机制2. 1雷帕霉素的免疫抑制机制(1)雷帕霉素通过不同的细胞因子受体阻断信号传导, 将免

4、疫细胞(t细胞和b细胞)滞留于g1/s期，阻止免疫细 胞进入s期及抑制dna的合成，从而抑制免疫细胞的生长、 增殖2。(2)雷帕霉素抑制il-2以及其他的免疫分子的合 成，从而抑制机体免疫功能的发挥3-4 o (3)抑制igg和 供者特异性抗体(细胞毒抗体)产生。2.2雷帕霉素的抗肿瘤机制（1）雷帕霉素通过雷帕霉素靶蛋白（mtor）信号通路抑制细胞从g1到s期的细胞周期的转换，将细胞滞留于g1 期，使细胞不能进行dna复制，不能进行正常的细胞分裂5。（2）雷帕霉素可调控肿瘤细胞自噬、改变肿瘤生长微环境, 进而诱导肿瘤细胞凋亡6-8 o （3）雷帕霉素能够抑制新生 血管生成和肿瘤侵袭，抑制血管内

5、皮生长因子（vegf）诱导 的血管内皮增殖9-10 o （4）雷帕霉素能够影响肿瘤细胞对 能量的合成和利用lllo3雷帕霉素与疾病治疗 3. 1免疫抑制效应在疾病治疗中的应用雷帕霉素作为免疫抑制剂，以前一直以对同种抗原的无反应性、逆转进行性排斥反应、消除加速型排斥反应、与其 他免疫抑制剂的协同作用等优点广泛用于风湿免疫性疾病 和器官移植术后，随着研究的进一步深入和临床实验的逐步 展开，其强效、全面而且肾毒性小等亮点将更好地服务于临 床。目前在临床上，风湿免疫性疾病的治疗主要以预防和控 制病情为主，现阶段不管是非笛类抗炎药、传统免疫抑制剂、 糖皮质激素、生物制剂等均不甚理想，存在较大的毒副作用,

6、 因此，雷帕霉素的出现为风湿免疫性疾病的治疗提供了新的 选择。类风湿关节炎（ra）是一种慢性、侵蚀关节使关节受 损的自身性免疫性炎症疾病，滑膜炎是类风湿关节炎的主 要症状，如不及时治疗最终会导致关节畸形以及影响关节的 功能。有研究12表明滑膜细胞能分泌大量促炎症细胞因 子并且释放出多种基质金属蛋白酶，进而会发生滑膜炎，导 致关节炎症。cejka等13研究发现，雷帕霉素具有减少滑 膜破骨细胞形成，保护关节避免骨骼侵蚀和软骨损失的作 用。进一步研究14表明可能是由于雷帕霉素抑制mtor信 号通路，导致il-2表达下调，使得t细胞停滞在的g1/s期, t细胞增殖受到抑制，抑制自身的免疫反应所致。同时

7、其控 制免疫因子释放、逆转肾小球肥大、抑制纤维化等独特性质 在肾病治疗中也得到越来越多的关注。3.2抗肿瘤效应在疾病治疗中的应用肿瘤是危害人类生命和健康的重大疾病，它是环境（化 学、物理、生物因素）和基因相互作用的结果，其发生、发 展机制极其复杂，目前随着肿瘤患者的日趋增多，放化疗等 传统性治疗手段面对这一全球性课题时已捉襟见肘，尤其是 中晚期肿瘤转移患者，放化疗带来的身体伤害和高危风险让 我们迫切地去追逐一种更高效、更缓和的先进治疗方法，由 此，包括mtor受体抑制剂雷帕霉素在内的靶向生物制剂应 运而生，为我们提供了新的方向。在许多肿瘤细胞系和动物模型中，雷帕霉素具有时间和浓度依赖性的抗肿瘤

8、效应，例如：肺类癌是一组发生于胃肠 道和其他器官嗜辂细胞的新生物，其临床、组织化学和生化 特征可因其部位不同而异，具有神经内分泌功能， anagnostou等15研究说明了肺类癌是种mtor高表达的肿 瘤；moreno等16用雷帕霉素处理了类癌细胞系bon1以及 nci-h727之后，发现两个细胞系的增殖活性受到明显抑制。 白血病是一类常见的造血干细胞异常的恶性克隆性血液肿 瘤疾病，目前对于白血病发病机制的研究是个热点问题，新 近研究显示：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mtor)信号通路调 控失常与白血病发病存在相关性，在多种白血病中有 pi3k/akt/mtor信号通路组成性激活，其过度活化已成为

