VEGF基因多态性与疾病的研究新进

1、vegf基因多态性与疾病的研宄新进 展【摘要】 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,vegf)是距今为止发现的专属性和活性最强的血管细胞生长 因子，同时也是一种具有多种生物学效应的细胞因子，在正常组织和 病理组织中都发挥着强大的促血管生成作用。目前已经有大量的研究 报道vegf基因多态性与多种疾病相关。vegf基因多态性有可能通 过影响vegf的转录水平，而引起其蛋白表达量的变化，从而引发疾 病病理的过程。其与疾病的相关研究已成为目前的研宄热点，故本文 对vegf基因多态性与疾病的最新研究进展做一综述，为从其分子水 平阐明疾病的发病机理提供一

2、定的思路。关键词：vegf,基因多态性abstractvascular endothelial growth factor (vegf) is the activity and specificity of the strongest angiogenesis factor，is also a kind of multifunctional cytokine with a wide range of biological effects, in normal tissue and pathological tissue plays the angiogenesis effect of stro

3、ng. there have been a number of studies have reported vegf gene polymorphism is associated with multiple diseases. the polymorphism of vegf gene mayinfluence the transcriptional level of vegf, caused by the changes of the expression of the protein, thus causing the disease pathology. the related res

4、earch and disease has been a hot research field in this paper, the latest research on vegf gene polymorphism is summarized, providing some ideas to clarify the pathogenesis of diseases from the molecular level.key words: vegf, gene polymorphism血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,vegf),早年也称为血

5、管通透性因子(vpf),是一种特异调节 血管内皮细胞增殖和迁移的细胞生长因子，可刺激血管内皮细胞有丝 分裂而立接诱导血管生成并提高新生血管的渗透性。近年来，随着分 子生物学的快速发展，许多学者从分子水平对各种疾病的病理过程进 行了一系列的研究，发现vegf基因多态性与多种疾病有一定的关 联，vegf基因多态性与这些疾病的相关性研究越来越受到重视，且 成为目前的研究热点和重点。本文就vegf基因多态性与疾病的相关 性研究最新现状做一综述。一、vegf基因的结构人类vegf基因位居6号染色体p 21.3,由8个外显子和7个内 含子交替组成，基因全长28kb。vegf分子量约为34-46kd,是由分

6、 子量为17-22kd的两个相同亚基通过二硫键相连起来发挥作用的糖蛋白，单体形式无生物活性。有很强的耐酸和耐热能力，等电点为 8.5。编码vegf的基因全长14kb,可通过不同的剪切方法在转录水 平形成相对应的同分异构体。经过基因的选择性剪切可以生成5种 vegf分子亚型异构体，依据氨基酸碱基数目长短的差异分别命名为 vegf206、vegf 189、vegf 165、vegf 145、vegf 121，分别由 206、 189、165、145和121个氨基酸碱基构成，都是同源亚基以二硫键相 连形成m。vegf基因的启动子区含有激活蛋白-l(activator protein 1， ap-1)

7、、激活蛋白-2(activator protein-2, ap-2)和缺氧反应元件(hopoxia responsive elements,hres)等结合位点，表明vegf基因的转录能被多 种刺激因子所影响。vegf基因的3'编码区是非常重要的调控元件， 它包括了调控转录产物的命运和特殊基因的表达的富含u区和富含 a区、维持mrna稳定的胞质聚腺苷酸化元件(cpe)、介导发育进 程的空间调控原件(scr)等，其能够与机体内大多mirnas互补结 合，调控自身基因的表达2。vegf基因的5'编码区也存在许多单核 苷酸多态性，含有很多转录因子的结合位点，同样也对vegf基因自 身

8、的调控起着重要的影响w。vegf基因的表达受多种因素的影响， 缺氧、炎症反应因子和各种生长因子等均可引起其基因表达上调，尤 其是缺氧因素的刺激4。二、vegf 基多态性与疾病的关系基因多态性是指基因的内含子或是调节序列区域上某些碱基的 改变，使同一基因座位点上产生两种或两种以上的基因表型。这一改 变一般情况卞并不影响其基因表型编码的蛋白质，但是可能存在对蛋 白质的表达量上调或下调的影响，也可能是影响人体对疾病的抵抗力 和易感性、临床表现多样性及药物治疗反应不同的重要因素。人类基 因序列大于99%都相同，但仅不到1%的变异却决定了人群对各种疾 病和环境不利因素的个体反应差异5。基因多态性的原因包

