新版工艺设计验证方案(共155页)

1、专业文档文件编号PVP-02-006-2014文件版本号：01文件种类验证 类共 155页第 1 页制定部门冻干制剂车间制 定人制定日期冻干制剂车间审查部门生产管理部审 查人审查日期中心化验室运行保障部审核部门质量管理部审 核人审核日期批准人职务质量受权人批 准人批准日期执行日期回顾日期注射用重组人干扰素 2b 100 万 IU/ 支工艺验证方案黑龙江庆丰源生物工程技术有限责任公司2015 年WORD 资料可编辑范文范例指导参考目录1.介绍：.42.目的：.43.范围：.44 职责.45.验证内容 :.65.1验证背景材料 ： .65.2验证条件 ： .75.3工艺规程 ： .85.4工艺流程

2、图 ： .87.验证项目 、评估方法及标准 ： .107.1人员评估 ： .107.2生产设备评估 ： .117.3相关质量标准 、文件、规程及编码 ： .137.4 生产环境评估 ： .177.4.1主要操作间温度和相对湿度 ： .177.4.2主要洁净区操作室压差 ： .177.4.3主要操作间悬浮粒子 、沉降菌、浮游菌： .187.4.5操作室、设备、人员表面微生物 ： .247.4.6操作室清场清洁 ：.257.5 公用介质 ： .267.5.1注射用水 ： .267.5.2纯蒸汽： .27word 版整理范文范例指导参考7.6主要设备清洁 、运行： .287.7原辅料、包装材料 ：

3、.297.7.1 质量： .307.7.2 贮存条件 ： .307.9工艺文件 ： .337.10 各生产工序工艺验证 ：.347.10.1理瓶工艺变量 ： .357.10.3低硼硅玻璃管制注射剂瓶灭菌工艺变量：.387.10.4注射用冷冻干燥无菌粉末用卤化丁基胶塞清洗灭菌工艺变量：.417.10.5B 级区洁净服清洗灭菌工艺变量 ： .437.10.7配制工艺变量 ： .467.10.8灌装工艺变量 ： .497.10.9冷冻干燥工艺变量 ： .517.10.10抗生素铝塑组合盖清洗灭菌工艺变量： .557.10.12目检贴签工艺变量 ： .587.10.13喷码工艺变量 ： .587.10

4、.14包装工艺变量 ： .617.10.15物料平衡 .628.成品检验结果对比 ： .649.质量保证 ： .6010.质量控制 ：.6811.偏差分析 .68验证结论 .165word 版整理范文范例指导参考1. 介绍：黑龙江庆丰源生物工程技术有限责任公司冻干制剂车间车间于2013 年竣工 。在注射用重组人干扰素2b 生产工艺验证之前对冻干制剂车间的工艺用水系统 、空调净化系统 、压缩空气系统 、生产线主要生产设备、无菌模拟分装等已验证合格。现计划对注射用重组人干扰素2b100 万 IU/ 支规格的产品进行生产工艺的验证。2. 目的：评价注射用重组人干扰素2b 生产系统要素和生产过程中影响

5、产品质量的各种工艺变化因素、提供系统的验证计划 ，以保证实现在正常的生产条件下生产出符合产品注册工艺要求的产品。3. 范围：本方案仅适用于在本公司冻干制剂车间的厂房、设施、设备、工艺条件下注射用重组人干扰素2b 的生产，当上述条件改变时 ，应重新验证 。4 职责4.1 验证实施小组word 版整理范文范例指导参考负责验证方案的制定 、实施 。组织验证的实施 ，并做好确认记录 。完成验证过程 ，整理确认记录 ，形成确认报告 ，并报相关部门领导审核批准 。4.2 冻干制剂车间负责验证方案和报告的审查。参与验证过程 。负责组织设备操作人员的培训，包括设备维护保养规程、操作规程、安全注意事项 。根据生