9、大 部分急性髓系白血病(aml)原始细胞存活的必需条件，余 在慢性粒细胞性白血病(cml)细胞、b淋巴细胞性白血病 (b-all)细胞中也均呈现p13k/akt/mt0r信号通路过度活 化。目前，rapa在白血病中的抗肿瘤作用已被证实17,rapa 及类似物作为vegf等血管生成相关因子抑制剂而控制白血 病细胞进展的效果得到肯定18 o近年实验中，雷帕霉素在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、胃癌等多种 肿瘤系中的抗肿瘤效应被逐渐挖掘，其临床试验也随之逐步 开展，其中一项临床试验19就肯定了雷帕霉素单药治疗 晚期肝癌的疗效：选取21例肝细胞肝癌和9例胆管细胞肝 癌患者，每天单独给予雷帕霉

10、素，控制其血药浓度在4 15ng/ml之间，疗程后用影像学评估治疗效果，结果肝细胞 肝癌患者中1例获得部分缓解，5例得到3个月稳定期，中位生存期延长至6. 5个月，胆管细胞肝癌中3例获得疾病稳 定，中位生存期达到7个月，初步证实了雷帕霉素可以改善 该类病人的预后。进一步实验还发现雷帕霉素可与其他抗肿 瘤药物产生协同作用，其中hosono20研究发现，雷帕霉素 可以提高激素受体（-）、her2 （ + ）的乳腺癌细胞系对5-氟 尿11 密唳的敏感性。当然雷帕霉素的抗肿瘤效应还需大量临床 实验来进一步证实，因此，雷帕霉素及其衍生物的抗肿瘤谱 及其敏感性和耐药性的分子标志物的筛选、副反应监测及处 理

11、、临床药效评估及与其他药物联合作用效果的深入探讨都 将是今后研究的着重点。3.3免疫抑制效应和抗肿瘤效应在疾病治疗中的同时应用传统免疫抑制剂在抑制免疫功能的同时，已被证实还可 能增加肿瘤发生和复发转移的风险，如肝癌后肝移植术后患 者长期使用免疫抑制剂，降低了其机体整体免疫力，预防术 后肿瘤复发和转移问题成为焦点。srinath等21对符合米 兰标准的227例肝癌肝移植患者进行了 一项回顾性病例对照 研究，两组患者：106例使用他克莫司及霉酚酸酯，121例 使用rapao结果显示rapa组患者的无瘤生存率明显高于他 克莫司组，且其1、3、5年生存率（94%、85%、80%）明显 高于他克莫司组（

12、79%、66%、59%）,差异有统计学意义，而 两组的不良反应发生率没有统计学差异。提示肝癌肝移植术 后患者使用rapa可以抑制肿瘤复发，提高其无瘤生存率及 生存率，且不增加不良反应发生率。目前治疗白血病最有效 方法是进行造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation, hsct),术后我们都会使用免疫抑制剂来 抗排斥反应，这样就对肿瘤的控制能力下降，因此移植术后 肿瘤复发和感染时常发生，临床上急需找到一种既能有效抑 制机体的免疫功能又能抑制肿瘤的药物，有研究证明rapa 能较好的解决这个问题。作为一种具有免疫抑制和肿瘤抑制 双重效应的药物，ra

13、pa为使用免疫抑制剂后预防肿瘤发生和 复发带来曙光，其在这一交叉领域中必然会扮演越来越重要 的角色。4结论近年来，雷帕霉素在临床多种疾病中的疗效得到广泛研 究，作为一种新型免疫抑制剂，基于其免疫抑制功效强大， 而且目前尚未发现明显毒副反应等优点，其在风湿免疫系统 性疾病、心血管系统疾病、神经性疾病、器官移植术后降低 免疫排斥以及对肾脏功能的修复等多类疾病治疗中均具有 良好的效果。同时越来越多的研究表明，雷帕霉素在肿瘤 综合治疗中发挥的抗肿瘤效应得到肯定，它为研发新型靶向 抗肿瘤药物提供新的思路，甚至可能改善基因耐药患者的药 物敏感性。目前雷帕霉素作为一种既有免疫抑制作用又能抗 肿瘤的双效药物在