9、含单核苷 酸碱基变异也和某些高重复序列(例如微卫星序列)的变异，主要有三 种类型:单核苷酸多态性(single nueleotide polophism，snp)，短中联重 复序列(short tandem repeat，str)和可变数目串联重复序列(variable number tandem repeat，vntr)。单核昔酸多态性(snps)，是一种二等位基因，即二态的遗传变异，是指因为单个碱基的改变而引发的基因序 列改变，包含单碱基变换、插入及缺失等样式。snp的数量庞大、分 布广泛，在构成人类基因组的3xl09个碱基中，平均每1千个就有一 个会发生snps。snps可以发生在基因组

10、的任何部位上，例如在启动 子区、内含子、外显子和增强子或是两个基因的间隔区域内，所以人 类基因受到基因多态性影响是多方面的，比如snps位于内含子就可 能影响剪接；位于启动子区就可能直接影响该基因的表达水平；位于 外显子就可能影响蛋白质的表达。其作为一种遗传标记物的指标，在 近代的分子学中得到了广泛的应用，基因多态位点snps的改变可能 会影响其基因的功能，从而与某个临床特征或某个疾病相关。随着分子生物学的飞速发展，人们从基因层面对多种病因复杂的 疾病进行越来越多的研究，力求从分子水平探求其的发病的易感因 子，为这些疾病的预测和治疗寻找新的出路。vegf基因多态性与疾 病的相关性得到了大量的研

11、究。vegf基因至少有30个单核苷酸多 态性位点，多出现在启动子区的内含子和5'与3'端的非编码区，例如: vegf 基因启动子区域的-2578c/a、- 2489c/t、- 1154g/a 和- 460c/t, 5'端非转录区域的-634g/c和-7c/t和3'端非转录区域的 + 405g/c、+ 936c/t和+ 1612g/a等6研宄发现vegf基因多态 性与多种疾病的易感性相关，包括多种肿瘤、反复自然流产、先兆子 痫、妊娠期高血压病、糖尿病肾病、糖尿病眼病和年龄相关性黄斑硬 化等7. vegf基因多态性有可能通过影响vegf基因的转录水t，引起其蛋白表达

12、量的变化，进而影响器官或组织中的血管的生成和侵 润，从而导致这些疾病的病理过程。1、vegf基因多态性与肿瘤的关系肿瘤的发展要求新生血管随之长入为其提供营养物质和氧气，同 时排出细胞产生的代谢废物。vegf是特异性最强的促血管生长因子 之一，可增加血管通透性，同时有抑制肿瘤细胞的凋亡的作用，在肿 瘤血管的发生发展和肿瘤的生长、转移过程中有着重要意义。在同种 肿瘤患者的肿瘤局部组织内或血浆中vegf的表达有着较大的差别， 我们推测可能的原因与vegf基因多态性有关。vegf基因多态性与 肿瘤相关的发病机制目前较为明确。大多数学着认为，vegf的转录 或表达水平的改变可能是由其基因多态性调节所致，

13、从而影响肿瘤的 发生、发展和预后。1. 1、vegf 基多态性与胸部肿瘤的关系目前研究表明，vegf基因多态性与肺癌的发生、发展密切相关。 song n等8对vegf基因多态性与肺癌相关性进行meta系统评价， 是目前国内外相关最新最大的一份meta分析。该分析从pubmed、 embase网络科学、cochrane图书馆和cbm等数据库中进行识别所 有符合条件的发表在2013年5月3日之前研究。一共11项病例对照研 究，共纳入3861例肺癌患者和3676名对照者。分析结果表明，vegf -2578c / a基因位点携带a等位基因可能会增加患肺癌的风险，特 别是在吸烟患者和鳞状细胞癌患者中，而