6、产工艺要求提供必备的生产环境、设备、设施、公用动力系统。4.3 质量管理部职责负责验证方案和报告的审核。参与再验证过程 。审核和批准验证过程中发生的所有偏差、变更等4.4 生产管理部负责验证方案和报告的审查。参与验证中系统的稳定性、可靠性等性能确认 。4.5 中心化验室word 版整理范文范例指导参考负责验证方案和报告的审查。确认使用仪器仪表均经过校准，且在有效期内 。负责验证过程中取样样品的质量检验。负责验证过程中取样样品的微生物培养及检验。4.6 质量受权人批准验证方案 、报告。5. 验证内容 :5.1 验证背景材料 ：产品基本信息产品名称 ：注射用重组人干扰素 2b英文名称 ：Recom

7、binant Human Interferon2b for Injection汉语拼音 ：Zhusheyong Chongzu Ren Ganraosu2b商品名：复力生；剂型：冻干粉针剂 ；规格：1.0×106IU/ 支；产品代码 ： CP01；批量：30760 支；性状：应为白色薄壳状疏松体 ，按标示量加入注射用水后应迅速复溶为澄明液体。word 版整理范文范例指导参考适应症：用于治疗某些病毒性疾病，如急慢性病毒性肝炎 （乙肝、丙肝）等。有效期：30 个月包装：低硼硅玻璃管制注射剂瓶，10 支/ 小盒。药品的贮藏条件 ：28避光保存 。处方物料清单 ：名称代码处方量（规格：100

8、批投料量 （规格：万 IU/ 支）100 万 IU/ 支）重组人干扰素 2b原液YY019101.0 ×10IU3.076 × 10 IU人血白蛋白FL0012.6g400ml甘露醇注射液FL00230g4614ml磷酸氢二钠FL0040.538g16.55g（Na 2HPO4）磷酸二氢钠FL0300.866g26.64g(NaH 2 PO4·H2O)制成1000 支30760 支生产批量 ：计划生产 3 批，批量：30760 支/ 批。5.2 验证条件 ：此验证是建立在厂房、制药用水系统 、主要生产设备已验证并合格，空气净化系统验证确认已合格，并在验证有效期内

9、。在培养基无菌灌装模word 版整理范文范例指导参考拟试验已合格的基础上进行产品验证。5.3 工艺规程 ：注射用重组人干扰素2b 100万 IU/ 支生产工艺规程文件编码：QFY-GY-IFN-002-015.4 工艺流程图 ：饮用水一级 RO纯蒸汽纯蒸汽发生器word 版整理EDI多效蒸馏水机范文范例指导参考纯化水注射用水西林瓶缓冲液辅 料胶 塞干 燥入 库包 装贴 标标 签包装盒说明书B 级区域D 级区域C 级区域A级区域二级 RO循环水精 洗隧道灭菌0.2 m滤芯灌 装半加塞入箱冻 干压塞/出箱目 检注射水使用点纯蒸汽使用点word 版整理范文范例指导参考一般生产区换热器6. 注射用重组

10、人干扰素 2b 100 万 IU/ 支产品验证工艺步骤风险评估 ：6.1 工艺风险分析结果详见冻干制剂车间生产工艺风险评估报告FXPG-027. 验证项目 、评估方法及标准 ：7.1 人员评估 ：目的：评估参加注射用重组人干扰素2b 100 万 IU/ 支产品生产工艺验证的所有操作人员 ，其培训及健康检查情况是否符合要求。是否需要进入洁净区的操作人员有经过相关培训。评估方法 ：查阅培训档案 ，确认参加注射用重组人干扰素2b 100 万 IU/支产品生产工艺验证的所有进入B 级区操作人员均经过更衣培训。所有操作人员进行了相关培训及健康检查，身体健康 。培训内容检查包括 ：A、2010 年版 GM

