NSCLC靶向诊断治疗进展

1、1会计学NSCLC靶向诊断治疗进展靶向诊断治疗进展2004年发现EGFR敏感突变1978发现EGFR2009年BRAF突变2005年T790M 突变EMT2006年Her-2突变2007年ALK融合基因2008年CTCS中检测到T790M突变关键发现治疗发展FDA/cFDA批准的治疗研发中的药物2003年吉非替尼上市（有条件）2004年厄洛替尼上市（二线）20013年厄洛替尼一线阿法替尼2011年埃克替尼上市克唑替尼上市2014年AZD9291CO 16862014年埃克替尼一线Ceritinib20152015年AZD92912013年发现ROS1、 RET重排 NSCLCNSCLC靶向治疗

2、发展历程靶向治疗发展历程2011年阿法替尼+ 西妥西单抗（I期）Sequist et al. Sci Transl Med 2011, Adapted; Sequist, ASCO 2012.同时有EGFR扩增机制不明SCLC转化T790MNature review, Clinical Oncology Augest,2014研究吉非替尼 &厄洛替尼阿法替尼 &DacomitinibAZD9291 &CO-1686 &HM 61713野生型EGFR+突变型EGFR+EGFR“门卫”耐药突变 (T790M)-+对活化突变有效但耐药性增加剂量限制性毒性阻止了剂量递增

3、以抑制T790M对活化突变和T790M均有高度活性Ranson M, et al. 2013 ESMO LBA 33.57.3%(130/227)24.2%(55/227)18.5%(42/227)爆发进展:缓慢进展局部进展Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9. 疾病控制3个月 与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加 症状评分达到2 疾病控制6个月 与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加 症状评分达到 1 疾病控制3个月 孤立性颅外进展或颅内进展 症状评分达到 1EGFR-TKI治疗NSCLC失败爆发进展化疗缓慢进展 局部进展持续TKI治疗持续T

4、KI治疗+局部治疗Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识（晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识（20132013版）版）临床实践Yasuda H et al. Lancet Oncol. 2012. 13(1): e23-3167例患者接受阿法替尼治疗分三组Lancet Oncol 2015 Published Online June 5, 201520外显子插入突变18-21外显子少见突变原发T790M突变阿法替尼治疗少见突变：LUX-lung 2, 3, 6合并分析75例患者结论：阿法替尼对某些

5、类型的少见突变是有效的，特别是 G719X, L861G 和 S768I，但其他类型，特别20 外显子插入及原发T790M突变获益较少Lancet Oncol 2015 Published Online June 5, 2015PFS : 10.7个月OS 19.4个月相对于少见突变的腺癌患者，常见突变合并少见突变(G719X和L861Q) 对TKI治疗更加敏感。（both P0.001） Lohinai Z et al. J Thorac Oncol. 2015. 10(5): 738-46. EGFREGFR少见突变小结少见突变小结u常见突变常见突变19 deletion 19 delet

6、ion 和和L858R L858R 占占EGFREGFR突变的突变的90%90%，少见，少见突变约占突变约占10%10%u少见突变中少见突变中G719XG719X，L861QL861Q和和S768S768较为常见（较为常见（67%67%），对），对EGFR-TKIEGFR-TKI治疗也较敏感，第二代治疗也较敏感，第二代TKITKI疗效更优。疗效更优。uAfatinibAfatinib对对T790MT790M突变合并少见突变和突变合并少见突变和2020外显子插入突变外显子插入突变的疗效较差，的疗效较差，ORRORR约为约为15%15%和和10%10%，PFSPFS约约2323月月# Single

7、 MutationsALKAKTBRAFEGFRHER2KRASMEK1METNRASPIK3CAALK (38)X1211AKT 1 (0)XBRAF (9)X1EGFR (89)X13HER2 (3)XKRAS (114)X11MEK1 (2)X11MET AMP (3)XNRAS (2)XPIK3CA (6)XKris MG, et al. ASCO 2011. Abstract CRA7506.机制发生率可能的治疗正在进行的研究MET扩增5-11%Cabozantinib+厄洛替尼LY2875358厄洛替尼INC280+吉非替尼II期 (NCT1866410)II期 (NCT01900652)IB/II期 (NCT01610336)HER2扩增12-13%高剂量间插式阿法替尼DacomitinibIb期 (NCT01647711)III期 (NCT1000025)(vs. 安慰剂，预设EGFR突变亚组分析)PIK3CA突变0-5%间插式DacomitinibBKM1120+吉非替尼BKM1120+厄洛替尼II期(NCT01858389)I期(NCT