14、vegf- 460c / t基因位点 携带t等位基因可能降低患肺癌的风险，特别是不吸烟患者和scc 患者。最新的关于乳腺癌与vegf基因多态性的研究也提示其与乳腺 癌密切相关。kapahi r等9采用pcr-rflp方法对印度北方192例散 发性乳腺癌患者和192例无血缘关系的健康且性别和年龄相匹配的对 照者进行vegf - 936ot和+ 405c/g位点的基因多态性与乳腺癌 的风险因子之间关系的评估，他们观察到vegf + 405c/g位点的 gg基因型频率在乳腺癌组中的频率是对照组的三倍，而且vegf + 936c/t位点的ct和ct+ tt联合基因型与乳腺癌风险升高显著相 关。该研究表

15、明，vegf基因多态性在乳腺癌的病例过程中发挥着重要的作用。1.2、vegf 基多态性与消化道肿瘤的关系胃癌是最常见的消化道肿瘤，oh sy等1()在一项最新的研究中 通过多变量分析，发现vegf + 634g/c多态性位点的gg基因型被 确定为一个独立的预后因素(0r= 1.497, p = 0.017 ),该实验的数据 表明，vegf + 634g/c多态性的g g基因型与vegf的高血清表达 水平有关，而使晚期胃癌患者的临床预后不良。关于vegf基因单核苷酸多态性与肝癌易感性关系的最新研究 是wu x等11对中国汉族1838慢性乙型肝炎(chb)患者和1207例 乙型肝炎病毒(hbv)相

16、关的肝细胞癌(hcc)患者进行了两个阶 段的关联研究，确定了两个启动子区多态位点(rs833061和rs 1570360) 与hcc的易感性有关联，结果表明，vegf启动子单核苷酸多态性 可能通过改变的启动子活性，促进肝细胞癌易感性。hansen等12:发现，21%的直肠癌患者vegf- 2578c/a位点的 ca基因型表达分布显著低于cc + aa基因型(59%); 26%的直肠癌 患者vegf- 460c/t位点的ct基因型表达分布显著低于cc+tt基 因型(57%); 27%的直肠癌患者vegf + 405g/c位点的gc基因型表达分布显著低于gg + cc基因型(54%)，故认为veg

17、f基因多态性与 直肠癌显著相关。研究还发现vegf基因多态性与胰腺癌有关联。sivaprasad s等 13:采用pcr-rlfp对80例例印度南部胰腺癌患者和87例对照组进行 vegf基因多态性检测，结果表明vegf+ 405 g/c位点gg基因型 与胰腺癌患者有显着的关联(p = 0.012, or=2.133),且该位点gg 基因型能显著提高血淸vegf水平，提示vegf + 405 g/c基因多态 性与胰腺癌有关。1.3、vegf 基多态性与泌尿系统肿瘤的关系关于肾癌最新的一项meta分析，zhang y等14收集从2000年1 月至2012年12月份间发表在pubmed数据库中的关于

18、vegf基因多态 性与肾癌相关性文章，总共五项研究，涉及八个多态性位点，结果提 示 vegf + 936c/t、+ 612g/a、- 1154g/a、- 2549i/d、- 460t/c 和+ 405g/c基因多态性与肾细胞癌的风险是不相关的，而vegf + 702c/t和- 2578c/a位点基因多态性可能增加了肾细胞癌的发病 风险。1.4、vegf 基多态性与其他肿瘤的关系关于血液系统肿瘤与vegf基因多态性研究并不少见，wrobel t等d5最新的研宄是关于vegf (rs3025039； 936c/t)位点基因多态 性与非霍奇金淋巴瘤(nhl)相关的研究，他们采用pcr-rflp技 术

19、对78例nhl患者和122名健康人之间进行相关研究，结果发现， vegf + 936c/t位点基因的t等位基因不仅与本病的预后相比差别 显著(p = 0.044)，而且其基因频率与对照组相比显著增高(p = 0.029)。该实验表明，vegf +936c/t位点基因的t等位基因与非霍奇金淋巴瘤疾病易感性和发展之问有关联，且与该病的预后相关。鼻咽癌与vegf基因多态性的研究也被报道，nasr hb等研究发 现与vegf- 2578 c/a位点基因多态性与鼻咽癌的疾病易感性相关。 vegf基因多态性还与被报道与儿童的脑部胶质瘤、弥漫大b细胞淋 巴瘤、前列腺癌、口腔癌等的发病相关联17。2、vegf