11、P 及药品管理法培训 ；B、生产安全管理规程培训 ；C、微生物基础知识及微生物污染的防范培训；D、所在岗位相关设备的操作、清洗、维护保养规程培训 ；word 版整理范文范例指导参考F、人员进出生产区操作规程培训；G、注射用重组人干扰素 2b 100 万 IU/ 支工艺规程培训 ；H、注射用重组人干扰素 2b 100 万 IU/ 支产品验证报告培训 ；I、岗位操作规程培训 ：G、健康档案 。合格标准 ：参加了注射用重组人干扰素2b 100 万 IU/ 支产品验证的所有操作人员，已经接受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格 ，具有相关记录 ；均进行了规定项目的健康检查，各项指标正常 ，身体健康

12、 ，其结果应符合要求 。进入 B 级区人员更衣确认合格 ，并具有培训考核记录 。检查结果 ：见附表 1- 人员确认表 结果评估 ：评估人 /日期：word 版整理范文范例指导参考7.2 生产设备评估 ：目的：注射用重组人干扰素 2b 100 万 IU/ 支产品验证过程中 ，验证所用的主要设备均经过确认 ，符合验证的要求 。评估方法 ：查阅主要设备的再确认报告均已完成且已得到批准，然后将报告编word 版整理范文范例指导参考号及及检查情况记录在确认表中。合格标准 ：注射用重组人干扰素 2b 100 万 IU/ 支产品验证过程中 ，验证所用的主要设备均经在确认 ，且验证报告得到批准 。检查结果 ：

13、见附表 2- 设备验证 （确认 )情况统计表 结果评估 ：评估人 /日期：7.3 相关质量标准 、文件、规程及编码 ：word 版整理范文 范例 指导参考7.3.1 原辅料质量标准 ：原辅料名称物料代码内控质量标准文件编码重组人干扰素 a2b 原液YY01QFY-QS-YY.001-2015 （ 01）人血白蛋白FL001QFY-QS-YL.1001-2015 （02）甘露醇注射液FL002QFY-QS-YL.1002-2015 （01）磷酸氢二钠 （Na 2HPO4）FL004QFY-QS-YL.1003-2015 （01）磷酸二氢钠 (NaH 2 PO4 ·H2O)FL030QF

14、Y-QS-YL.1004-2015 （01）7.3.2 包材质量标准 ：包材名称物料代码内控质量标准文件编码低硼硅玻璃管制注射剂瓶 （2ml ）NB001QFY-QS-NB.001-2015 （01）冷冻干燥注射用无菌粉末用卤化丁基NB002QFY-QS-NB.002-2015 （01）胶塞（氯化）、 13-D2抗生素瓶用铝塑组合盖 （13）NB003QFY-QS-NB.003-2015 （02）注射用重组人干扰素 2b标签WB001QFY-QS-WB.001-2015 （00）注射用重组人干扰素 2b说明书WB002QFY-QS-WB.002-2015 （00）注射用重组人干扰素 2b小盒W

15、B003QFY-QS-WB.003-2015 （00）注射用重组人干扰素 2b大箱WB004QFY-QS-WB.004-2015 （00）注射用重组人干扰素 2b泡沫箱WB005QFY-QS-WB.005-2015 （00）7.3.3 注射用重组人干扰素2b 100 万 IU/ 支药液中间产品质量标准 ：文件编码 ：QFY-QS-BC.001-2015（01 ）序检验项目法定标准内控标准号1细菌内毒素检査每 100 万 IU 应小于 10EU每 100 万 IU 应小于 5EU2无菌检査应无菌生长应无菌生长word 版整理范文范例指导参考序检验项目法定标准内控标准号3贮藏避光保存 。4有效期暂

16、定 8 小时。注射用重组人干扰素 2b 100 万 IU/ 支成品质量标准 ：文件编码 ：QFY-QS-CP.001-2015 （01 ）序检验项目法定标准号1鉴免疫印记应为阳性别应为白色薄壳状疏松体 ，加2物外观人 1ml 灭菌注射用水后应迅理速复溶为澄明液体3检可见异物应符合规定査4装量差异应符合规定5化水分应不高于 3.0%6学pH 值应为 6.57.57检 渗透压摩尔应符合规定定浓度应为标示量的 80%150% ；100 万 IU/ 瓶：0.80×10 6IU/8生物学活性支1.50 ×106IU/ 瓶100 万 IU/ 瓶：2.40×10 6IU/支4.