14、临床应用研究中仍处于初级阶段，还有很 多有待解决的冋题，如雷帕霉素应用中可能出现的高脂血 症、易感染、肝功能损伤、稳定性和溶解性差等缺点，随着 研究进展，相信这些问题将会逐渐克服。mtor信号通路与多 种疾病具有直接或间接的联系，雷帕霉素要与mtor通路发 生特异性结合才能充分发挥作用，因此，深入研究雷帕霉素 与mtor信号通路关联的分子机制、进一步探讨mtor信号通 路是否同其他通路具有协同作用将为雷帕霉素更好地应用 于临床提供理论基础，推动临床靶向分子治疗的进展。参考文献1 guba m. rapamycin inhibits primary and metastatic tumor gr

15、owth by antiangiogenesis : involvement of vascular endothelial growth factorj. nat med, 2002,8 (2)： 128-135.2 nichols la, adang la, kedes dh. rapamycin blocks production of kshv/hhv8： insights into the anti-tumor activity of an immunosuppressant drugj plos one,2011, 6 (1)： el453_3 jhunjhunwala s. co

16、ntrolled release formulations of il-2, tgf-betal and rapamycin for the induction of regulatory t cellsjj control release,2012, 159 (1)： 78-84.4 baeyens a. limitaxions of il-2 and rapamycin in immunotherapy of type 1 diabetesj. diabetes，2013,5 (1)： 33-36._5 kaylani sz. rapamycin targetin£ mtor a

17、nd hedgehogsignalingpathways blocks humanrhabdomyosarcomagrowthinxenograftmurinemodelj. biochem biophys res commun, 2013, 435 (4)： 557-561.6 wu l. rapamycin upregulates autophagy by inhibiting the mtor-ulkl pathway, resulting in reduced podocyte injuryj. plos one, 2013, 8 (5)： e637.7 kim sh. inducti

18、on of cytokines and growth factors by rapamycin in the microenvironment of brain metastases of lung cancerj0ncol lett， 2013, 5 (3)： 953-958.8 wu kn. rapamycin interacts synergisticallywith idarubicin to induce t-leukemia cell apoptosis in vitro and in a mesenchymal stem cell simulated drug-resistant

19、 microenvironment via akt/mammalian target of rapamycin and extracellular signal-related kinase signaling pathwaysjleuk lymphoma, 2013,6(2)： 752-764.9 frost p. mammalian target ofrapamycin inhibitors induce tumor cell apoptosis in vivo primarily by inhibiting vegf expression and angiogenesisj. j onc

20、ol, 2013, 12 (6)： 89-9210 medici d , olsen br. rapamycin inhibits proliferation of hemangioma endothelial cells by reducing hif-l-dependent expression of vegfj. plos one, 2012, 7 (8)：42-91.11 xu gy, li y, zha ngwz gas trie mammalia nt arge t of rapamycin signaling, hormone production and energy meta

21、bolism j . world j gastrointest pat hophysiol, 2011, 2 (6)： 109-113.12 smith hs, smith ar, seidner p. painful rheumatoid arthritis j pain physician, 2011, 14 (5)： e427-45813 cejka d. mammal ian target of rapamycin signaling is crucial for joint destruetion in experimental arthritis and is activated

22、in osteoclasts from patients with rheumatoid arthritisjarthritis rheum, 2010, 62 (8)： 2294-2302.14 laragione t , gulkopsmtor regulates the invasive properties of synovial fibroblasts in rheumatoid arthritisj. mol med, 2010 , 16 (9-10 ): 352-358.15 anagnostou vk. high expression of mammaliantarget of rapamycin is associated with better outcome for patients with earlystagelungadenocarcinomaj.clin cancer res , 2009 , 15 ( 12 )： 4157-4164.16 moreno a. antitumor activity of rapamycin andoctreotide as single agents or in combination in neuroendocrine tumorsj. endocr relat ca