20、基因多态性与不良妊娠的关系vegf是距今为止己知的特异性与专著性最强的促血管生长的细胞因子之一，其在正常妊娠尤其是早期妊娠的胚胎着床、绒毛和胎 盘形成中的血管生成与血管发生中发挥着及极重要的作用。在妊娠期 间，vegf的功能或表达异常有可能引起妊娠相关并发症的发生。目 前研究已发现vegf基因多态性与多种不良妊娠相关，如自然流产、 妊娠期高血压疾病及子痫、早产及胎儿生长受限等。许多学者认为 vegf基因多态性可能通过影响vegf的表达量，而参与不良妊娠的 过程。2.1、vegf基因多态性与复发性流产目前，多个国家的学者对复发性流产与vegf基因多态性的关联展幵了相关研宄，并且已经初步挑选了部分

21、有关的vegf基因多态性3 如 vegf - 2578c/a、- 1154g/a、- 634g/c、- 460c/t 和 + 936c/t 等位点基因与vegf表达水平有关。vegf基因一些snp位点可能 通过调节其基因的转录与蛋白的表达水平，进而介入复发性流产的发 生和发展，故vegf因多态性可能在rsa发生的遗传易感性中起重 要作用。carmeliet p等将实验小鼠受精卵的vegf两个等位基因去除， 导致胚胎血管几乎完全缺如，若是只去除vegf的一个等位基因，则由于血管的严重畸形而导致胚胎停育，可见若vegf基因缺陷引起其 表达不足，将严重影响其促血管内皮细胞增殖、迁移和分化的能力， 使

22、得胎盘绒毛血管形成缺陷，引起胎儿-胎盘功能不全、胎儿和胎盘 发育不良，最终将导致流产。fong gh等19同样将小鼠的vegf和 其受体vegfr-1基因去除后观察到小鼠死于胚胎期8.5天和9.5天之 间，原因可能是vegf缺乏导致内皮细胞生成血管功能的丧失，这些 动物血管形成的缺乏与vegf基因缺陷引起其产物表达异常有关。在vegf诸多基因多态性位点与rsa的研究中，vegf - 1154g/a位点基因多态性与rsa的发病风险相关的报道最为常见。 papazoglou d等人2005年在全球首次报道了 vegf基因位点多态 性与rsa发病关系的研宄，该研宂也是采用pcr-rflp和rt-pc

23、r 的方法对希腊52例rsa患者和82例正常对照组的外周血中的vegf 基因多态性进行分析，结果发现vegf - 1154g/a位点基因的aa基 因型和a等位基因型在rsa组比之对照组明显增加了 rsa的发病风 险（or=1.19, 95%ci=0.12-3.28）, vegf - 1154g/a 位点 aa 基因型 因此也被称为导致vegf低表达的“低表达性基因”。相反，vegf -2578c/a、- 634g/c和+ 936c/t这三个位点的基因多态性在两组 中无明显差异，提示这三个位点的基因多态性与rsa不相关联。之 后，各国对于vegf - 1154g/a位点基因多态性的研究纷纷展开。

24、 coulam b.c等21通过对152例et术后反复种植失败患者和62例正 常妊娠对照组颊拭子中的vegf - 1154g/a位点基因多态性与不明病 因的复发性流产（ursa）的关联性进行研究，发现vegf - 1154g/a 位点的aa基因型在反复种植失败患者和rsa患者中的表达率比正 常对照组明显增多（16%vs6%，p<0.05）。李珠玉等22对中国南方271 例rsa患者与250名健康对照者应用等位基因特异性扩增-聚合酶链反应的方法来观察vegf - 1154 g/a位点基因的基因型及等位基因频率分布情况。结果提示，vegf- 1154g/a位点基因多态性与中国 南方rsa患者

25、的发病风险有关，且a等位基因可增加rsa发病的危 险。然而研究结果存在不同，samli等23应用pcr-rflp实验技术对 38例土耳其rsa妇女和正常对照组进行vegf基因多态性检测，研 究显示，vegf - 2578c/a - 460c/t和+ 936c/t位点基因型均未见与 对照组有差别。同样xing等:24采用rt-pcr试验技术对中国北方汉 族630例rsa患者妇女和291例正常妊娠妇女外周血vegf - 1154g/a位点基因进行snps基因分型研究，结果其基因型分布在两 组间没有明显差别，提示了 vegf - 1154g/a位点基因多态性与中国 北方汉族rsa发病不相关(p=0.