17、50 ×106IU/ 瓶9残留抗生素活性不应有残余抗生素活性10无菌检查应无菌生长内控标准应为阳性应为白色薄壳状疏松体 ，加人 1ml 灭菌注射用水后应迅速复溶为澄明液体应符合规定应符合规定应不高于 2.7%应为 6.77.3应符合规定应为标示量的 85%140% ；100 万 IU/ 瓶： 0.85×106 IU/ 支1.40 ×106IU/ 瓶100 万 IU/ 瓶： 2.55×106 IU/ 支4.20 ×106IU/ 瓶不应有残余抗生素活性应无菌生长word 版整理范文范例指导参考序检验项目法定标准内控标准号11细菌内毒素每 1 支应小

18、于 10EU每 1 支应小于 5EU观察期内 ，小鼠应全部健观察期内 ，小鼠应全部健12异常毒性检查存，且无异常反应 ，到期时存，且无异常反应 ，到期时每只小鼠体重应增加每只小鼠体重应增加每个供试品容器 （份）中含每个供试品容器 （份）中含10 m及 10 m以上的微粒不10 m及 10 m以上的微粒不13不溶性微粒检查得过 6000 粒，含 25m及得过 6000 粒，含 25m及25 m以上的微粒不得过 60025 m以上的微粒不得过 600粒。粒。14规格100 万 IU/ 瓶15贮存条件28 避光保存16有效期30个月与生产相关文件目的：注射用重组人干扰素 2b 、规格为 100 万

19、IU/ 支工艺验证过程中 ，所用的相关文件均为现行版本，且均经过培训并具有培训记录。评估方法 ：查阅相关文件均为现行版本并已执行，且均经过培训并具有培训记录，然后将检查情况记录在确认表中。合格标准 ：所用的相关文件均为现行版本，且均经过培训并具有培训记录。word 版整理范文范例指导参考检查结果 ：见附表 3- 相关文件统计表 7.4 生产环境评估 ：主要操作间温度和相对湿度：目的：确认在产品验证期间 ，主要操作间的温度和相对湿度符合要求。评估方案 ：在每批注射用重组人干扰素2b 100 万 IU/ 支产品生产过程中 ，每天上、下午各记录 1次。7.4.1.3 标准：级 别检测项目A 级B 级

20、C 级D 级温度20 24202418 261826相对湿度35-65%35-65%35-65%35-65%温湿度监控记录见 附表 4- 温度和相对湿度统计表 主要洁净区操作室压差 ：目的：确认在产品验证期间 ，主要操作室之间的压差符合GMP 要求 。评估方法 ：每批注射用重组人干扰素2b 100 万 IU/ 支生产过程中 ，每天上午下午各记录一次压差 。word 版整理范文范例指导参考标准：检测项目洁净室（区）与室外大气压洁净级别不同的产尘量大的房间相邻房间之间压差10 Pa10 Pa保持相对负压压差监控记录见 附表 5- 压差统计表 主要操作间悬浮粒子 、沉降菌、浮游菌：目的确认产品验证时