26、228)。近期最大的meta系统评价分析 是zhang等25通过2813个案例和2830个对照组进行的八项研究，对 vegf基因多态性与rsa发病风险的相关性研宄评价，结果表明， vegf - 2578c/a、- 1154g/a 与 rsa 发病不相关，而 vegf - 634g/c、+ 936c/t位点在隐形模式下进行基因型合并后与rsa发病 风险呈相关性(or=1.23，95%ci 1.01-1.49)(or=1.34 ,95%ci1.07-1.67)。引起研究结果差异的主要原因可能是不同种族民族，不 同人群的基因频率和地域间的差异及生活背景不同所致。对于vegf- 2578c/a基因多态

27、性与rsa之间的研究并不少见， 大部分的研究结果都提示vegf - 2578c/a基因多态性与rsa不相 关。lee等26对215例韩国rsa患者妇女进行snps位点基因分型研 究，结果显示，vegf- 2578c/a、- 634 g / c 和 + 936 c /t 位点基 因多态性与rsa均无相关性。相反，丁£1匕1*八0等27用病例对照研究 的分析方法对99名rsa妇女和181正常妊娠妇女进行四种常见 vegf 基因多态性位点(-2578 c/a、- 1154g/a、_ 634 0/(3和 +936 c / t)与其表达情况进行相关的评价。结果发现rsa组vegf- 2578c

28、/a位点基因的a等位基因频率较正常对照组低(0.39 vs 0.48，p=0.049),vegf - 634 g / c位点基因的c等位基因频率在正常对照组 表达较 rsa 组高(0.39 vs 0.29，p = 0.39),而 vegf - 1154g/a 和 + 936 c / t位点基因在两组中未见明显差别。他们巾此推测vegf 些 等位基因的多态性可能与rsa的易感性相关。2. 2、vegf基因多态性与妊娠高血压及子痫前期子痫前期疾病发病的两大原因目前被认为是血管内皮的损伤和 胎盘缺血，而vegf作为特异作用于血管内皮细胞的生长因子，其在 血管内皮的发生和增殖中发挥着关键性的作用。ve

29、gf通过与内皮细 胞上高亲和力结合位点(即血管内皮生长因子受体，vegf-r)结合 后发挥生理效应，其主要生物学功能是诱导内皮细胞有丝分裂、增进 细胞增殖、分化、迁移和侵润，维持内皮细胞功能和调控血管发生。 galazios g等:28研究发现vegf + 936c/t位点tt基因型和ct基因 型者子痫前期的患病危险性显著增加，提示vegf + 936c/t位点t 等位基因与子痫前期的危险性相关。vegf基因多态性可能增加子病 前期的易感性，并导致胎盘缺血、缺氧及胎盘抗氧化酶减少和活性下 降，使局部胎盘发生氧化应激而引发一系列病理变化，从而导致子痫 前期甚至子痫的发生。2.3、vegf基因多态

30、性与胎儿早产进来有些研究还发现vegf基因多态性与胎儿早产有关。atisa 等在对土耳其孕妇的胎儿早产与vegf + 813c/t位点基因多态性研宄中发现，早产胎儿组被发现vegf + 813c/t位点cc基因型表达 频率比ct基因型明显增高(p = 0.04),而早产胎儿组中几乎没有tt 基因型的表达，提示vegf + 813c/t位点cc基因型可能有促进胎儿 早产的作用。young ”等3()在对118名妊娠小于20周rsa患者胎儿的脐带血和380名正常儿童外周静脉血进行vegf基因多态性的研究 分析中发现，联合分析基因型vegf - 2578ca + aa/- 634cc和 vegf -

31、 1154ga+aa/- 634cc 与 rsa 胎儿有关。他们推测 vegf 基因多态性可能影响其的转泶功能，通过改变vegf的表达量从而促 进胎儿流产的发生发展。3、vegf基因多态性与妇科疾病的关系3.1、vegf基因多态性与子宫内膜异位症子宫内膜异位症是指子宫内膜组织异位到盆腔其他器官或组织 上，并可伴随着月经周期出现局部异位内膜反复出血。异位内膜包含 丰富的血管，这与强烈刺激血管生成因子vegf的作用是分不开的。 cosin r等31利用pcr-rflp和rt-pcr的方法对子宫内膜异位症的异位内膜组织及腹腔液中的vegf基因位点多态性以及转录水平进 行检测，发现内膜异位症组vegf

32、 + 936c/t位点基因的t等位基因 出现的频率明显高于对照组，并且其vegf的表达量也随之增高，这 一结果与内膜异位症部位血液极丰富相符合，提示vegf + 936c/t 位点t等位基因通过转录使vegf表达量上调，从而促进异位症部 位血管的形成及通透性的增加。3.2、vegf 基多态性与多囊卵巢丁小秋等32对80例中国汉族妇女多囊卵巢综合征(pcos)患者和84例健康对照着采用基因测序的方法检测其与vegf + 9812、+ 13553位点基因多态性的关系。结果表明，vegf + 9812多态位点cg基因型及g等位基因的差别明显，有统计学意义(p<0. 05)(or=0. 302,

33、 95%ci=0. 102-0. 887)，提示中国汉族妇女vegf + 9812位点基因多 态性与pcos遗传易感性可能有关联。而vegf + 13553多态位点基因型与对照组无明显差异。3.3、vegf基因多态性与卵巢早3jeon yj等:33用前瞻性的病例对照研宄的方法分析135例韩国卵 巢早衰（pof）患者与vegf基因多态性的关联，结果提示vegf- 1154g/a基因多态性的各种频率、vegf - 2578ca+aa/ - 1154ga +aa基因型组合和2578a - 1154a单倍型在韩国女性pof及对照组 中差异显著，提示vegf基因多态性与韩国女性pof的发病风险有 关。3

34、.4、vegf 基多态性与妇科肿瘤卵巢癌在女性生殖系统恶性疾病中的死亡率最高。王岩等34在对 vegf基因多态性与中国北方汉族卵巢癌的相关研究中，采用 pcr-rflp方法对vegf - 460c / t、- 1154g / a多态位点进行基因 型分型，结果表明，vegf基因-1154g/a多态位点与卵巢癌的遗 传易感性相关，其gg基因型可能使卵巢癌的发病风险明显增加，进 一步分层分析显示，vegf - 1 154g/a多态位点可能与不同病理类 型的卵巢癌发生相关，且晚期卵巢癌患者gg基因型携带者比例明显 增高，推测gg基因型可能与卵巢癌的发展和转移相关。而vegf - 460c / t多态位

35、点可能与卵巢癌的发病风险无关。amano m等35在采用pcr-rflp方法对105例子宫内膜癌和179 例对照进行调查血管内皮生长因子基因多态性是否与日本人群子宫 内膜癌相关实验时，没有发现任何证据表明，vegf - 460 c / t、+ 405g/c和+ 936 c / t多态性与子宫内膜癌的日本妇女的风险增加 相关。目前对于卵巢交界性肿瘤与snps基因突变相关的最人和最全面 的分析提示vegf基因多态性与卵巢交界性肿瘤有关36。4、vegf基因多态性与免疫疾病的关系4.1、vegf基因多态性与类风湿性关节炎zhang y 等最新研宄了 vegf rs699947c/a, rs20109

36、63 g / c,和rs3025039c/t基因多态性与中国人群类风湿性关节炎的关系， 病例组329例和697例对照，基因分型采纳基质辅助激光解吸电离飞 行时间质谱（maldi-tof ms）来分析，结果表明，在显性遗传模 型下，vegfars699947 c /a位点多态性的a等位基因可能降低老年 患者和抗环瓜氨酸肷抗体（acpa）阴性患者患类湿性关节炎的发病 风险。虽然他们推测，vegfa基因多态性可能有助于ra的敏感性， 但未有证据表明 vegfa rs699947 c / a, rs2010963 g / c，和 rs3025039 c / t基因多态性与类风湿性关节炎有关。4.2、v