21、 ，主要操作间悬浮粒子 、沉降菌、浮游菌符合 GMP 要求。评价方法 ：在注射用重组人干扰素2b 100 万 IU/ 支生产过程中按 制剂车间洁净度监测标准操作规程（文件编号 ： QFY-SOP-ZK-05049-01）检测各主要操作间如灌装室 （取样点如图 1）、 1-5 号隔离器 ，灭菌后器具层流区 ，清洗后工衣层流区 ，称量罩层流 ，动态悬浮粒子 、沉降菌、浮游菌。图 1：word 版整理范文范例指导参考BR17 为二号隔离器理瓶盘附近；BR18 为胶塞接收室门的左手边；BR19 为胶塞接收室门与滤液接收室门之间；（ 此处有在线悬浮粒子监测）BR20 为滤液接收室门的右手边；BR21 为

22、二号与四号隔离器链接处附近；BR22 为 B 级走廊门的左手边 ；BR23 为冻干机入口附近 ；BR24 为冻干机出口附近 ；BR25 为灌装室中心附近 。图 2：一号隔离器BR01 为左 1 手套在线悬浮粒子处 ，且该点只进行悬浮粒子监测；BR02 为左 3 与左 4 手套之间在线悬浮粒子处,且该点只进行悬浮粒子监测；BR03 为左 1 手套与左 2 手套之间的下层台面上 ，且该点只进行沉降菌word 版整理范文范例指导参考监测。图 3：二号隔离器日常监测布点分布图及布点编号BR04 为理瓶转盘附近 ，此处有在线悬浮粒子 ，只做悬浮粒子监测 ；BR05 为理瓶盘外侧 ，此处有在线沉降菌 ，只

23、做沉降菌监测 ；BR06 为灌装针头附近 ，此处有在线悬浮粒子 、在线沉降菌 、在线浮游菌，此处做悬浮粒子 、沉降菌、浮游菌监测 ；BR07 为陶瓷泵安装区 ，此处做沉降菌监测 ；BR08 为出瓶口处 ，此处有在线悬浮粒子 、在线沉降菌 ，此处做悬浮粒子、沉降菌监测 。图 4：三号隔离器日常监测布点分布图及布点编号word 版整理范文范例指导参考BR09 为左 1 手套在线悬浮粒子处 ，且该点只进行悬浮粒子监测；BR10 为左 1 手套与左 2 手套之间的下层台面上 ，且该点只进行沉降菌监测图 5：四号隔离器日常监测布点分布图及布点编号BR11 为蛇形弯处 ，此处只做沉降菌监测 ；BR12 为

24、冻干机入口处 ，此处有在线悬浮粒子监测，做悬浮粒子监测和沉降菌监测 。图 6：五号隔离器布点分布图及布点编号word 版整理范文范例指导参考BR13 为转盘处 ，只做沉降菌监测 ；BR14 为铝盖上料平台处 ，只做沉降菌监测 。图 7：灭菌后器具层流区布点分布图及布点编号BR15 为在线悬浮粒子处 ，只做悬浮粒子和沉降菌 ；BR16 为层流罩左下处 ，只做沉降菌 。图 8：清洗后工器具层流区日常监测布点分布图及布点编号CR01 为层流左半部中心附近；CR02 为层流右半部中心附近。图 9：清洗后工衣层流区日常监测布点分布图及布点编号CR03 为层流右半部中心附近；word 版整理范文范例指导参

25、考CR04 为层流左半部中心附近。图 10 称量罩日常监测布点分布图及布点编号CR05 为层流右半部中心附近；CR06 为层流左半部中心附近。合格标准 ：悬浮粒子执行标准 （动态）悬浮粒子最大允许数 / 立方米动态级别0.5 m5 m法标警戒限纠偏限内控限法标警戒限纠偏限内控限A 级35208012617220123B 级352000589192871268229004557551056C 级3520000893953140067190739429000636510342143183D 级不作规定1415142130132845119不作规定9791152032061494具体结果见 附表 6- 悬浮粒子监测确认统计报告合格标准 ：浮游菌：word 版整理范文范例指导参考参照洁净度级别浮游菌 （动态 ） CFU/m 3标准法标警戒限纠偏限内控限A 级<1<1<1<1GMP(2010 年修B 级1034