37、egf基因多态性与银屑病血管新生是在银屑病和血管内皮生长因子（vegf）发病机制中的重要作用，似乎是主要的血管生成因子参与本病。目前已发表的研 究中，分析vegf基因多态性在银屑病中的作用很少，而且也比较有争议。zablotna m 等38使用 arms-pcr 和 pcr-rflp 方法研宄 189 例波兰银屑病患者和215例种族匹配对照者间进行评估vegf - 1154 g/a，- 460 t/c和+ 405 g/c多态性与银屑病的易感性和确定这 种遗传变异是否影响血管内皮生长因子蛋白表达水平，结果他们发现 vegf - 1154 g/a 位点 g 等位基因（p = 0.04）、vegf

38、+ 405g/c 位 点cc基因型（p = 0.03）和vegf- 460t/c位点基因tt基因型（p =0.05）,并且血淸vegf在银屑病患者与健康对照组相比显着增加（p= 0.008),此结果强烈支持在银屑病发病机制中的vegf基因多态性 的作用。4.3、vegf 基多态性与系统性红斑狼疮lv hz等39首次报道了 vegf基因多态性与系统性红斑狼疮 (sle)的易感性相关，他们采用以分子蕊片为基础的sequenom飞行时间质谱技术平台检测vegf六个单核苷酸多态性(rs2010963, rs3024994, rs3025000, rs3025010, rs3025035和 rs8330

39、70)与44例中 国北方汉族人群vegf患者和100健康对照者见的关联。结果提示 vegf基rs833070位点snps与北方汉族人sle发病易感性相关， rs833070位点a等位基因可能在中国北方汉族人群中增加sle易感 性。vegf rs833070位点g等位基因和gg基因型可能在狼疮性关节 炎的情况下发挥保护作用。4.4、vegf 基多态性与肾移植排斥反应目前有研究发现vegf基因多态性还与肾移植排斥反应有关， vegf生产促进增强血管内皮细胞通透性，可增强白细胞迁移到移 植，从而导致临床上确认的排斥。mittal rd等4°采用扩增阻滞突变 特异性聚合酶链反应和聚合酶链反应

40、-限制性片段长度多态性方法分 别对200例肾移植受者、150个匹配的捐助者和200例无血缘关系的健 康个体进行vegf基因多态性的基因分型，结果发现vegf两个多 态位点-2578c/a和-1154a/g的单倍型a-a与a-g可降低肾移 植排斥的发病风险。gunesacar r等:41的研究也发现vegf + 936 c / t 位点基因ct基因型和t等位基因的出现与肾移植术后良好的预后相关，观察表明，这些多态性可能是肾移植前的一个理想的预测标记。5、vegf基因多态性与代谢性疾病的关系5.1、vegf基因多态性与糖尿病糖尿病发展到后期可以引起微血管病变，会出现毛细血管丢失所 致的缺血、缺氧，

41、严重损坏毛细血管供血丰富的组织和器官，如肾、 眼睛等。vegf是g前被认为是新生血管生成的最强生长因子，同时 大景的研究显示vegf基因snps与糖尿病肾病有关。qiu等42收集了 2012年9月15日前美国国家生物医学文献 数据库、科学引文索引数据、荷兰医学文摘数据库等数据库文献，对 vegf基因5'非编码区-634c/g位点基因多态性进行荟萃分析，结果 表明，vegf - 634g/c位点基因snps与糖尿病视网膜病变(dr) 存在关联。也右研究表明高浓度的vegf与vegf + 450g/c位点cc 基因型相关,这与vegf + 450g/c位点c等位基因与dr的相关性相 符，c

42、等位基因之所以使dr易感性,可能是c等位基因上调vegf 启动子的活性，使其基因的转录活性增加，进而血液中vegf水平提 高。增高的vegf，一方面发挥其血管渗透性作用使视网膜血管的通 透性增加，一方面诱导一些细胞因子聚集于血管附近，从而刺激新生 血管的生长,促使dr的发生24。nakanishi k等43使用taqman分析方法对175例日本1型糖尿病 患者视网膜病变与vegf基因单核苷酸多态性关系进行研宄，结果提 示，vegf基因的rs833070和rs2146323个内含子单核苷酸多态性明 确与h本1型糖尿病患者视网膜病变(dm)早期进展相关。肖琴等44采用等位基因特异性扩增(asa)技术测定vegf- 2587c/a位点基因snps